Adipocytokíny a tyreopatie

Adipocytokines and thyreopathies

Adipocytokines are numerous proteins secreted by adipose tissue predominantly. They regulate many key physiological processes in human body. High or low levels of thyroid hormones in various thyropathies may have influence on levels of various adipocytokines, especially adiponectin, resistin and visfatin. However, results of studies are controversial or miss. Perplexing influence could have associate diseases of metabolic character (e. g. insulin resistance and type 2 diabetes mellitus or developing atherosclerosis).

Keywords:

hyperthyroidism – Hypothyroidism – adipocytokines

Autori: Štefan Sotak
Pôsobisko autorov: I. interná klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura, Košice, Slovenská republika
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2020; 66(2): 47-52
Kategória:

Súhrn

Adipocytokíny sú početné proteíny vylučované prevažne tukovým tkanivom. Regulujú mnohé kľúčové fyziologické procesy v ľudskom tele. Zvýšené alebo znížené hladiny tyreoidálnych hormónov pri rôznych tyreopatiách môžu mať vplyv na sérové hladiny jednotlivých adipocytokínov, najmä adiponektínu, rezistínu a visfatínu. Výsledky štúdií sú však kontroverzné alebo chýbajú. Mätúci vplyv môžu mať aj pridružené ochorenia metabolického charakteru (napr. inzulínová rezistencia a diabetes mellitus 2. typu alebo rozvíjajúca sa ateroskleróza).

Klíčová slova:

adipocytokíny – hypertyreóza – hypotyreóza

Úvod

Adipocytokíny (skrátene adipokíny) sú proteíny, ktoré sú tvorené predovšetkým adipocytmi, ale aj endoteliálnymi bunkami, fibroblastami, leukocytmi a makrofágmi. Tieto látky sú z buniek vyplavované do krvného obehu a ovplyvňujú početné funkcie organizmu, napr. príjem potravy, výdaj energie, rozvoj zápalovej reakcie, reakcie imunitného systému, rozvoj patologických dejov kardiovaskulárneho (napr. ateroskleróza, infarkt myokardu) alebo funkciu pohlavného systému. Mnohokrát je ich význam ešte neobjasnený (1).

K adipokínom zaraďujeme niekoľko desiatok proteínov, napr. adiponektín, apelín, complement C1q tumor necrosis factor-related protein 4, chemerín, inhibítor aktivátora plazminogénu 1 (PAI 1), interleukín 6 (IL6), leptín, monocytový chemotaktický proteín 1, omentín, progranulín, proteín viažuci retinol 4, rezistín, tumor nekrotizujúci faktor (TNF) α, vaspín, visfatín atď. (1). Dá sa predpokladať, že ďalšie adipokíny sa budú postupne objavovať.

V súčasnej dobe prebiehajú intenzívne štúdie, ktoré skúmajú adipokíny a ich vplyv na organizmus. Poznanie funkcií a ich ovplyvnenie by mohlo do budúcna priniesť efektívnu liečbu mnohých ochorení.

Tyroidálne hormóny môžu ovplyvňovať ľudský metabolizmus prostredníctvom niektorých (alebo možno všetkých?) adipocytokínov. Asociácie však potrebujú ďalšie skúmanie.

Ako už bolo spomenuté, adipokíny sú produkované tukovými bunkami. Nakoľko pacienti s hypertyreózou strácajú telesný tuk a pacienti s hypotyreózou ho zas naberajú, dalo by sa predpokladať, že pri hypertyreóze bude produkcia týchto látok suprimovaná a pri hypotyreóze naopak potencovaná. Mnohé štúdie tomuto predpokladu ale odporujú, čo sa vysvetľuje viacerými faktormi (etnickými, metodologickými, ďalej rôznym stupňom tyreoidálneho ochorenia v daných skupinách, metabolickými efektmi ďalších hormónov ako i často malým súborom).

V posledných rokoch sa čoraz častejšie ukazuje spojitosť medzi tyreopatiami a diabetom 2. typu. Tento vzťah vysvetľuje viacero hypotéz, podľa jednej z nich sú v pozadí adipocytokíny.

Tyreopatie a adiponektín

Adiponektín je peptidový hormón, ktorý má veľa dôležitých úloh, medzi ktoré patrí i zvyšovanie inzulínovej senzitivity vo svaloch a v pečeni, znižovanie hladiny plazmatickej glukózy a ochrana ciev pred rozvojom aterogénnych zmien. Pôsobí proti zmenám vyvolaným obezitou, resp. metabolickým syndrómom. Adiponektín a tyroidálne hormóny sa podieľajú na viacerých biologických pochodoch spoločne, napr. redukujú množstvo tukovej hmoty zvýšením termogenézy a lipidovou oxidáciou (2).

Predpokladá sa, že adiponektín môže ovplyvniť produkciu tyroidálnych hormónov (3). Na druhej strane, pomerne nedávno bol dokázaný čiastočný inhibičný efekt trijódtyronínu na proces expresie mRNA adiponektínu v bielom tukovom tkanive (4).

