Význam fixních kombinací na poli kardiovaskulární prevence aneb možnost léčit dvě diagnózy jednou tabletou

Súhrn

V rámci péče o kardiovaskulárně rizikového pacienta je v současné době jistě častější situace, kdy se pokoušíme tera­peuticky ovlivnit více rizikových faktorů současně. Léčba jediného samostatně se vyskytujícího rizikového faktoru je spíše výjimkou. Většinou musíme léčbou ovlivnit více rizikových faktorů, a proto nezřídka volíme léčbu kombinační, kterou lze rychleji a s větší spolehlivostí dosáhnout požadovaných cílů. S počtem tablet užívaných pacientem ovšem klesá i jeho ochota léčbu dlouhodobě a správně užívat, což má nemalý dopad na efektivitu terapie a vývoj individuálního kardiovaskulárního rizika. Ve snaze kontrolovat všechny rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění sílí potřeba rozšířit dostupnost přípravků fixních kombinací léčiv, jež by svou jednoduchostí užívání vyhovovaly pacientovi a vhodným složením s různým odstupňováním dávky léčivých přípravků plnily požadavky nás ošetřujících lékařů. S ohledem na fakt, že časná intervence rizikových faktorů přináší výraznější benefity nežli odložená, hledáme vhodné způsoby, k jejímu vedení. Současná intervence arteriální hypertenze a dyslipidemie pomocí bezpečných a osvědčených léčiv se jeví jako jedna z cest dalšího zlepšení výsledků prevence kardiovaskulárních onemocnění. Nová fixní kombinace atorvastatinu s perindoprilem, která vstupuje na český trh právě nyní, se jeví jako v mnoha směrech ideální „tableta pro kardiovaskulární prevenci“.

Klíčová slova:

dyslipidemie – fixní kombinace – hypertenze – kardiovaskulární riziko – prevence – synergie

Úvod

Kardiovaskulární riziko se s přibývajícími rizikovými faktory u jednoho pacienta nesčítá, ale násobí, dochází tedy k exponenciálnímu nárůstu individuálního rizika a výrazné progresi aterosklerózy. Tento fakt byl prokázán již v roce 2003 studií INTERHEART [1], která dokumentovala zvýšení rizika kardiovaskulárních (KV) příhod u pacienta s pouhou arteriální hypertenzí přibližně 2násobně, pacienti s dyslipidemií měli toto riziko přibližně 3,3krát vyšší. Pokud měl jedinec kombinaci arteriální hypertenze a dys­lipidemie, jeho KV riziko bylo 6násobně vyšší ve srovnání se zdravou kontrolou. Jestliže našemu modelovému pacientovi dále přisoudíme diabetes a nikotinizmus, vzroste u něj riziko KV příhody dokonce 40krát. Tento extrémně rizikový jedinec, bohužel, není v běžné populaci raritou. Naším cílem je takové osoby vyhledávat a adekvátně léčit. V klinické praxi se málokdy setkáme s pacientem, který by měl pouze jeden rizikový faktor aterosklerózy. Kumulaci těchto rizik typicky vídáme u osob s metabolickým syndromem a inzulinovou rezistencí. Především tito pacienti nezbytně potřebují komplexní léčbu sestávající z režimových opatření a kombinované farmakoterapie. Klasifikaci kardiovaskulárního rizika uvádí tab. 1.

