Prevencia a liečba venózneho tromboembolizmu spojeného s malignitou – interdisciplinárny konsenzus

Súhrn

Narastajúci objem dát a skúseností s použitím priamych orálnych antikoagulancií (DOAK) v primárnej aj sekundárnej prevencii venózneho tromboembolizmu u onkologických pacientov (CAVTE) viedol ku zmenám v početných medzinárodných odporúčaniach. Reflektujeme tieto zmeny s ohľadom na podmienky v SR. V primárnej prevencii CAVTE rozlišujeme onkologických pacientov na tých, ktorí podstupujú v súvislosti s ochorením chirurgický zákrok a na nechirurgických pacientov: hospitalizovaných a ambulantne liečených. Za základné liečivá v primárnej prevencii naďalej považujeme heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH). V liečbe a sekundárnej prevencii CAVTE odporúčame uvažovať vždy aj o možnosti použiť DOAKy ako z hľadiska účinnosti rovnocennú alternatívu LMWH. LMWH je potrebné preferovať pred DOAKmi aj warfarinom u všetkých pacientov s klinicky nestabilnou situáciou s vysokým rizikom krvácania a vysokým rizikom interakcie so systémovou liečbou. Predovšetkým ide o pacientov s intraluminálnymi nádormi hornej časti gastrointestinálneho traktu a urogenitálnymi malignitami s vysokým rizikom krvácania. Pre nedostatočný objem dát sú LMWH stále preferované aj u pacientov s primárnymi nádormi a metastatickým postihnutím centrálnej nervovej sústavy a u hematoonkologických pacientov.

Klíčová slova:

krvácanie – malignita – venózny tromboembolizmus (VTE – CAVTE) – onkologické ochorenie – priame orálne antikoagulans (DOAK) – heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH)

Úvod

Posledné dve desaťročia sme svedkami rozsiahlych programov klinických štúdií v oblasti antitrombotík, obzvlášť s tzv. novými alebo priamymi orálnymi antikoagulanciami (Direct Oral Anticoagulants − DOAK). Nielen v oblasti prevencie a liečby venózneho tromboembolizmu znamenajú po desiatkach rokoch doslova revolúciu. Venózny tromboembolizmus spojený s malignitou (ďalej v texte Cancer Associated Venous Thromboembolism – CAVTE) reprezentuje azda najkontroverznejšiu časť skúmanej oblasti. Veľmi heterogénna skupina pacientov s malignitami, navyše u každého chorého s dynamicky sa meniacim stavom v jednotlivých fázach vývoja onkologického ochorenia a s vedľajšími účinkami systémovej liečby, neumožňuje vytvoriť jednotný všeobecne aplikovateľný algoritmus. Počas trvania aktívneho onkologického ochorenia však až približne 20 % pacientov prekoná, alebo podľahne epizóde CAVTE. Pľúcna embólia (PE) je na druhom mieste príčin úmrtia onkologických pacientov (1). CAVTE je jedným z najzávažnejších faktorov limitujúcim prežívanie onkologických pacientov. Na výsledky originálneho výskumu reagovali v posledných 3 rokoch viaceré národné aj medzinárodné odborné, prevažne onkologické a hematologické spoločnosti úpravou odporúčaní pre prevenciu a liečbu CAVTE. Cieľom tohto dokumentu je priniesť kritické zhodnotenie ich prínosu a reálnej aplikácie v podmienkach SR.

V celom procese diagnostiky, prevencie a liečby CAVTE je nevyhnutná interdisciplinárna spolupráca, v ktorej kľúčovú úlohu zohrávajú onkológ, angiológ, hematológ a internista, ale často sa podieľajú na starostlivosti aj všeobecný lekár, kardiológ, cievny chirurg alebo onkochirurg. Adekvátnou diagnostickou metódou pre diagnostiku hlbokej žilovej trombózy (HŽT) je kompresívna ultrasonografia. Štandardom diagnostiky PE zostáva CT pulmoangiografia, iné diagnostické metódy sa používajú len vo výnimočných prípadoch.

