Aktuální trendy dlouhodobé farmakologické sedace kriticky nemocných

Súhrn

Kriticky nemocný pacient je často vystaven stresu a bolesti. Zajištění analgezie a odstranění psychického diskomfortu patří k základním léčebným cílům intenzivní medicíny. V poslední době je věnována velká pozornost nežádoucím účinkům dlouhodobé sedace, jako je vznik deliria, kognitivní poruchy, prodloužení doby umělé plicní ventilace, doby pobytu v intenzivní péči i délky hospitalizace. Recentně publikovaná doporučení American College of Critical Care Medicine a Society of Critical Care Medicine z roku 2013 definují nový management sedace, léčby bolesti a prevence a léčby deliria.

Tradiční přístup znamenal podání sedativ všem ventilovaným pacientům. V současnosti se tento princip hluboké sedace (deep level of sedation) u všech pacientů opouští a klade se důraz na odstranění bolesti podáním intravenózních analgetik (analgesia-first sedation). Teprve pokud analgezie nestačí k odstranění stresu, přidává se sedativum (sedation-as-needed). Sedace na základě benzodiazepinů zůstává vyhrazena pro specifické klinické situace, je preferována sedace moderními léky nebenzodiazepinového typu, např. dexmedetomidinem. Jako nezbytným se jeví i zavedení skórovacích systémů pro sledování stupně agitovanosti, bolesti a deliria.

Klíčová slova:
sedace – analgezie – RASS – CAM-ICU – doporučení – delirium – benzodiazepiny – dexmedetomidin

ÚVOD

Kriticky nemocný pacient v intenzivní péči trpí zpravidla psychickým i fyzickým stresem. Je vystaven strachu a úzkosti nejen v důsledku základního onemocnění, ale i v důsledku diagnostických, terapeutických i ošetřovatelských postupů. Některé tyto postupy jsou navíc spojeny s diskomfortem a bolestí různé intenzity. Negativně bývá vnímána i ztráta soukromí a nemožnost dostatečné komunikace s okolím či rodinnými příslušníky. Nejen u krajních věkových skupin je častá i dezorientace v čase a porucha pravidelného rytmu spánku a bdění.

Z těchto důvodů je jednou z priorit v péči o kriticky nemocné účinné odstranění bolesti a psychického diskomfortu pacienta. Monitorování míry bolesti, agitace a deliria a jejich adekvátní prevence a léčba patří v současnosti mezi doporučované procesní indikátory kvality intenzivní péče [1, 2].

V lednu 2013 byla publikována nová doporučení společností American College of Critical Care Medicine a Society of Critical Care Medicine [3]. Tato doporučení, revidující poslední vydání z roku 2002, vznikala po dlouhou dobu šesti let a konečné znění pochází z prosince roku 2010. Následně však trvalo více jak dva roky, než byla zveřejněna definitivní verze. Přesto jsou relevantní klinické studie, které byly publikovány v letech 2011–2012, v těchto textech zmíněny. Americká doporučení byla následně převzata a zapracována dalšími významnými společnostmi intenzivní medicíny.

CÍLE ANALGEZIE A SEDACE U PACIENTŮ V INTENZIVNÍ PÉČI

Recentní práce definovaly správně prováděnou analgezii a sedaci jako takové farmakologické i nefarmakologické ovlivnění pacienta, který je orientován, zbaven bolesti a pocitů strachu či úzkosti, zároveň je však při vědomí či lehce probuditelný a dobře spolupracující. Současně je třeba minimalizovat riziko vědomého či bezděčného sebeohrožení pacienta, např. vytažením invazivních vstupů či endotracheální kanyly [3].

Použití skórovacích systémů pro sledování agitovanosti, bolesti a deliria na JIP se z tohoto pohledu jeví nezbytné. Zavedení protokolů pro správné provádění analgezie a sedace má minimalizovat riziko její nežádoucí hloubky a excesivního používání farmak [2].