Niektoré štúdie zistili, že pri subklinickej alebo klinickej hypertyreóze (skúmaní boli najmä pacienti s Graves-Basedowovou chorobou) je adiponektín zvýšený (5–11), zatiaľ čo iné nepotvrdili žiadnu zmenu jeho hladiny (10, 12–14). Nagasaki et al, Dimitriadis et al a Pontikides et al popísali nižšie hladiny adiponektínu pri hypotyreóze (skúmaní boli najmä pacienti s Hashimotovou tyroiditídou) (15–17), pričom po úprave tyroidálnych parametrov vhodnou liečbou sa upravili i hladiny adiponektínu (9, 12), čo je v protiklade s Cinarom a Gurlekom, ktorí u hypotyreóznych potkanov zistili eleváciu tohto adipokínu (10). Naproti tomu Iglesias et al, Altinova et al, Iglesias a Díez, Siemińska et al, Kaplan et al ako aj Yldiz et al a Kokkinos nezistili u subklinických alebo klinických hypotyreóz nijakú zmenu (12–14, 18–21). Podľa Soriguera et al a Ozcelika et al sérové hladiny adiponektínu u eutyroidných pacientov pozitívne korelujú s voľným trijódtyronínom (fT3 ), no nie s voľným tyroxínom (fT4 ) (22–23).

Ak by sa podarilo nájsť súvis medzi tyreopatiami a adiponektínom, bolo by možné preukázať aj súvis medzi inzulínovou senzitivitou a ochoreniami štítnej žľazy (ŠŽ), pričom adiponektín by vystupoval vo forme mediátora. Tým pádom by bolo možné jednoznačne preukázať, že liečbou postihnutej ŠŽ je možné aj ovplyvňovať inzulínovú senzitivitu a tým prípadný rozvoj diabetes mellitus (DM) 2. typu.

Tyreopatie a apelín

Apelín je peptid, ktorý v tele znižuje krvný tlak pôsobením na cievnu stenu (24), ovplyvňuje centrum smädu (25) a hladu v mozgu (24), intrauterinne sa podieľa na formovaní srdca (26, 27) a kostí (28). Je zvýšený pri chronickom srdcovom zlyhávaní, chronických pečeňových ochoreniach (29), pri obezite (30) a pri telesnej námahe alebo cvičení (31). Má taktiež viacero funkcií v gastrointestinálnom trakte (32–34).

Zatiaľ boli zverejnené iba 2 štúdie s apelínom. Jednej sa nepodarilo preukázať, že by hypertyreóza alebo hypotyreóza, či už klinická alebo subklinická, akokoľvek korelovali so sérovými koncentráciami apelínu (14). Druhá zas preukázala nižšiu hladinu apelínu u hypotyreóznych pacientov oproti zdravým kontrolám (35).

Tyreopatie a chemerín

Chemerín je proteín, ktorý stimuluje chemotaxiu dendritických buniek a makrofágov (36), lipolýzu, podieľa sa na diferenciácii tukových buniek (37) a pravdepodobne hrá dôležitú úlohu pri patogenéze chronického zápalu pri obezite a tým pádom pri vzniku inzulínovej rezistencie (38). Animálne štúdie vykonané na potkanoch, u ktorých bola primárne hypotyreóza indukovaná umelo, poukázali na nepriamo úmerný vzťah medzi tyreostimulačným hormónom (TSH) a hladinou chemerínu (39). Humánne štúdie zatiaľ chýbajú.

Naopak už existujú humánne štúdie poukazujúce na zvýšenie chemerínu pri hypertyreóze, konkrétne Graves-Basedowovej chorobe (40).

Obdobne ako tomu bolo pri adiponektíne, i tu by bolo možné preukázať súvis medzi tyreopatiou, napr. Graves-Basedowovou chorobou, a inzulínovou rezistenciou.

Tyreopatie a inhibítor aktivátora plazminogénu 1

PAI 1 je produkovaný endotelom a tukovým tkanivom. V procese fibrinolýzy má 2 základné funkcie: inhibuje tkanivový aktivátor plazminogénu a urokinázu, ktoré obe katalyzujú premenu plazminogénu na plazmín. Je zvýšený pri obezite, niektorých malignitách a je rizikovým faktorom aterosklerózy a trombózy (41).

Pri Graves-Basedowovej chorobe je PAI 1 podľa jednej štúdie nezmenený oproti kontrolám (42), podľa druhej je jeho hladina zvýšená (43), čo by znamenalo, že Graves-Basedowova choroba je, i keď nepriamo, rizikovým faktorom aterosklerózy a trombózy.

Štúdie s hypotyreóznymi pacientmi zatiaľ chýbajú.

Tyreopatie a interleukín 6

IL6 je prozápalový cytokín, ktorý sa vyznačuje rôznymi funkciami. Vykazuje aktivity v B bunkách a T bunkách a jeho produkcia je vyvolaná pri náhlych zápalových procesoch, ktoré sú spojené s popáleninami, vírusovými a bakteriálnymi meningitídami, ťažkými sepsami vyvolanými gramnegatívnymi baktériami, infekciami a polytraumami. Má najdlhší polčas života z prozápalových mediátorov v systémovej cirkulácii a má veľmi krátky čas aktivácie. Spúšťa tvorbu a uvoľňovanie CRP v pečeni. Tento parameter má veľké využitie v intenzívnej medicíne pri včasnom záchyte systémových zápalových reakcií a sepsy. Je dobrým ukazovateľom zápalového procesu aj v neonatológii. Hladiny IL6 za 48 hod korelujú s mortalitou pacienta (19, 42, 44–45).

Vzťah tohto adipokínu, ktorý je súčasne aj interleukínom, k ŠŽ je dvojaký.