Farmakologický prehľad

Základnými liečivami, ktoré sa v SR používajú v súčasnosti v prevencii a liečbe CAVTE sú heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH), warfarín a zatiaľ menej často − lieky zo skupiny DOAK. Fondaparinux sa využíva skôr výnimočne, napríklad u pacientov s heparínom indukovanou trombocytopéniou. V tabuľke 1 uvádzame prehľad liečiv a ich základné charakteristiky.

Primárna prevencia CAVTE

Na účely rozhodovania o indikácii primárnej farmakologickej prevencie CAVTE je nevyhnutné rozdeliť onkologických pacientov na tých, ktorí podstupujú v súvislosti s ochorením chirurgický výkon a pacientov s aktívnym nádorovým ochorením liečených systémovou liečbou (tzv. „nechirurgických“). Osobitnú skupinu chorých s nádorovým ochorením tvoria nechirurgickí pacienti, ktorí nevyžadujú hospitalizáciu.

Prevencia CAVTE v onkochirurgii

U onkologického pacienta, ktorý podstupuje chirurgický výkon, je indikovaná farmakologická tromboprofylaxia za predpokladu, že pre ňu nie je prítomná kontraindikácia (Tab. 2). V opačnom prípade sa používa mechanická tromboprofylaxia (3).

Spôsob farmakologickej tromboprofylaxie určuje ošetrujúci lekár, v súčasnosti sú v SR dostupné v tejto indikácii výlučne preparáty LMWH. Podávanie lieku sa začne spravidla 2 hodiny (1 − 4 podľa zvoleného LMWH, ale 2 hodiny sú zjednodušením, aplikovateľným pre všetky) pred operačným výkonom. Alternatívne sa podá dávka 12 hodín pred plánovaným veľkým operačným výkonom a potom najskôr 6 − 8 hodín po výkone. Profylaxia pokračuje o 24 hodín a ďalej raz denne subkutánne (s.c.), minimálne do prepustenia do ambulantnej starostlivosti. Pri vysokorizikových abdominálnych a pelvických chirurgických výkonoch pokračujeme po prepustení do 28. pooperačného dňa (výkon s anestéziou dlhšou ako 2 hodiny, pripútaní na lôžko 4 a viac dní po operácii, vek nad 60 rokov, alebo pokročilé onkologické ochorenie) (4). V medzinárodných odporúčaniach v prípade gynekologických malignít už figuruje aj apixabán, očakávame ďalšie dáta k širšiemu použitiu a tiež k schváleniu legislatívnych zmien v SR.

U obéznych onkologických pacientov s BMI > 40 kg/m2 sa odporúča podávať profylaktickú dávku 2× denne (5).

V prípade kontraindikácie farmakologickej tromboprofylaxie je potrebné zabezpečiť mechanickú tromboprofylaxiu (intermitentná pneumatická kompresia alebo kompresívne pančuchy) a opakovane prehodnocovať pomer riziko/benefit farmakologickej tromboprofylaxie.

Nechirurgickí hospitalizovaní onkologickí pacienti

Hospitalizácia pacienta s onkologickým ochorením často vyžaduje podávanie tromboprofylaxie (vek nad 40 rokov, akútne interkurentné ochorenie ako dôvod hospitalizácie, pridružené rizikové faktory, najmä hospitalizácia dlhšia ako 6 dní, pokoj na lôžku alebo obmedzenie hybnosti počas 3 a viac dní, anamnéza prekonanej príhody venózneho tromboembolizmu (VTE) – ak nie je na trvalej antikoagulačnej liečbe) (4). Podmienka veku je z nášho pohľadu kontroverzná a prikláňame sa k názoru, že sám vek pacienta nad 40 rokov nie je indikáciou na použitie farmakologickej tromboprofylaxie. Preparáty LMWH sa všeobecne favorizujú pred nefrakcionovaným heparínom (UFH). V podmienkach SR sa používajú nasledovné dávky liečiv: dalteparín 5 000 IU, enoxaparín 40 mg, nadroparín pri hmotnosti ≤ 70 kg 0,4 ml (3 800 anti‑Xa IU) a pri hmotnosti > 70 kg 0,6 ml (5 700 anti‑Xa IU), všetky podávané s.c. raz denne. Trvanie tromboprofylaxie ohraničuje termín prepustenia do ambulantnej starostlivosti, výnimočne je možné zvažovať jej predĺženie, napr. pri pretrvávaní obmedzenej hybnosti pacienta (samostatná skupina vysokorizikových ambulantne liečených pacientov je uvedená nižšie).