MONITOROVÁNÍ SEDACE, ANALGEZIE A VÝSKYTU DELIRIA

Dosažení uspokojivé úrovně sedace není možné bez jejího monitorování. Na rozdíl od sledování stavu a funkce jiných orgánových systémů jsou laboratorní, přístrojové a zobrazovací možnosti omezené. Důraz se klade především na sledování klinického stavu pacienta a pro potřebu kvantifikace a srovnávání se hodnotí podle různých skórovacích systémů. Tyto systémy jsou určeny pro komunikující i nekomunikující pacienty a sledují nejen slovní vyjádření pacienta, ale i jeho motorické (cílené či necílené pohyby končetin, pohyby hlavy, grimasování apod.) a vegetativní projevy (svalové napětí, pocení apod.). Součástí některých systémů je i sledování parametrů kardiovaskulární a dýchací soustavy.

Jako určitý standard slouží Richmond Agitation and Sedation Scale (RASS) [4, 5]. Tato desetistupňová škála byla vyvinuta interdisciplinární skupinou univerzity v Richmondu (Virginia, USA) [6]. Ze všech dosavadních skórovacích systémů vykazuje nejvyšší míru validity a reliability (spolehlivosti) a spolehlivě odráží i změny hloubky sedace u konkrétního pacienta. Je také součástí skórovacího systému hodnotícího úroveň deliria (Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit, CAM-ICU) [7]. Podle posledních doporučení by měl být klinický stav každého pacienta na JIP hodnocen pomocí RASS každých 8 hodin [3]. Hodnocení sedace podle RASS je uvedeno v tabulce 1.

Mezi další používané skórovací systémy patří např. Sedation-Agitation Scale (SAS), pocházející z roku 1994. Původně byl určen pro potřebu hodnocení sedace pomocí kontinuální infuze haloperidolu u agitovaných nemocných [43].

NĚKTERÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY A RIZIKA SEDACE

Provádění analgezie a sedace u kriticky nemocných může být spojeno s nežádoucími účinky, přičemž se nejedná pouze o vedlejší účinky jednotlivých farmak. Nesprávně prováděná či příliš hluboká sedace způsobuje prodloužení doby umělé plicní ventilace, délku pobytu na JIP, zvýšené riziko paralytického ileu, polyneuromyopatie kriticky nemocných apod.

Častým následkem u pacientů po dimisi z intenzivní péče jsou poruchy kognitivních a ostatních neurologických funkcí [8]. Zprvu byly popisovány u pacientů po kardiochirurgických operacích nebo u pacientů s ARDS. V jedné studii bylo prokázáno, že 53 % pacientů po aortokoronárním bypassu vykazovalo poruchy kognitivních funkcí při propuštění z nemocnice a u 42 % těchto pacientů tyto poruchy přetrvávaly i po pěti letech [9].

V jiné práci u pacientů s ARDS (tedy nechirurgických) byla porucha kognitivních funkcí pozorována u 100 % pacientů při dimisi, přičemž alespoň jeden ze symptomů přetrvával i jeden rok po propuštění u 78 % z nich [10]. V pozadí mozkové dysfunkce stojí především mechanismy spojené s kritickým onemocněním jako takovým: mozková hypoxie a hypoperfuze, metabolická encefalopatie, delirium, embolické příhody a jiné. V posledních letech se však do popředí dostává i problematika poruchy mozkových funkcí související s léčebnými postupy v intenzivní péči, zejména se sedací.

Nadměrná sedace je někdy zneužívána ošetřujícím personálem, který vychází z předpokladu, že péče o hluboce sedovaného pacienta je snazší a pohodlnější. Možné nežádoucí účinky a komplikace dlouhodobé sedace jsou přehledně uvedeny v tabulce 2.

Delirium

Delirium představuje častý problém u pacientů v intenzivní péči. Uvádí se, že se rozvine u 60–80 % všech ventilovaných pacientů [11]. Dělí se podle míry psychomotorické aktivity na tři základní skupiny – hyperaktivní, hypoaktivní a smíšené.

Až u 75 % pacientů v intenzivní péči není delirium adekvátně léčeno, především z důvodu absence jeho sledování pomocí skórovacích systémů. Delirium je zároveň nezávislý prediktor pro prodlouženou délku hospitalizace (v průměru o 10 dnů), vyšší mortalitu po 6 měsících a vyšší výskyt kognitivní dysfunkce v době ukončení hospitalizace [12]. Některé studie prokazují vliv použitých sedativ na výskyt četnosti deliria (viz níže).