Je známe, že mnohé non-tyreoidálne ochorenia ovplyvňujú koncentrácie tyreoidálnych hormónov, no pacienti zostávajú klinicky eutyreoidní. Mechanizmus a význam týchto zmien zostáva neznámy. Pozornosť sa v tomto smere sústreďuje na proinflamatórne cytokíny, medzi ktoré patrí aj IL6, ktoré by mohli v týchto patologických procesoch vystupovať ako mediátory (44).

Okrem toho sa ukazuje, že IL6 je zvýšený aj pri subakútnej a chronickej tyreoiditíde a tyreotoxikóze indukovanej amiodaronom typu 2 (pri type 1 nebýva zvýšený). Pravdepodobne sa uvoľňuje z rozpadajúcich sa buniek. Mohol by teda byť markerom deštrukcie tkaniva ŠŽ (19, 42, 45).

Tyreopatie a leptín

Leptín je ďalší peptidový hormón. V ľudskom organizme má početné funkcie. Jeho hlavnou úlohou je adaptácia organizmu na hladovanie. Medzi iným sa podieľa na udržiavaní energetickej homeostázy, obmedzuje príjem potravy a zvyšuje energetický výdaj, signalizuje množstvo tuku v organizme a nutričné zásoby, zvyšuje vychytávanie glukózy a hepatálnu glukoneogenézu. Plazmatické hladiny leptínu korelujú so zásobami tuku v organizme. Všeobecne vysoké koncentrácie nachádzame u pacientov s obezitou, ktorá je považovaná za tzv. stav leptínovej rezistencie (46).

Korelácia medzi leptínom a tyroidálnymi hormónmi bola potvrdená viacerými štúdiami.

Zatiaľ čo niektoré štúdie neukazujú žiadnu asociáciu medzi hladinami leptínu a tyreoidálnymi hormónmi (47–49), iné nachádzajú pozitívnu (50, 51) alebo negatívnu (52, 53) koreláciu.

Leptínom modifikovaná citlivosť spätnej väzby na úrovni hypotalamu a hypofýzy pravdepodobne vedie k miernej elevácii TSH u eutyreoidných osôb (54).

Niektoré popisujú nízke (12, 55), ďalšie zas normálne (56–58) alebo aj zvýšené (11) koncentrácie leptínu pri hypertyreóze. Podobne aj pri hypotyreóze boli nájdené jeho zvýšené (55, 58–61), nezmenené (18–20, 57) alebo dokonca aj znížené hladiny (56). Nárast sérového leptínu bol popísaný i u hypotyreóznych psov (62). Na druhej strane, leptín prostredníctvom zvyšovania aktivity enzýmu jódtyroníndejodinázy typu I, ktorý mení T4 na T3 , môže zvyšovať cirkulujúci T3 (63–65).

Podľa Erayho et al objem ŠŽ pozitívne koreluje s hladinou leptínu (66). Obézni pacienti by teda mali prostredníctvom leptínu vyššie riziko rozvoja strumy.

Tyreopatie a omentín

Omentín má mnohostranné interakcie. Jeho koncentrácie sú prekvapivo znížené u pacientov s obezitou, zvýšenou inzulínovou rezistenciou, DM typu 1 a 2 a syndrómom polycystických ovárií (67, 68).

O omentíne a jeho vzťahu k ochoreniam ŠŽ je zatiaľ veľmi málo údajov. V súčasnosti jestvujú len 2 ukončené štúdie. Obe mali rovnaký dizajn – skúmali sa hladiny omentínu u primárne hypotyreóznych pacientov a porovnávali so zdravými jedincami. Výsledky boli protichodné – podľa jednej štúdie je pri hypotyreóze omentín zvýšený (67), podľa druhej zas znížený (68).

Tyreopatie a retinol viažuci proteín 4

Retinol viažuci proteín patrí do rodiny prenášačov retinolu.

V súčasnosti je ukončená len jedna štúdia, ktorá by popisovala koreláciu medzi týmto proteínom a hormónmi ŠŽ. Podľa nej sú jeho hladiny vyššie u klinickej hypotyreózy oproti pacientom so subklinickou hypotyreózou, hypertyreózou (klinickou i subklinickou) a zdravými jedincami. Po úprave laboratórnych parametrov ako aj klinického stavu sa jeho hladiny znižujú až k hladinám zdravých kontrol (14).

Tyreopatie a rezistín

Rezistín je adipoytokínový hormón veľmi často dávaný do súvisu s DM 2. typu, obezitou a inzulínovou rezistenciou (69). Jeho hladina klesá s vekom, u mužov je vyššia ako u žien (70). Jeho význam pri týchto patologických stavoch, či už v pozitívnom alebo negatívnom slova zmysle, je v súčasnosti veľmi diskutovaný, nakoľko sa jedná o jeden z najnovšie objavených hormónov. Je isté, že zvyšuje hladinu „zlého“ LDL-cholesterolu a bráni jeho rozkladaniu v pečeni (69).

Viaceré štúdie neukazujú žiadnu asociáciu medzi hladinami rezistínu a tyreoidálnymi hormónmi (8, 20), niektoré popisujú vysoké (11, 71–72) koncentrácie rezistínu pri hypertyreóze. Pri hypotyreóze u ľudí boli nájdené nezmenené (73) hladiny. Pokles sérového rezistínu bol popísaný u hypotyreóznych potkanov (70). Na druhej strane, rezistín prostredníctvom zvyšovania aktivity enzýmu jódtyroníndejodinázy typu I, môže zvyšovať cirkulujúce T3 (74).