Současné ovlivnění arteriální hypertenze a dyslipidemie

Klinicky významného snížení kardiovaskulárního rizika lze dosáhnout pouze léčebným ovlivněním více rizikových faktorů současně. Arteriální hypertenze a dyslipid­emie se ve svém negativním účinku na kvalitu cévní stěny vzájemně potencují – hypertenze prokazatelně ovlivňuje kvalitu lipoproteinů, čímž narůstá jejich atero­genicita (např. roste podíl oxidovaných LDL částic a produkce volných kyslíkových radikálů), dyslipidemie se může cestou navození endoteliální dysfunkce klesající produkcí vazorelaxancií podílet na zvyšování krevního tlaku [3,4]. Z praxe víme, že současný výskyt arteriální hypertenze a dyslipidemie je velice častou situací. Studie srovnávající léčbu hypertoniků v primární péči a na specializovaném pracovišti pražského IKEM hodnotila také výskyt další rizikových faktorů a konstatovala, že dyslipidemie se vyskytovala u 94,7 % mužů a u 93,7 % žen trpících hypertenzí [5]. Lze tedy konstatovat, že valná většina z téměř 2 milionů hypertoniků v České republice má současně dyslipidemii.

Z mnoha skupin antihypertenziv máme klinické důkazy příznivého vlivu antihypertenzní léčby na progresi atero­sklerózy především u inhibitorů renin-angiotenzin-aldo­steronového systému. Tyto preparáty nejenže zlepšují funkce endotelu, ale také příznivě ovlivňují distenzibilitu tepen, a jsou dokonce schopné zpomalit zvětšování aterosklerotického plátu [6,7]. ACE inhibitory snižují degradaci bradykininu, který je jednak zodpovědný za nežádoucí účinky této lékové skupiny, na druhou stranu zvyšuje biologickou dostupnost oxidu dusnatého, čímž zprostředkovává vazodilataci a zlepšuje endoteliální funkce [8].

Zaměříme-li se na současnou antihypertenzní a hypo­lipidemickou léčbu a její efekt na kvalitu cévní stěny, nelze nezmínit pilotní studii AVALON [9], jejíž autoři sledovali působení kombinační léčby amlodipinem a atorvastatinem na funkce tepen různého kalibru. Dokumentovali de facto shodný efekt obou terapií, ovšem v rozdílných lokalitách tepenného řečiště – zatímco amlodipin zlepšoval poddajnost velkých tepen, atorvastatin byl zodpovědný za tento účinek u arterií malého průsvitu. Proto nepřekvapí, že nejlepší vliv na endoteliální funkce byl zaznamenán u jedinců léčených oběma látkami současně. Dat z klinických studií potvrzujících vliv této kombinační léčby na redukci KV rizika je mnoho a nemusíme pátrat ani nijak daleko – slovenští autoři po dobu 12 týdnů sledovali 1 406 pacientů léčených fixní kombinací amlodipinu s atorvastatinem a popsali pokles KV rizika (pomocí tabulek SCORE) z 9,21 % na 4,7 % [10]. Rozšíření současně užívaných účinných látek o perindopril přináší další významný efekt. Autoři studie ASCOT [11] přidali k léčbě amlodipinem a atorvastatinem ještě perindopril, což přineslo další pokles KV rizika celkem o 50 % ve srovnání s jedinci léčenými tehdy konvenční antihypertenzivní medikací (založenou na betablokátoru v kombinaci s tiazidovým diuretikem) a placebem místo atorvastatinu. Trojkombinací amlodipin-atorvastatin-perindopril bylo léčeno více než 4 000 pacientů v našich podmínkách v rámci projektu ATRACTIV [12], který přinesl srovnatelné výsledky a potvrdil významný kardiovaskulární benefit této léčby. Tyto výsledky potvrdily favoritní místo inhibitorů ACE v první linii léčby arteriální hypertenze a ukázaly, že jejich kombinace se statinem (konkrétně atorvastatinem) přináší přídatné benefity.

Jak snižovat riziko? Bez zbytečných odkladů!