Monitorování a hodnocení přítomnosti deliria

Vhodným systémem pro sledování rizika deliria u kriticky nemocných je Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU). Tento test vychází z dosud nejčastěji používaného standardizovaného nástroje pro detekci deliria odborníky mimo psychiatrii [13]. Test je jednoduchý a časově nenáročný. Jelikož nevyžaduje verbální odpovědi, je proveditelný i u intubovaných pacientů.

Hodnocení deliria tímto testem se skládá ze dvou částí. První částí je zhodnocení stupně bdělosti a agitovanosti pomocí skóre RASS. V druhé části se posuzuje přítomnost deliria podle algoritmu vycházejícího z kritérií podle Americké psychiatrické asociace. Algoritmus je čtyřstupňový – sleduje se náhle vzniklá změna stavu vědomí nebo psychického stavu, stav pozornosti, dezorganizace myšlení a úroveň psychomotorické aktivity (viz tab. 3). Její plná verze v českém jazyce je dostupná i na internetu na stránkách ICUdelirium [14]. Problematické zůstává testování pacientů s afázií, kteří nejsou schopni porozumět jednotlivým dotazům a výzvám.

Široce se diskutuje o otázce, jak často je nutné monitorovat přítomnost deliria či riziko jeho vzniku. V literatuře neexistuje jednoznačný interval, nicméně poslední práce doporučují provádět hodnocení pacientova stavu např. pomocí CAM-ICU po 8 hodinách [44].

FARMAKA NEJČASTĚJI POUŽÍVANÁ PRO SEDACI KRITICKY NEMOCNÝCH

Benzodiazepiny

Patří doposud mezi nejčastěji používaná sedativa v intenzivní péči, v Evropě midazolam, v zámoří lorazepam [15]. Mají v závislosti na dávce anxiolytický, amnestický, sedativní, hypnotický a antikonvulzivní účinek. Analgetický účinek chybí. Působí přes GABA_A receptory.

Účinek benzodiazepinů má velkou interindividuální variabilitu s možností kumulace. Midazolam má nejkratší kontext-senzitivní poločas a je tedy nejlépe řiditelný. Benzodiazepiny však mají velké riziko vzniku závislosti a zejména deliria [16]. Starší pacienti jsou prokazatelně citlivější k jejich sedativnímu účinku [17]. Nová doporučení sice nezakazují použití benzodiazepinů obecně, ale omezují jejich indikace na léčbu syndromu z jejich odnětí nebo odnětí alkoholu. Taktéž jsou doporučovány díky svým antikonvulzivním účinkům u křečových stavů [3].

Propofol

Intravenózní anestetikum mající sedativní, hypnotické, anxiolytické, amnestické a antiemetické účinky bez analgetické komponenty. Jeho amnestické účinky u lehčí sedace jsou menší ve srovnání s benzodiazepiny. Jako velmi liposolubilní látka s vysokou hepatální i extrahepatální clearance má velmi rychlý nástup i odeznění účinku. Nicméně dlouhodobé podávání může vést k saturaci periferních tkání a prolongovanému působení [18].

Způsobuje v závislosti na dávce i dechovou depresi, má hypotenzní účinek a u dlouhodobější aplikace může vzniknout vzácná komplikace PRIS (propofol related infusion syndrome) s četností cca 1%, ale vysokou mortalitou (až 33%) [19].

α₂-agonisté

Jsou to látky působící na α₂-receptory v locus coeruleus a míše. Mají sedativní a mírně analgetický efekt, avšak bez přítomnosti dechové deprese. Tím jsou určeny jako alternativa vůči benzodiazepinům a propofolu k sedaci kriticky nemocných.

Klonidin

Látka původně určená k léčbě hypertenze je v intenzivní péči používána přídatně k léčbě syndromu z odnětí, jelikož účinně tlumí vegetativní symptomy. Pooperační sedace klonidinem je spojena s nižším výskytem deliria, časnější extubací a kratší dobou pobytu na JIP [20].