Tyreopatie a tumor nekrotizujúci faktor

O tomto adipocytokíne je známe asi najviac. K bunkám, ktoré ho produkujú, patria okrem adipocytov makrofágy, monocyty, endotelové bunky, hladkosvalové bunky, aktivovaný lymfocyty a astrocyty. TNFα reguluje viacero ďalších rastových faktorov, cytokínov, transkripčných faktorov a receptorov. Môže spôsobiť smrť istých typov nádorových buniek, navodiť zvýšenú teplotu, za určitých okolností spúšťa bunkovú proliferáciu a diferenciáciu. Makrofágy začínajú vylučovať tento adipokín, pokiaľ sa do tela dostane patogén. Tým je umožnená tzv. lokálna imunitná odpoveď, ktorá spočíva v aktivácii endotelu okolitých vlásočníc, ich zvýšenej priepustnosti a v zvýšenom zrážaní krvi v mieste infekcie (75).

Pri hypertyreóze aj hypotyreóze akejkoľvek etiológie je sérová koncentrácia TNFα zvýšená. Pri liečbe hypertyreózy s následnou úpravou tyreoidálnych hormónov do normálu hladina TNF klesá. To však neplatí pri liečbe hypotyreózy, tam zostáva hladina nezmenená (76).

Tyreopatie a vaspín

Vaspín sa okrem tukových buniek produkuje v niektorých kožných, pankreatických a žalúdočných bunkách a v hypotalame. Priamo koreluje s obezitou, inzulínovou rezistenciou a teda aj s DM 2. typu (77). In vitro boli popísané jeho protizápalové účinky na cievnu stenu (78).

V súčasnosti sú 3 štúdie, dve humánne a jedna animálna, popisujúce vzťah vaspínu k metabolizmu ŠŽ. U potkanov, u ktorých bola hypertyreóza vyvolaná umelo, došlo k výraznému poklesu koncentrácie vaspínu (79). Humánne štúdie sa zaoberali hypotyreóznymi pacientmi. Tá prvá zistila taktiež pokles vaspínu pri centrálnej hypotyreóze (80). Druhá nezistila žiadnu súvislosť medzi týmto adipokínom a primárnou hypotyreózou (81).

Tyreopatie a visfatín

Visfatín je adipocytokínový enzým. Okrem jeho početných funkcií napr. pri syntéze nikotínamidadeníndinukleotidu, dozrievaní buniek hladkej svaloviny ciev, inhibícii apoptózy neutrofilov atď., sa podieľa na zvyšovaní inzulínovej senzitivity prostredníctvom aktivácie inzulínových receptorov (82)

Zvýšené hladiny visfatínu môžeme nájsť pri rôznych chronických zápalových ochoreniach, napr. reumatoidnej artritíde alebo chronických zápaloch črevnej sliznice ako ulcerózna kolitída alebo Crohnova choroba (83).

Niektoré štúdie zistili, že pri hypertyreóze (skúmaní boli najmä pacienti s Graves-Basedowovou chorobou) je visfatín zvýšený (84–86) (tento stav sa nazýva aj tzv. stavom visfatínovej rezistencie a je pri hypertyreóze spojený s nárastom inzulínovej rezistencie) alebo znížený (87, 88). Ozkaya et al, Caixàs et al, Han et al a Guzel et al popísali vyššie hladiny visfatínu pri hypotyreóze (skúmaní boli najmä pacienti s Hashimotovou tyreoiditídou), pričom po úprave tyreoidálnych parametrov vhodnou liečbou sa upravili i hladiny tohto enzýmu (59, 60, 86, 88, 89), čo je v protiklade s Caixàsom et al, ktorí u pacientov s hypotyreózou zistili eleváciu tohto adipocytokínu (89). Podľa Ozkayho et al sérové hladiny visfatínu u eutyreoidných pacientov pozitívne korelujú s fT3 a fT4 (88).

O vzťahoch ďalších adipocytokínov k ochoreniam ŠŽ zatiaľ chýbajú akékoľvek údaje.

Diskusia

Závery štúdií sú mimoriadne kontroverzné z viacerých príčin. Predovšetkým si je treba uvedomiť, že prakticky všetky vyššie uvedené štúdie majú rôzne dizajny. Niektoré sú animálne, iné humánne. Pri niektorých sa skúma len funkčný stav ŠŽ, t. j. hypotyreóza alebo hypertyreóza, bez vyšetrovania jej etiológie (napr. v jednej skupine pacientov s hypotyreózou sa môže stretnúť jedinec s Hashimotovou tyreoiditídou s jedincom s hypotyreózou po totálnej tyreoidektómii pre karcinóm), u iných sa berie ohľad aj na príčinu tyreopatie. Pacienti s hypotyreózou sú niekedy bez liečby, inokedy na substitučnej liečbe, pričom temer nijaká štúdia sa nezaoberá úspešnosťou substitúcie u jednotlivých pacientov. Hypertyreóza a hypotyreóza sú v jednotlivých štúdiách klinické a niekedy subklinické. Je známe, že ŠŽ s vekom atrofuje a teda sa postupne znižuje jej funkcia. O zmene produkcie adipocytokínov tkanivami v procese starnutia nie sú údaje. Vyššie uvedené štúdie sa poväčšine vekom pacientov alebo zdravých kontrol nezaoberajú. Navyše nie je dostatok poznatkov o prípadnom rozdiele tvorby adipocytokínov u muža a u ženy. Obdobne sa štúdie pohlavím nezaoberajú, skúmanými jedincami sú poväčšine ženy, keďže tie majú častejšie tyreopatie. Ďalej netreba zabúdať na to, že hladiny jednotlivých adipocytokínov nezávisia len od funkčného stavu ŠŽ, ale aj od mnohých iných pridružených ochorení prevažne metabolického charakteru. Prítomnosť alebo neprítomnosť týchto ochorení v štúdiách často zohľadňovaná nebola. Celkovo možno teda konštatovať, že pri porovnávaní jednotlivých štúdií sa porovnáva neporovnateľné.