Nechirurgickí ambulantne liečení onkologickí pacienti

Jednou z najvýraznejších zmien vo všetkých odporúčaniach je individualizovaný prístup k primárnej prevencii VTE u ambulantne liečených onkologických pacientov. Je to súčasne najkontroverznejšia časť odporúčaní. Pre odhad rizika VTE sa najčastejšie odporúča používať validovaný Khoranov prediktívny model (Tab. 3) (6).

Na základe výsledkov klinických štúdií AVERT (7) a CASSINI (8) sa zmenili odporúčania s podporou primárnej farmakologickej prevencie u pacientov so stredným a vysokým rizikom s Khorana score ≥ 2 a to po dobu 6 mesiacov, resp. aj dlhšie, ak riziko pretrváva (LMWH a/alebo DOAC – rivaroxabán a/alebo apixabán) (9). K tomuto odporúčaniu predkladáme nasledovný komentár s výhradami:

• Metaanalýza klinických štúdií s LMWH v primárnej prevencii v tejto skupine pacientov viedla k nasledujúcim záverom: profylaxia s LMWH signifikantne znížila riziko VTE pri štatisticky nevýznamnom zvýšení krvácavých komplikácií v porovnaní s placebom. Výskyt VTE však bol všeobecne nízky (Khoranov model nebol použitý na selekciu pacientov vo všetkých zahrnutých štúdiách). NNT (number needed to treat) bolo vyčíslené na 32, NNH (number needed to harm) predstavovalo 191 pacientov. Tieto výsledky, hoci z roku 2016, neviedli k zmene odporúčaní, rovnako ani k zavedeniu rutinnej profylaxie u ambulantne liečených onkologických pacientov.

• Výsledky spomínaných klinických štúdií AVERT a CASSINI sa nedajú interpretovať ako jednoznačné. Zatiaľ čo v klinickej štúdii AVERT došlo k štatisticky významnému zníženiu rizika VTE počas 180 dní (apixabán: 4,2 % vs. placebo: 10,2 %, hazard ratio [HR], 0,41; 95% CI, 0,26 − 0,65; p < 0,001), súčasne sa zistilo signifikantne viac závažných krvácaní (apixabán 2,5 mg BID: 3,5 % vs. placebo: 1,8 %; HR 2,00; 95 % CI, 1,01 − 3,95; p = 0,046). Vypočítané NNT bolo 17, NNH: 59. Klinická štúdia CASSINI nepreukázala štatisticky významné zníženie výskytu VTE udalostí (rivaroxabán: 6,0 % vs. placebo: 8,8 %, HR: 0,66; 95 % CI, 0,40 − 1,09; p = 0,10) pri rovnako nevýznamnom rozdiele vo výskyte závažného krvácania (rivaroxabán 10 mg denne: 2,0 % vs. placebo: 1,0 %; HR: 1,96; 95 % CI, 0,59 − 6,49; p = 0,26). Vypočítané NNT bolo 35 a NNH 101 pacientov.

Podľa nášho názoru zatiaľ nie sú pre primárnu prevenciu CAVTE u nechirurgických pacientov jednoznačné dôkazy na úrovni EBM (evidence based medicine – medicína dôkazov).