Ideální scénář představuje situace, kdy odchylky zachytíme ještě před rozvojem ireverzibilních aterosklerotických změn a bezodkladně intervenujeme. Zejména u mladších pacientů můžeme očekávat dobrý efekt režimové změny, samozřejmě za předpokladu, že se jí podaří prosadit. Vysoká pohybová aktivita a dieta respek­tující „antisklerotické“ zásady od dětství jsou z hlediska populace bezpochyby nejlepší způsoby, jak ateroskleróze předcházet. Prosadit režimovou změnu není snadné u mladších, ve vyšším věku to bývá ještě podstatně horší. Přitom režimová opatření naplňují jeden ze zásadních předpokladů úspěchu, kterým je současná intervence všech ovlivnitelných rizik. Faktem tedy zůstává, že většina pacientů s dyslipidemií a arteriální hypertenzí nakonec potřebuje farmakologickou léčbu. Její indikaci bychom při neúspěchu nefarmakologických opatření neměli odkládat. Intenzita režimových opatření nutná k dosažení významné změny lipidogramu nebo hodnot krevního tlaku je pro řadu i dobře spolupracujících pacientů nedosažitelná. A v takové situaci je čas na změnu přístupu k léčbě a její iniciaci. Neměli bychom několik let zahájení podávání farmakoterapie odkládat. Nezbytným předpokladem je souhlas pacienta, který se často bude „tabletě“ bránit. Jako argument může posloužit demonstrace nedostatečného efektu režimových opatření a vysvětlení principu, že i relativně malá změna v úrovni kontroly cholesterolemie nebo krevního tlaku ale po dlouhou dobu, mění celoživotní riziko zásadním způsobem. Připomeňme stále platný princip: 10% snížení hladiny krevního tlaku a současný 10% pokles cholesterolemie vede ke snížení rizika ASKVO o 45 % [13].

Adherence k léčbě jako rozhodující faktor

Časná identifikace rizikového pacienta a brzká intervence rizikových faktorů je stále základem péče o naše pacienty. Pilířem léčby zůstává adekvátní úprava životního stylu a již v této fázi se velmi často setkáváme s nedostatečnou kompliancí pacientů. Pokud režimovými a dietními opatřeními nedosáhneme požadovaných (a stále ambicióznějších) cílových hodnot (tab. 2), musíme zvolit vhodnou farmakologickou léčbu.

Primární cílová hodnota je stanovena pro LDL-C. Za sekundární cíle léčby označujeme non-HDL-C a apoB. Hladiny triglyceridů a HDL-C jsou nadále považovány za důležité modulátory rizika, ne však léčebné cíle.

Naprostou nezbytností při indikaci terapie je věnovat dostatečný prostor rozhovoru s pacientem. Alespoň základní vysvětlení patogeneze aterosklerózy a její dopady na rozvoj KV příhod, včetně vlivu ordinované terapie, jsou nepodkročitelným minimem. Čas věnovaný této diskusi se nám u vybraných pacientů vrátí v podobě důvěry v náš postup a poctivého užívání léčby. I přes velkou snahu předat pacientům zásadní myšlenky preventivní terapie býváme, bohužel, často neúspěšní a víme z nespočtu průzkumů, že adherence k preventivní léčbě bývá mezi obecnou populací jednou z nejhorších. Pokud pečujeme o jedince s několika rizikovými faktory aterosklerózy současně, situace je o to složitější. Samotná léčba arteriální hypertenze a dyslipidemie, tedy pouze dvou rizikových faktorů, vyžaduje často podávání i 5 účinných látek. V takovém případě se skutečně často potýkáme se špatnou adherencí k léčbě, jakkoli správně indikované, což výrazně limituje její žádoucí pozitivní efekt.

Dlouhodobé správné užívání racionálně volené farmakoterapie se snažíme podpořit jednak věnováním dostatečného prostoru rozhovoru s pacientem a jednak vytvořením vhodných podmínek k lepší spolupráci pacientů. Zásadní je pokusit se dle individuální odpovědi volit dobře tolerovanou léčbu, kterou při dobrém efektu a toleranci lze podávat ve formě fixní kombinace kdykoli, kdy se takováto fixní varianta nabízí. Omezení počtu tablet užívaných pacientem se bezesporu promítá do zlepšení adherence a potažmo lepších výsledků a účinnosti léčby než při terapii stejnými lékovými skupinami odděleně [10]. Zásadní výhodu z hlediska adherence představuje současné zahájení intervence arteriální hypertenze a dyslipidemie. Zdá se, že pacient lépe rozumí potřebě udržovat krevní tlak v požadovaných hladinách, ale význam snižování hladin aterogenních lipidů tak pevnou pozici nemá. Bylo zjištěno, že při současném zahájení farmakoterapie antihypertenzivem a statinem stoupá šance udržení dlouhodobé dobré adherence o třetinu [14].

