Hypogonadismus obézních mužů

Súhrn

Mužský hypogonadismus spojený s obezitou pomáhá různými mechanismy k dalšímu ukládání tuku a naopak obezita přispívá k redukci tvorby androgenů. Proto je vhodné hypogonadismus diagnostikovat a léčit. Definice hypogonadismu je založena na subnormálních hladinách testosteronu a současném výskytu příznaků hypogonadismu, které jsou však značně nespecifické. Protože obezita značně snižuje koncentraci globulinu vázajícího pohlavní hormony SHBG, je třeba u této skupiny ověřit snížení volného testosteronu nebo indexu volných androgenů a neposuzovat deficit testosteronu jen na základě analýzy celkového testosteronu. Prokázaný hypogonadismus při obezitě má být léčen jak substitucí testosteronem, tak redukcí hmotnosti. Za nejúspěšnější v léčbě se v tomto směru považuje zatím bariatrická chirurgie.

Klíčová slova:

mužský hypogonadismus – obezita – SHBG – testosteron.

Úvod

Jako mužský hypogonadismus je označována porucha funkce varlat vedoucí k nedostatečné produkci testosteronu. Stav je provázen některými poměrně nespecifickými příznaky, zejména v oblasti reprodukčních funkcí.

Etiologie hypogonadismu je velice pestrá, příčin mužského hypogonadismu je dlouhá řada (9, 20), z nichž většina má poměrně nízkou prevalenci s výjimkou hypogonadismu provázejícího často stárnutí (hypogonadismus s pozdním nástupem) a některá civilizační onemocnění.

Prevalence mužského hypogonadismu ve 3. dekádě se podle různých zdrojů pohybuje kolem 2 %, v době nástupu do důchodu kolem 20 % a ve věku přes 80 let postihuje každého druhého muže. Hypogonadismus, převážně typu hypogonadotropního hypogonadismu, se zjišťuje u téměř celé třetiny mužů s obezitou a je častější u některých civilizačních onemocnění, jako jsou metabolický syndrom, diabetes 2. typu nebo kardiovaskulární onemocnění, zvláště tehdy, jsou‑li provázena obezitou.

Vztah mezi obezitou a hypogonadismem

Působení snížených hladin testosteronu a obezity je obousměrné. Zřetelné zhoršení metabolických ukazatelů se ukazuje na modelu léčby karcinomu prostaty androgenní deprivací s použitím antagonistů gonadoliberinu, kdy dochází ke zvýšenému ukládání viscerálního tuku a zvýšení inzulinové rezistence. Protože na druhé straně při obezitě vstupuje do hry série mechanismů, které snižují produkci testosteronu, uzavírá se začarovaný kruh vzájemného zhoršování stavu. Mezi předpokládané patogenetické mechanismy tohoto dialogu patří pokles SHBG vyvolaný inzulinovou rezistencí a prozánětlivými cytokiny. Za jednu z příčin byla považována vyšší hladina volného testosteronu, která by měla umožňovat v tukové tkáni zvýšenou aromatizaci testosteronu za vzniku estrogenů. Tato hypotéza je sice zpochybňována na základě některých klinických nálezů nízkých hladin estrogenů u obézních mužů (3), ale její platnost vyvrácena zcela nebyla. Bližší pravdě je představa mechanismu přímé inhibiční účinnosti leptinu na Leydigovy buňky nebo snížení sekrece gonadotropinů v důsledku působení některých faktorů provázejících obezitu, jako je rezistence na leptin nebo na inzulin nebo zvýšení mediátorů zánětu (16). Ke zhoršení spermatogeneze u obézních mužů přispívá i zvýšená teplota v šourku v důsledku tělesného habitu a nedostatku pohybu. Stupeň vlivu obezity na hladinu hormonů, na parametry spermiogramu a integritu DNA spermií jsou velmi variabilní vzhledem k multifaktoriálním příčinám a přidruženým komorbiditám (11).

Klinický obraz hypogonadismu u obézních

Klinický obraz stavu, kterým je hypogonadismus asociovaný s obezitou, je téměř shodný s jiným formami sekundárního hypogonadismu. K poměrně specifickým symptomům nedostatku testosteronu u dospělého muže patří oslabení až ztráta tělesného ochlupení, snížení libida a spontánních erekcí až na hranici erektilní dysfunkce. Málo specifickými symptomy mohou být gynekomastie, zvýšené pocení a návaly, snížená kvalita spermiogramu a snížení kostní denzity nebo dokonce osteoporóza. Četné jsou nespecifické příznaky asociované s hypogonadismem, jako je snížená výkonnost, motivace a sebevědomí, depresivní ladění, snížená schopnost koncentrace a zapamatování, poruchy spánku, denní únava, redukce svalové hmoty a síly a anémie, zpravidla normochromní normocytární (15).