Preto sa domnievame, že v súčasnosti neexistuje dôvod pre rutinnú tromboprofylaxiu ambulantne liečených onkologických pacientov. Khoranove skóre odporúčame používať v súvislosti s klinickým zhodnotením celkového funkčného stavu pacienta, pričom rozhodnutie o prípadnej primárnej farmakologickej tromboprofylaxii je vždy závislé od ošetrujúceho klinického onkológa alebo hematológa. Protinádorovou terapiou liečení pacienti s vysokým rizikom VTE, predovšetkým s lymfoproliferatívnymi ochoreniami, karcinómom pankreasu, pokročilým metastatickým ochorením pri zachovanom funkčnom stave môžu vyžadovať dočasné podávanie tromboprofylaxie v určitých fázach systémovej liečby. Špecifickú skupinu predstavujú pacienti s mnohopočetným myelómom liečení thalidomidom, lenalidomidom alebo pomalidomidom, u ktorých sa v tromboprofylaxii používa kyselina acetylosalicylová (10). U ostatných pacientov možno v súčasnosti v SR na tento účel použit len LMWH v tromboprofylaktickej dávke podávanej raz denne (dalteparín 5 000 IU, enoxaparín 40 mg a nadroparín 0,4 ml (3 800 anti‑Xa IU). V prípade nadroparínu možno u pacientov s hmotnosťou nad 70 kg zvážiť dávku 0,6 ml (5 700 anti‑Xa IU) (konsenzus autorov). Potrebu zmeniť alebo doplniť uvedené odporúčanie o skupinu liekov zo skupiny DOAK budeme naďalej monitorovať.

Terapia CAVTE

Pod terapiou v tomto dokumente rozumieme akútnu fázu liečenia hlbokej žilovej trombózy a/alebo pľúcnej embólie a sekundárnu prevenciu recidívy VTE.

Terapia sa má začať už pri klinickom podozrení na VTE a spravidla sa začína terapeutickou dávkou LMWH. V prípade absolútnej kontraindikácie antikoagulačnej liečby a v prípade recidívy pľúcnej embólie napriek účinnej antikoagulačnej liečbe sa výnimočne zvažuje implantácia dočasného kaválneho filtra, ale aj to iba v prípade, že ide o závažnú, proximálnu trombózu v akútnom štádiu, do 4 týždňov od vzniku symptómov.

Špecifické kontraindikácie jednotlivých liekov sú uvedené v jednotlivých SPC a je potrebné ich rešpektovať. Najvýznamnejšou kontraindikáciou DOAK je zníženie glomerulárnej filtrácie CrCl < 30 ml/min (ďalšie dáta ohľadom bezpečnosti pri intervale 15 – 30 ml/min sa očakávajú) a zvýšenie AST nad 2 – 3-násobok hornej hranice normy.

Nález asymptomatickej HŽT alebo PE (relatívne častý záchyt je už pri stagingu a/alebo restagingu základného ochorenia) si vyžaduje minimálne 3-mesačnú antikoagulačnú liečbu. Neprikláňame sa k možnosti neliečiť pacientov so subsegmentálnou PE alebo distálnou HŽT, pričom platia rovnaké kontraindikácie antikoagulačnej liečby, ako je uvedené vyššie.

Naopak, v liečbe život ohrozujúcej pľúcnej embólie sa u onkologického pacienta uplatňuje podobný princíp ako u pacientov bez onkologického ochorenia. U pacientov s kurabilným onkologickým ochorením bez znakov aktívneho krvácania je pri PE s cirkulačnou instabilitou plne indikovaná systémová trombolytická liečba. Alternatívou sú pri vysokom riziku krvácania a súčasne dobrej časovej dostupnosti katétrová alebo chirurgická embolektómia.