Ďalšou oprávnenou námietkou môže byť fakt, že meranie sérových hladín adipokínov môže byť zavádzajúce. Výhodnejšou a modernejšou technikou môže byť metóda mikrodialýzy podkožného tukového tkaniva. Základom tejto techniky je zavedenie špeciálneho katétra vybaveného semipermeabilnou membránou do podkožného tukového tkaniva, z ktorého sa v priebehu sledovania trvajúceho niekoľko hodín kontinuálne premývaním získava vzorka intersticiálnej tekutiny, ktorá obsahuje rôzne cytokíny a adipokíny (90). Inou relatívne modernou metódou je meranie expresie mRNA vybraných adipokínov v leukocytoch v periférnej krvi (91). Vo vyššie uvedených štúdiách ale neboli tieto metódy použité ani raz.

Veľmi otázny je aj praktický klinický význam týchto štúdií. Na hladiny jednotlivých adipokínov vplýva obrovské množstvo rôznych faktorov, nielen ochorenia ŠŽ. Pravdepodobne aj preto túto problematiku jednotlivé vedecké pracoviská postupne opúšťajú. Po roku 2013 sa práce s touto témou vyskytujú už len sporadicky.

Záver

Ako vyplýva z hore uvedeného, výsledky štúdií pri jednotlivých adipokínoch sú väčšinou veľmi protichodné, niektoré práce vzájomnú koreláciu ani nenachádzajú. U väčšiny týchto proteínov štúdie zatiaľ ešte ani neexistujú.

Vzťah tyreoidálneho metabolizmu a adipocytokínov je treba ďalej skúmať a objasniť, pretože aktuálne sa nie je možné jednoznačne vyjadriť k ich vplyvu na tyreoidálne ochorenia, hoci štúdie zamerané na túto problematiku prebiehajúce už niekoľko desiatok rokov ešte stále nevniesli takmer žiadne svetlo do tejto zložitej problematiky, a tým pádom ich prínos do praktickej medicíny je stále takmer nulový.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Štefan Sotak, PhD., MBA, LL.M.,

stefan.sotak@upjs.sk

I. interná klinika LF UPJŠ a UN L.

Pasteura Tr. SNP 1,

040 11 Košice,

Slovenská republika,

https://www.upjs.sk/lekarska-fakulta/klinika/I-interna/

Cit. zkr: Vnitř Lék 2020; 66(E-2): e13–e18

Článek přijat redakcí: 24. 9. 2018

Článek přijat k publikaci: 15. 10. 2019

Zdroje

1. Misra A, Vikram NK. Clinical and pathophysiological consequences of abdominal adiposity and abdominal adipose tissue depots. Nutrition 2003; 19: 457–466.

2. Krahulec B. Patogenéza komplikácií obezity. Vnitř Lék 2010; 56: 1050–1052.

3. Fernández-Real JM, Lopey-Bermejo A, Sasamitjana R, et al. Novel interactions of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2714–2718.

4. Cabanelas A, Cordeiro A, Santos Almeida NA, et al. Effect of triiodothyronine on adiponectin expression and leptin release by white adipose tissue of normal rats. Horm Metab Res 2010; 42: 254–260.

5. Yaturu S, Prado S, Grimes SR. Changes in adipocyte hormones leptin, resistin, and adiponectin in thyroid dysfunction. J Cell Biochem 2004; 93: 491–496.

6. Saito T, Kawano T, Saito T, et al. Elevation of serum adiponectin levels in Basedow disease. Metab 2005; 54: 1461–1466.

7. Yu H, Yang Y, Zhang M, et al. Thyroid status influence on adiponectin, acylation stimulating protein (ASP) and complement C3 in hyperthyroid and hypothyroid subjects. Nutr Metab 2006; 3: 13.

8. Siemińska L, Niedzolka D, Pillich A, et al. Serum concentrations of adiponectin and resistin in hyperthyroid Graves’ disease patients. Eur J Clin Invest 2008; 31: 745–749.

9. Seifi S, Tabandeh MR, Nazifi S, et al. Regulation of adiponectin gene expression in adipose tissue by thyroid hormones. J Physiol Biochem 2012; 68: 193–203.

10. Cinar N, Gurlek A. Association between novel adipocytokines adiponectin, vaspin, visfatin, and thyroid: An experimental and clinical update. Endocr Connect 2013; 2: 30–38.

11. Kim BY, Mok JO, Kang SK, et al. The relationship between serum adipocytokines and Graves’ ophtalmopathy. Endocr J 2016; 63: 425–430.

12. Iglesias P, Alvarez Fidalgo P, Codoceao R, et al. Serum concentrations of adipocytokines in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism before and after control of thyroid function. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 59: 621–629.