Diagnostika hypogonadismu u obézních

O diagnostice i léčbě hypogonadismu existuje v literatuře řada doporučení andrologických společností (1, 4) a návodů z poslední doby i v české literatuře (2, 6, 9, 12, 17, 21–24). Diagnostika hypogonadismu u obézních mužů se řídí týmiž doporučeními jako u jiných forem hypogonadismu. Podstatou je opakované zjištění testosteronového deficitu za určených podmínek (odběr ráno a nejlépe nalačno) a nález změn v hladinách LH. Tyto laboratorní nálezy by se měly odrazit v přítomnosti některého z příznaků nedostatečného androgenního zásobení, zpravidla v oblasti pohlavních funkcí. K diagnóze patří i výskyt dalších příznaků hypogonadismu, které jsou však nepříliš specifické. Ke zjištění těchto příznaků se někdy používají dotazníky, jejich výsledky však málokdy korelují se zjištěným hormonálním stavem (10).

Hypogonadismus je definován jako souhra subnormálních hladin celkového testosteronu a některého z příznaků, při čemž za deficitní se považují hladiny celkového testosteronu pod 7 nmol/l a za postačující nad 11 nmol/ l. Mezi těmito hodnotami leží šedá zóna, kdy je na rozhodnutí lékaře a souhlasu pacienta, zda přikročit k terapii. Při zjištění subnormálních hladin celkového testosteronu, které je nutno potvrdit opakovaně, a při nízké specifičnosti příznaků je hodnocení testosteronového deficitu u obézních často nesprávně diagnostikováno. Obezita je totiž zpravidla spojena se snížením hladin globulinu vázajícího sexuální hormony (SHBG) a důsledkem toho je zvýšení volné, aktivně působící frakce testosteronu. I při evidentně sníženém celkovém testosteronu je často volný testosteron nebo index volných androgenů (FAI) u obézních v normě a nejde o deficit androgenního působení. Proto se u obézních doporučuje vedle celkového testosteronu změřit i jeho volnou frakci.

Tuto skutečnost jsme si mohli sami ověřit na skupině mužů s indexem tělesné hmotnosti BMI < 25 (n = 109), 25–30 (n = 78) a 30–39 (n = 37) (18). Z Obr. 1 plyne, že pokles mezi skupinami je u testosteronu signifikantní, u indexu volného testosteronu zůstává nezměněn a není nijak asociován s BMI. Skutečnost, že pokles celkového testosteronu v závislosti na BMI je kompenzován poklesem SHBG a že se tedy nejedná o skutečný pokles androgenní aktivity, byla později komentována i jinými autory (1, 8, 19). Zdá se však, že s BMI nad 40 kg/m2 jde pak zpravidla o pokles celkového i volného testosteronu (8) a že u monstrózní obezity zasahují do vzájemného působení obezity a hypogonadismu další faktory dosud nejasným mechanismem.

Pro diagnostiku hypogonadismu u obézních mužů je tedy hladina celkového testosteronu nedostatečnou informací o zásobení organismu testosteronem a je třeba požadavek na laboratoř doplnit o stanovení SHBG a výpočet hladin volného testosteronu nebo indexu volných androgenů FAI.

Terapie

Účinek obezity na koncentrace testosteronu je mnohem podstatnější než účinek testosteronu na obezitu. U výrazné adipozity může bariatrický zákrok vést nejen k poklesu hmotnosti, ale i k reaktivaci osy hypotalamus‑hypofýza‑testes a zvýšení sekrece testosteronu (5). Ve srovnání s bariatrickým zásahem redukční dieta a změna životního stylu má menší vliv na snížení hmotnosti a je spojena jen s mírným vzestupem testosteronemie (8). Pokusy o zhubnutí mají velmi inkonzistentní výsledky. K oživení osy hypotalamus‑hypofýza‑testes projevujícím se zvýšením hladiny LH dochází až při poklesu hmotnosti o nejméně 15 % (7).