Výber liečby

Doterajším štandardom liečby CAVTE je LMWH. Napriek tomu, že najviac údajov zo štúdie má dalteparín a tinzaparín, v SR sa v klinickej praxi používajú aj nadroparín a enoxaparín. Sú zaužívané počas celej doby liečby epizódy VTE u onkologického pacienta, pričom sa signifikantne menej často indikuje warfarín a lieky zo skupiny DOAK. Klinické štúdie porovnávajúce LMWH a warfarín – CLOT (11) a CATCH (12) zmenili pohľad na liečbu CAVTE a dnes sa všeobecne preferuje LMWH pred warfarínom. Protiargumentom zostáva najmä nedostatočný TTR (time in therapeutic range) v spomínaných klinických štúdiách pri liečbe warfarínom (v štúdii CLOT len 46 % a v štúdii CATCH len 47 % pacientov) (11, 13), ktorý mohol ovplyvniť vyšší výskyt VTE.

Klinické štúdie s liekmi skupiny DOAK preto rešpektovali zmenu klinického správania a ako komparátor v kontrolnom ramene použili práve LMWH. Pre dabigatran sú k dispozícii zatiaľ len limitované dáta. Postupne pribúdali presvedčivé výsledky s edoxabánom (štúdia HOKUSAI VTE Cancer) (14), rivaroxabánom (štúdia SELECT – D) (15) a napokon aj apixabánom (štúdia CARAVAGGIO) (16). Pre vysoké riziko krvácania v týchto klinických štúdiách absentovali alebo boli veľmi málo zastúpení pacienti s hematologickými malignitami a pacienti s primárnym a metastatickým postihnutím mozgu. Výsledky potvrdili, že všetky spomínané lieky skupiny DOAK v porovnaní s dalteparínom preukázali rovnakú účinnosť v sekundárnej prevencii CAVTE, avšak apixabán sa javí ako bezpečnejší pri nepriamom porovnaní s rivaroxabánom a edoxabánom, a to najmä v populácii pacientov s nádormi hornej časti tráviaceho traktu (16).

Aj výsledky týchto štúdií sa odrazili v konsenze 2 pracovných skupín Európskej kardiologickej spoločnosti. Problematiku CAVTE možno z ich pohľadu zjednodušiť nasledovne (17):

• v úvode liečby sa majú uprednostniť preparáty LMWH pred nefrakcionovaným heparínom,

• v dlhodobej liečbe sa LMWH uprednostňuje pred antagonistami vitamínu K (warfarín),

• edoxabán a rivaroxabán sa majú zvážiť ako alternatíva ku LMWH v iniciálnej aj dlhodobej liečbe pacientov s CAVTE pri neprítomnosti malignity gastrointestinálneho alebo uropoetického systému. Potrebný je však dohľad nad možnými interakciami so systémovou liečbou,

• apixabán sa má zvážiť ako alternatíva ku LMWH v iniciálnej aj dlhodobej liečbe pacientov s CAVTE u pacientov bez primárneho a metastatického postihnutia mozgu a bez hematoonkologického ochorenia. Potrebný je dohľad nad možnými interakciami so systémovou liečbou,

• LMWH sa preferuje pred DOAK v iniciálnej aj pokračujúcej liečbe u pacientov s CAVTE a nestabilnou klinickou situáciou ako sú trombocytopénia, nauzea a vracanie, riziko predpokladanej liekovej interakcie so systémovou liečbou, alebo u pacientov po chirurgickom výkone na hornej časti gastrointestinálneho traktu (znížené vstrebávanie lieku).

Pri rešpektovaní všetkých dostupných výsledkov vrátane údajov z registrov (real life/world data) predkladáme niekoľko klinických scenárov s ilustračným výberom lieku (Tab. 5). Pri výbere konkrétneho lieku je potrebné rešpektovať aj preferenciu pacienta a poskytnúť mu dostatok informácií, aby sa mohol podieľať na procese výberu liečiva. Avšak pokračujúca liečba/sekundárna prevencia CAVTE preparátmi DOAK po 6 mesiacoch liečby v SR v čase tvorby tohto dokumentu podlieha pravidelnému schváleniu úhrady revíznym lekárom na základe platných indikačných obmedzení.