13. Altinova AE, Törüner FB, Bukan N, et al. Adiponectin levels and cardiovascular risk factors in hypothyroidism and hyperthyroidism. Clin Endocrinol 2006; 65: 530–535.

14. Kokkinos S, Papayoglou D, Zisimopoulos A, et al. Retinol binding protein-4 and adiponectin levels in thyroid overt and subliclinical dysfunction. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2016; 124: 87–92.

15. Nagasaki T, Inaba M, Hiura Y, et al. Plasma levels of adiponectin and soluble thrombomodulin in hypothyroid patients with normal thyroid function following levothyroxine replacement therapy. Biomed Pharmacother 2005; 59: 571–577.

16. Dimitriadis G, Mitrou P, Lambadiari V, et al. Insulin action in adipose tissue and muscle in hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4930–4937.

17. Pontikides N, Loustis K, Koliakos G, et al. Serum cytokines levels in hypothyroidism before and after treatment: relationship with body weight and body composition. Proceedings of the 31st European Thyroid Association Meeting 2006. Naples 144, 197.

18. Iglesias P, Díez JJ. Influence of thyroid dysfunction on serum concentrations of adipocytokines. Cytokine 2007; 40: 61–70.

19. Siemińska L, Wojciechowska C, Kos-Kudła B, et al. Serum concentrations of leptin, adiponectin, and interleukin-6 in postmenopausal women with Hashimoto’s thyroiditis. Endokrynol Pol 2010; 61: 112-116.

20. Kaplan O, Uzum AK, Aral H, et al. Unchanged serum adipokine concentrations in the setting of short-term thyroidectomy-induced hypothyroidism. Endocr Pract 2012; 18: 887–893.

21. Yldiz BO, Aksoy DY, Harmanci A, et al. Effects of l-thyroxine therapy on circulating leptin and adiponectin levels in subclinical hypothyroidism: a prospective study. Arch Med Res 2013; 44: 317–320.

22. Soriguer F, Valdes S, Morcillo S, et al. Thyroid hormone levels predict the change in body weight: a prospective study. Eur J Clin Invest 2011; 41: 1202-1209.

23. Ozcelik F, Yuksel C, Arslan E, et al. Relationship between visceral adipose tissue and adiponectin, inflammatory markers and thyroid hormones in obese males with hepatosteatosis and insulin resistance. Arch Med Res 2013; 44: 273–280.

24. Lee DK, Cheng R, Nguyen T, et al. Characterization of apelin, the ligand for the APJ receptor. J Neurochem 2000; 74: 34–41.

25. O’Carroll AM, Selby TL, Palkovits M, et al. Distribution of mRNA encoding B78/apj, the rat homologue of the human APJ receptor, and its endogenous ligand apelin in brain and peripheral tissues. Biochim Biophys Acta 2000; 1492: 72–80.

26. Scott IC, Masri B, D’Amico LA, et al. The g protein-coupled receptor agtrl1b regulates early development of myocardial progenitors. Dev Cell 2007; 12: 403–413.

27. Zeng XX, Wilm TP, Sepich DS, et al. Apelin and its receptor control heart field formation during zebrafish gastrulation. Dev Cell 2007; 12: 391–402.

28. Xie H, Tang SY, Cui RR, et al. Apelin and its receptor are expressed in human osteoblasts. Regul Pept 2006; 134: 118–125.

29. Principe A, Melgar-Lesmes P, Fernández-Varo G, et al. The hepatic apelin system: A new therapeutic target for liver disease. Hepatology 2008; 48: 1193–1201.

30. Boucher J, Masri B, Daviaud D, et al. Apelin, a newly identified adipokine up-regulated by insulin and obesity. Endocrinology 2005; 146: 1764–1771.

31. Kechyn S, Barnes G, Howard L. Assessing dynamic changes in plasma apelin concentration in response to maximal exercise in man. Eur Respir J 2015; 46: PA2316.

32. Lambrecht NW, Yakubov I, Zer C, et al. Transcriptomes of purified gastric ECL and parietal cells: identification of a novel pathway regulating acid secretion. Physiol Genomics 2006; 25: 153–165.

33. Sörhede Winzell M, Magnusson C, Ahrén B. The apj receptor is expressed in pancreatic islets and its ligand, apelin, inhibits insulin secretion in mice. Regul Pept 2005; 131: 12–17.

34. Boucher J, Masri B, Daviaud D, et al. Apelin, a newly identified adipokine up-regulated by insulin and obesity. Endocrinology 2005; 146: 1764–1771.

35. Yasar HY, Demirpence M, Colak A, et al. Serum irisin and apelin levels and markers of atherosclerosis in patients with subclinical hypothyroidism. Arch Endocrinol Metab 2019; 63: 16–21.

36. Wittamer V, Franssen JD, Vulcano M, et al. Specific recruitment of antigen-presenting cells by chemerin, a novel processed ligand from human inflammatory fluids. J Exp Med 2003; 198: 977–985.

37. Bozaoglu K, Bolton K, McMillan J, et al. Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome. Endocrinology 2007; 148: 4687–4694.

38. Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 2003; 112: 1821–1830.

39. Gong N, Gao C, Chen X, et al. Adipokine expression and endothelial function in subclinical hypothyroidism rats. Endocr Connect 2018; 7: 295–304.