U dospělých obézních mužů s prokázanou hypotestosteronemií je možná běžná substituce testosteronem, ať již perorálním, injekčním nebo transdermálním (Tab. 1). Asi nejvhodnější pro kombinaci obezity a hypogonadismu by bylo při léčbě užít androgen, který není v tukové tkáni aromatizován na estrogeny. Tím by mohl být steroid typu dihydrotestosteronu, ale ten již léta není u nás k dispozici.

Cílem léčby je dosažení koncentrace testosteronu v dolní polovině referenčního rozmezí. Během léčby je třeba monitorovat hladinu testosteronu, hematokrit a PSA. Androgenní terapie upravuje virilizaci habitu, zlepšení stavu svalstva a kostí, úpravu psychiky (kognitivní funkce, náladu), zlepšuje sexuální život, ale nikoli fertilitu. I když některé benefity nejsou jednoznačně prokazovány, většina studií na toto téma se shoduje v tom, že se testosteronovou substitucí zlepšuje pocit životní pohody.

Výsledkem testosteronové léčby bývá také mírná ztráta tukové tkáně, přírůstek netukové tkáně (takže BMI se příliš nezmění), vzestup inzulinové senzitivity a snížení prozánětlivých mediátorů zasahujících do inzulinové signalizace. Při tom dochází ke zlepšení sexuálních symptomů, anémie a lipidogramu (LDL‑cholesterol, lipoprotein A). U diabetiků se zpravidla nezjišťuje zlepšení HbA1c (3, 13, 16).

Hypogonadismus obézních adolescentů

Hypogonadismus je u obézních chlapců častý a významně ovlivňuje nástup, trvání a progresi puberty. V tomto vývojovém období je ještě důležitější než v dospělosti vyloučit jiné formy hypogonadismu. Právě přesné a také rychlé stanovení diagnózy je v adolescenci klíčové. Definitivní rozhodnutí by mělo patřit dětským endokrinologům, neboť je ve hře fyziologický průběh puberty a rozvoj sekundárních pohlavních znaků, což může pacienta nezvratně ovlivnit na celý život. Léčbou je především redukce hmotnosti, testosteronová substituce nebývá v této věkové skupině zaváděna příliš často. Je potřeba připomenout, že pro rozvoj sekundárních pohlavních znaků (růst varlat do dospělé velikosti) je nutné podávat hCG, neboť pouhá substituce testosteronem k růstu varlat nevede (14).

Závěr

Obezita a nízká úroveň zásobení organismu androgeny se vzájemně potencují, obezita zhoršuje hypogonadismus a nízké hladiny testosteronu zvyšují obezitu. Nadváha a obezita do BMI pod 40kg/m2 jsou často provázeny nízkou hladinou celkového testosteronu, a protože příznaky hypogonadismu jsou nepříliš specifické, je u těchto mužů někdy nesprávně diagnostikován hypogonadismus. Je tomu tak proto, že obezita má mimo jiné ve svých důsledcích snížení hladiny SHBG, a proto u obézních mužů bývá i přes snížení celkového testosteronu zachována dostatečná koncentrace biologicky aktivního testosteronu. Proto by u obézních pacientů měla být ověřována nedostatečnost mužských hormonů nejen celkovým testosteronem, ale i stanovením nebo výpočtem volného, biologicky účinného hormonu nebo výpočtem indexu volných androgenů (FAI) za pomocí údaje o koncentraci SHBG. Měření by mělo být opakováno s časovým odstupem alespoň 2× (pro správnou diagnózu však 3×) a odběr krve by měl být proveden v ranních hodinách, nejlépe nalačno. Ke stanovení diagnózy hypogonadismu patří i výskyt některého z příznaků tohoto stavu, i když jsou to příznaky značně nespecifické. Léčba může být založena na substituci testosteronem a na redukci hmotnosti. Redukce adipozity však má být důrazná a dlouhodobá, dobré výsledky má bariatrická chirurgie. Testosteron sice příznivě mění poměr tukové a netukové tkáně, celkovou tělesnou hmotnost však příliš nemění.

Vypracováno za podpory projektu MZ ČR RVO (Endokrinologický ústav – EÚ 00023761).

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc.

lstarka@endo.cz

Endokrinologický ústav,

Národní 8,

116 94 Praha 1

Cit. zkr: Vnitř Lék 2020; 66(8): e24–e27

Článek přijat redakcí: 10. 9. 2019

Článek přijat po recenzích k publikaci: 13. 11. 2019