Výber vhodného spôsobu antikoagulačnej liečby závisí aj od zhodnotenia potenciálne závažných liekových interakcií, ktoré sú uvedené v SPC jednotlivých liekov.

Trvanie antikoagulačnej liečby a sekundárnej profylaxie CAVTE

Aktívne onkologické ochorenie reprezentuje pretrvávajúce riziko recidívy CAVTE, a to si vyžaduje pokračovať v antikoagulačnej liečbe. Dôvodom ukončenia liečby CAVTE môže byť teda plné vyliečenie onkologického ochorenia pri neprítomnosti iných významných rizikových faktorov recidívy, alebo prevládnutie rizika krvácania. Zhodnotenie oboch vyžaduje spravidla interdisciplinárnu spoluprácu. Očakávajú sa výsledky klinických štúdií so zníženými dávkami DOAK v udržiavacej liečbe, ktoré môžu významne pomôcť v znížení rizika CAVTE pri súčasnom znížení rizika krvácania ako nežiaduceho účinku antikoagulačnej terapie.

Kompetencie v interdisciplinárnej starostlivosti o pacienta s CAVTE

Podozrenie na CAVTE epizódu počas aktívnej onkologickej liečby väčšinou vysloví onkológ, onkochirurg, onkohematológ prípadne iný ošetrujúci lekár. Diagnózu akútnej HŽT potvrdí angiológ resp. rádiológ kompresívnou ultrasonografiou čo najskôr od odoslania lekárom, ktorý suponoval diagnózu akútnej trombózy. Diagnózu pľúcnej embólie potvrdzuje rádiológ pomocou CT angiografie, výnimočne MR angiografie alebo ventilačno‑perfúzneho skenu. V prípade život ohrozujúcej PE je klinické vyšetrenie a transtorakálna echokardiografia často postačujúca na stanovenie diagnózy. Už samé podozrenie na HŽT a/alebo PE zakladá povinnosť začať liečbu. Do potvrdenia či vylúčenia diagnózy trombózy liečbu riadi väčšinou lekár, ktorý VTE zachytí. Pri aktívnom onkologickom ochorení (Tab. 6) je vhodné liečbu konzultovať s príslušným ošetrujúcim onkológom, onkohematológom alebo internistom. V SR nie je obmedzený predpis LMWH, ale v čase tvorby tohto dokumentu v širokom súbore špecialistov predpisujúcich lieky typu DOAK (chirurg, cievny chirurg, angiológ, internista, kardiológ, neurológ, hematológ, geriater) zatiaľ chýba odbornosť onkológa.

K pacientom s anamnézou onkologického ochorenia, ktorí sú v remisii a nevyžadujú systémovú terapiu, pristupujeme v diagnostike a liečbe VTE ako k neonkologickým pacientom. Liečbu VTE riadi angiológ, internista, kardiológ, hematológ, chirurg, prípadne iný ošetrujúci lekár.

Pri koincidencii nádorového ochorenia s onkohematologickým ochorením s trombocytopéniou alebo s hematologickým ochorením s poruchou hemostázy (koagulopatia, trombocytopatia) je potrebné antikoagulačnú liečbu alebo tromboprofylaxiu CAVTE konzultovať s hematológom.

Konsenzus schválený výbormi Slovenskej angiologickej spoločnosti, Slovenskej internistickej spoločnosti, Slovenskej onkologickej spoločnosti, Slovenskej spoločnosti hemostázy a trombózy, Slovenskej hematologickej a transfúziologickej spoločnosti.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Ivar Vacula, PhD.

ivarvacula@gmail.com

Angiologická-interná ambulancia Trnava

Halenárska 13/A, 917 01 Trnava

Cit. zkr: Vnitř Lék. 2022;68(4):221-226

Článek přijat redakcí: 11. 4. 2022

Článek přijat po recenzích: 11. 4. 2022