Dexmedetomidin

V Evropě je pro dlouhodobou sedaci dostupný od roku 2011. Má 8krát vyšší afinitu k α₂-receptoru než klonidin. Vykazuje sedativní, analgetický a sympatikolytický efekt. Jeho sedativní účinky vykazují v klinické praxi určité odlišnosti od ostatních sedativ. Pacienti jsou snáze probuditelní a schopni spolupráce. Účinek nastupuje cca po 15 minutách a požadovaná úroveň sedace se dosahuje asi 1 hodinu po začátku kontinuální aplikace. Nástup účinku lze urychlit bolusovou sytící dávkou, která však je, zejména u kriticky nemocných pacientů, spojena s hemodynamickou instabilitou. Dexmedetomidin je rychle redistribuován do periferních tkání a metabolizován v játrech (poločas 3 hodiny) [21].

Před mnoha lety bych schválen v USA pro krátkodobou sedaci (< 24 hod.) v nízkém dávkování do 0,7 μ/kg/min. Následně na základě nových studií byl povolen i pro dlouhodobou sedaci (až 28 dnů) a ve vyšších dávkách do 1,5 μg/kg/min [22]. Ve srovnání s midazolamem byla prokázána signifikantně nižší doba na umělé plicní ventilaci, a to i u dlouhodobě ventilovaných pacientů [23]. Studie MENDS a SEDCOM ukázaly snížení výskytu deliria ve srovnání s midazolamem, lorazepamem i propofolem [24, 25].

Jeho nejčastějšími nežádoucími účinky jsou hypotenze a bradykardie. Jelikož nezpůsobuje dechovou depresi, je ve Spojených státech jediným schváleným sedativem pro použití u neintubovaných pacientů a jeho aplikace může pokračovat i po extubaci pacienta [26]. Významnou vlastností je i jeho analgetický a opioidy šetřící efekt, který ještě nebyl dokonale vysvětlen [27]. Nevýhodou je doposud vysoká cena léku.

VYBRANÉ KLINICKÉ STUDIE A METAANALÝZY SROVNÁVAJÍCÍ NEJČASTĚJI POUŽÍVANÁ SEDATIVA

Sedativa používaná v intenzivní péči mají umožňovat mělkou sedaci, kdy je pacient snadno probuditelný, s rychlým nástupem i odezněním účinku a s minimem vedlejších efektů. Intravenózní benzodiazepiny, zvláště midazolam, byla po dlouhou dobu nejčastěji používaná sedativa v intenzivní péči dospělých pacientů. Barbituráty, diazepam a ketamin jsou používány daleko méně [28].

V poslední dekádě se v literatuře objevuje rostoucí počet prací, které ukazují na zhoršený funkční výsledek pacientů sedovaných benzodiazepiny (zejména midazolamem a lorazepamem) ve srovnání s nebenzodiazepinovými hypnotiky (zejména propofolem a dexmedetomidinem) [29, 30].

Do nových amerických doporučení je zahrnuta metaanalýza celkem 13 studií (zahrnující 1 551 pa-cientů) srovnávající sedaci benzodiazepiny (midazolam nebo lorazepam) a nebenzodiazepiny (propofol nebo dexmedetomidin) [3]. Tato práce neprokázala signifikantní rozdíl v délce pobytu na JIP. Ovšem při zahrnutí pouze studií se středně vysokou a vysokou kvalitou (6 z celkových 13) se ukázalo, že sedace benzodiazepiny prodlužuje pobyt na JIP přibližně o 0,5 dne. Čtyři studie zároveň prokázaly prodloužení doby na umělé plicní ventilaci při použití benzodiazepinů [31].

V roce 2013 Fraser provedl update této metaanalýzy. Zahrnul celkem šest studií s celkovým počtem 1 235 kriticky nemocných. Vyřadil z původní metaanalýzy tři studie týkající se kardiochirurgických pacientů, kteří setrvávají v intenzivní péči obecně kratší dobu. A naopak zařadil výsledky recentní studie MIDEX, která při vzniku amerických doporučení nebyla k dispozici (viz níže). Srovnával tedy sedaci midazolamem vs. dexmedetomidinem, lorazepamem vs. dexmedetomidinem, midazolamem vs. propofolem a lorazepamem vs. propofolem. Tato metanalýza ukázala, že sedace prováděná propofolem nebo dexmedetomidinem byla spojena s kratší dobou pobytu na JIP (o 1,6 dne, p = 0,0005) a kratší dobou umělé plicní ventilace (o 1,9 dne, p < 0,00001) než sedace prováděná benzodiazepiny. Vliv na krátkodobou mortalitu prokázán nebyl [32].