40. Europemp. Anotace. (cit. 2018–09–17) Dostupné z www: . Li Y, Chang J, Jiang T, et al. Serum level of chemerin and bone mineral density in patients with Graves disease. J Cent South Univ 2017; 42(8): e947-e952. Dostupné z DOI:

41. Carter JC, Church FC. Obesity and breast cancer: the roles of peroxisome proliferator-activated receptor-γ and plasminogen activator inhibitor-1. PPAR Research 2009: 345320.

42. Wahrenberg H, Wennlund A, Hoffstedt J. Increased adipose tissue secretion of interleukin-6, but not of leptin, plasminogen activator inhibitor-1 or tumour necrosis factor alpha, in Graves’ hyperthyroidism. Eur J Endocrinol 2002; 146: 607–611.

43. Rosc D, Zastawna E, Drewniak W, et al. Plasminogen activators (tissue type t-PA, urokinase type u-PA) and plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) in Graves disease. Med Sci Monit 1998; 4: 975–978.

44. Davies PH, Black EG, Sheppard MC, et al. Relation between serum interleukin-6 and thyroid hormone concentrations in 270 hospital in-patients with non-thyroidal illness. CLin Endocrinol (Oxf) 1996; 44: 199–205.

45. Bartalena L, Brogioni S, Grasso L, et al. Interleukin-6: a marker of thyroid destructive process? J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 1424–1427.

46. Ambati S, Kim HK, Yang KY, et al. Effects of leptin on apoptosis and adipogenesis in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Pharmacol 2007; 73: 378–384.

47. Torgerson JS, Carlsson B, Stenlöf F, et al. A low serum leptin level at baseline and a large early decline in leptin predict a large 1-year weight reduction in energy-restricted obese humans. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4197–4203.

48. Näslund E, Andersson I, Degerblad M, et al. Associations of leptin, insulin resistance and thyroid function with long-term weight loss in dieting obese men. J Intern Med 2000; 248: 299–308.

49. Reinehr T, Andler W. Thyroid hormones before and after weight loss in obesity. Arch Dis Child 2002; 87: 320–323.

50. Yoshida T, Momotani M, Hayashi M, et al. Serum leptin concentrations in patients with thyroid disorders. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48: 299–302.

51. Nakamura T, Nagasaka S, Ishikawa S, et al. Association of hyperthyroidism with serum leptin levels. Metabolism 2000; 49: 1285–1288.

52. Escobar-Morreale HF, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. Thyroid hormones influence serum leptin concentrations in the rat. Endocrinology 1997; 138: 4485–4488.

53. Zabrocka L, Klimek J, Swierczynski J. Evidence that triiodothyronine decreases rat serum leptin concentration by down-regulation of leptin gene expression in white adipose tissue. Life Sci 2006; 79: 1114–1120.

54. Mantzoros CS, Ozata M, Negrao AB, et al. Synchronicity of frequntly sampled thyrotropin (TSH) and leptin concentrations in healthy adults and leptin-deficient subjects: Evidence for possible partial TSH regulation by leptin in humans. J CLin Endocrinol Metab 2001; 86: 3284–3291.

55. Pinkney JH, Goodrick SJ, Katz J, et al. Leptin and the pituitary-thyroid axis: a comparative study in lean, obese, hypothyroid and hyperthyroid subjects. Clin Endocrinol (Oxf). 1998; 49: 583–588.

56. Valcavi R, Zini M, Peino R, et al. Influence of thyroid status on serum immunoreactive leptin levels. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 1632–1634.

57. Corbetta S, Englaro P, Giambona S, et al. Lack of effects of circulating thyroid hormone levels on serum leptin concentrations. Eur J Endocrinol 1997; 137: 659–663.

58. Leonhardt U. Serum leptin levels in hypo- and hyperthyroidism. Eur J Endocrinol 1998; 157: 75–79.

59. Soriguer F, Valdes S, Morcillo S, et al. Thyroid hormone levels predict the change in body weight: a prospective study. Eur J Clin Invest 2011; 41: 1202–1209.

60. Guzel S, Seven A, Guzel EC, et al. Visfatin, leptin, and TNF-α: Interrelated adipokines in insulin-resistant clinical and subclinical hypothyroidism. Endocr Res 2013; 38. Dostupné z DOI:

61. Bétry C, et al. Increased TSH in obesity: Evidence for a BMI-independent association with leptin. Diabetes Metab 2015; 41: 248–251.

62. Mazaki-Tovi M, Feuermann Y, Segev G, et al. Increased serum leptin and insulin concentrations in canine hypothyroidism. Vet J 2010; 18: 109–114.

63. Macek Jílková Z, Pavelka S, Flachs P, et al. Modulation of type I iodothyronine 5’-deiodinase activity in white adipose tissue by nutrition: possible involvement of leptin. Physiol Res 2010; 59: 61–69.

64. Luvizotto RA, Conde SA, Síbio MT, et al. Administration of physiologic levels of triiodothyronine increases leptin expression in calorie-restricted obese rats, but does not influence weight loss. Metabolism 2010; 59: 1–6.

65. Journals.Anotace. (cit. 2018–09–17) Dostupné z www: . de Oliveira M, Luvizotto A, Olimpio RM, et al. Triiodothyronine increases mRNA and protein leptin levels in short time in 3T3- L1 adipocytes by PI3K pathway activation. PLoS One 2013; 8(9). Dostupné z DOI:

66. Eray E, Sari F, Ozdem S, et al. Relationship between thyroid volume and iodine, leptin, and adiponectin in obese women before and after weight loss. Med Princ Pract 2011; 20: 43–46.