V posledních letech máme k dispozici stále více tablet s fixní kombinací kardiovaskulárně protektivních léků – nejen etablovanou fixní kombinaci antihypertenziv (již delší dobu k dispozici fixní kombinace 2 účinných látek – např. ACEI/AT₁ blokátor + tiazidové diuretikum, ACEI + indapamid, ACEI/AT₁ blokátor + blokátor kalciových kanálů, betablokátor + blokátor kalciových kanálů; ale také 3 účinných látek – perindopril + amlodipin + indapamid), ale stále přibývajících variant hypolipidemik, anti­diabetik a v poslední době také kombinace 2 rozdílných účinných látek k ovlivnění různých rizikových faktorů. Již několik let s úspěchem využívané fixní kombinaci atorvastatinu s amlodipinem, letos přibývá nová fixní kombinace atorvastatinu a perindoprilu. Farmakologické předpoklady má tato fixní kombinace ideální: obě účinné látky mají dlouhý biologický poločas, velice dobrou snášenlivost a především synergickou účinnost z hlediska výsledného kardiovaskulárně protektivního efektu.

Bezpečnost a tolerance především

Zejména u mladších asymptomatických nositelů rizikových faktorů, jimž nabízíme farmakologickou léčbu, bychom měli volit osvědčená léčiva s dobrým bezpečnostním profilem. Adherence k léčbě a ochota užívat lék, který pacientovi dosud zcela bez problémů způsobí obtíže, jistě nebude velká. Proto vybíráme farmaka s nízkým výskytem nežádoucích účinků a věnujeme pozornost těm, které se případně objeví. I přes všechnu negativní mediální pozornost nežádoucím účinkům statinů je nadále považujeme za jedny z nejbezpečnějších léčiv užívaných ve vnitřním lékařství. Z hlediska intervence arteriální hypertenze se léky první volby jeví blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron, jejichž bezpečnostní profil je také velmi dobrý.

Euvascor nová fixní kombinace pro kardiovaskulární prevenci

Na český trh se aktuálně dostává další fixní kombinace léčiv sloužící k intervenci dvou nejdůležitějších a nejčastějších rizikových faktorů aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění. Přípravek Euvascor obsahující 5 až 10 mg perindoprilu a atorvastatin v dávkách 10 až 40 mg vhodně rozšiřuje dosavadní portfolio léčiv. Obsažené účinné látky není třeba představovat. Nejenže patří k vůbec nejlépe dokumentovaným, ale také k nejčastěji používaným v klinické praxi. Dokumentace z klinických studií obsahuje i jednoznačné údaje o synergickém působení kombinace atorvastatin + perindopril na úrovni cévní stěny (zpomalení progrese atero­sklerózy, zamezení růstu plátu a jeho stabilizace) i na úrovni sledovaných klinických ukazatelů (ovlivnění výskytu příhod i mortality). Euvascor se zdá velmi vhodný jako součást zahajovací strategie u nově zachycených pacientů, ale najde své využití i v komplexnějších lékových schématech u polymorbidních nemocných. Může sloužit i k dosažení požadovaných dávek různých složek více fixních kombinací (titrace dávky perindoprilu k maximu při zachování nižších dávek ostatních složek fixní kombinace). V každém případě se jedná o účinné a vítané obohacení léčebných možností.

Doručeno do redakce 19. 11. 2019

Přijato po recenzi 27. 11. 2019

prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.

michal.vrablik@vfn.cz

Centrum preventivní kardiologie. III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze

www.vfn.cz