67. Gao CX, Yang B, Guo Q, et al. High thyroid-stimulating hormone level is associated with the risk of developing atherosclerosis in subclinical hypothyroidism. Horm Metab Res 2015; 47: 220–224.

68. Cerit ET, Akturk M, Altinova AE, et al. Evaluation of body composition changes, epicardial adipose tissue, and serum omentin-1 levels in overt hypothyroidism. Endocrine 2015; 49: 196–203.

69. Stumvoll M, Häring H. Resistin and adiponectin – of mice and men. Obesity 2002; 10: 1197–1199.

70. Nogueiras R, Guailillo O, Caminos JE, et al. Regulation of resistin by gonadal, thyroid hormone, and nutritional status. Obes Res 2003; 11: 408–414.

71. Krassas G E, Pontikides N, Loustis K, et al. Resistin levels in hyperthyroid patients before and after restoration of thyroid function: relationship with body weight and body composition. Eur J Endocrinol 2005; 153: 217–221.

72. El Gawad SS, El Kenawy F, Mousa AA, et al. Plasma levels of resistin and ghrelin before and after treatment in patients with hyperthyroidism. Endocr Pract 2012; 18: 376–381.

73. Krassas GE, Pontikides N, Loustis K, et al. Resistin levels are normal in hypothyroidism and remain unchanged after attainment of euthyroidism: relationship with insulin levels and anthropometric parameters. J Endocrinol Invest 2006; 29: 606–612.

74. Ziora, KT, Oswiecimska JM, Swietochowska E, et al. Assessment of serum levels resistin in girls with anorexia nervosa. Part II. Relationships between serum levels of resistin and thyroid, adrenal and gonadal hormones. Neuro Endocrinol Lett 2011; 32: 697–703.

75. Murphy K, Travers P, Walport M. Janeway’s Immunobiology. 7th ed. Garland Science: New York (USA) 2008.

76. Díez JJ, Hernanz A, Medina S, et al. Serum concentrations of tumor necrosis factor-alpha and soluble tumor necrosis factor-alpha receptor p55 in patients with hypothyroidism and hyperthyroidism before and after normalization of thyroid function. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 57: 515–521.

77. Blüher M. Vaspin in obesity and diabetes: patophysiological and clinical significance. Endocrine 2012; 41: 176–182.

78. Stančík M, Mokáň M, Sádová I, et al. Úloha vaspínu v patogenéze koronárnej choroby srdca. Vnitř Lék 2015; 61: (Suppl. 2): 14–19.

79. Gonzalez CR, Caminos JE, Vazquez MJ, et al. Regulation of visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor by nutritional status, metformin, gender and pituitary factors in rat white adipose tissue. Journal of Physiology. 2009; 587: 3741–3750.

80. Handisurya A, Riedl M, Vila G, et al. Serum vaspin concentrations in relation to insulin sensitivity following RYGB-induced weight loss. Obesity Surgery 2010; 20: 198–203.

81. Cinar N, Gülçelik NE, Aydín K, et al. Serum vaspin levels in hypothyroid patients. Eur J Endocrinol. 2011; 165: 563–569.

82. Samal B, Sun Y, Stearns G, et al. Cloning and characterization of the cDNA encoding a novel human pre-B-cell colony-enhancing factor. Mol and Cell Biol 1994; 14: 1431–1437.

83. Moschen AR, Kaser A, Enrich B, et al. Visfatin, an adipocytokine with proinflammatory and immunomodulating properties. J Immunol 2007; 178: 1748–1758.

84. Tanaka M, Nozaki M, Fukuhara A, et al. Visfatin is released from 3T3-L1 adipocytes via a non-classical pathway. Biochem Biophys Res Commun 2007; 359: 194–201.

85. Chu CH, Lee JK, Wang MC, et al. Change of visfatin, C-reactive protein concentrations, and insulin sensitivity in patients with hyperthyroidism. Metabolism 2008; 57: 1380–1383.

86. Han J, Zhang TO, Xiao WH, et al. Up-regulation of visfatin expression in subjects with hyperthyroidism and hypothyroidism is partially relevant to a nonlinear regulation mechanism between visfatin and tri-iodothyronine with various concentrations. Chin Med J 2012; 125: 874–881.

87. MacLaren R, Cui W, Cianflone K Visfatin expression is hormonally regulated by metabolic and sex hormones in 3T3-L1 pre-adipocytes and adipocytes. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 490–497.

88. Ozkaya M, Sahin M, Cakal E, et al. Visfatin plasma concentrations in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism before and after control of thyroid function. J Endocrinol Invest 2009; 32: 435–439.

89. Caixàs A, Tirado R, Vendrell J, et al. Plasma visfatin concentrations increase in both hyper and hypothyroid subjects after normalization of thyroid function and are not related to insulin resistance, anthropometric or inflammatory parameters. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 71: 733–738.

90. Imrich R Metabolické dôsledky chronického zápalu. In: Úvod do imunológie a patogenéza vybraných autoimunitných ochorení. Bratislava: Vydavateľstvo UK 2016, 33–34.

91. Smékal A, Václavík J, Stejskal D, et al. Je u mladých pacientů s infarktem myokardu možné vyšetřovat expresi adipokinů v leukocytech periferní krve? In: XXXII. dny mladých internistů. Vnitř Lék 2013; 59: 1P1–1P36.