V březnu 2012 byla publikována v časopise JAMA práce zahrnující dvě studie srovnávající sedaci dexmedetomidinem oproti propofolu (PRODEX) nebo midazolamu (MIDEX). Randomizovaná, multicentrická, dvojitě slepá studie MIDEX (251 pacientů ve skupině s midazolamem, 249 pacientů ve skupině s dexmedetomidinem) byla provedena ve 44 centrech 9 evropských zemí. Studie PRODEX byla provedena v 31 centrech v 6 zemích Evropy a dvou centrech v Rusku a sledovala 247 pacientů sedovaných propofolem a 251 pacientů sedovaných dexmedetomidinem.

Dexmedetomidin byl testován na noninferioritu vůči oběma lékům, co se týká délky požadovaného stupně sedace (měřeno pomocí RASS), a na superioritu, co se týká délky invazivní ventilace. Sekundárními end-points studie byla schopnost pacienta sdělit bolest (měřeno vizuální analogovou šálou, VAS) a délka pobytu na JIP. Délka umělé plicní ventilace byla u dexmedetomidinu signifikantně kratší ve srovnání s midazolamem (123 hodin vs. 164 hodin, p = 0,03). Ve srovnání s propofolem byla rovněž kratší, ale ne signifikantně (97 hodin vs. 118 hodin, p = 0,24). Pacientova schopnost sdělit bolest byla u dexmedetomidinu vyšší ve srovnání s oběma ostatními léky, v obou případech signifikantně s p < 0,001. Nebylo překvapením, že byly při použití dexmedetomidinu častější hypotenze a bradykardie, jak ve srovnání s midazolamem(p = 0,007), tak i propofolem (p < 0,001) [33].

NEFARMAKOLOGICKÉ POSTUPY SOUVISEJÍCÍ S ANALGEZIÍ A SEDACÍ

Nefarmakologické postupy se ukazují být významnou součástí péče o kriticky nemocné. Zahrnují častou komunikaci s pacientem, opakované vysvětlování důvodů jeho pobytu v intenzivní péči a všech prováděných výkonů. Velmi důležité se ukazuje zachování pravidelného rytmu spánku a bdění, čemuž napomáhá redukce hluku a osvětlení v nočních hodinách [34, 35].

Stejně tak je předpokládán pozitivní vliv časné mobilizace na funkční zotavení pacienta. V multicentrické randomizované studii byla prokázána výrazná redukce výskytu deliria, nutnosti hluboké sedace, délky umělé plicní ventilace i délky pobytu na JIP u pacientů s intenzivně prováděnou časnou mobilizací [36]. V následné studii se ukázalo i zkrácení doby hospitalizace a pokles nemocničních nákladů [37].

Nefarmakologické ovlivnění bolesti – uklidňující hudba a relaxační techniky mohou potencovat účinek opioidů a snižovat jejich spotřebu. Přestože je jejich použití levné, snadné a bezpečné, existuje dosud jen málo studií, které by prokázaly jejich efektivitu [38, 39].

NOVÉ POSTUPY V KONCEPTU SEDACE KRITICKY NEMOCNÝCH

Podle současných doporučení je cílem sedace pacient, který je vzhůru nebo snadno probuditelný, netrpí bolestí, strachem ani úzkostí a dobře snáší diagnostické a léčebné postupy v intenzivní péči (RASS 0 nebo -1).

V nových doporučeních se zdůrazňuje především odstranění bolesti podáním analgetik, (analgesia-first sedation). U mnohých pacientů totiž odstranění bolesti vede k ústupu neklidu a psychického diskomfortu a sedativní látky nejsou potřeba. Přestože je možné analgezii zajistit i neopiodními analgetiky, nejčastěji se provádí intravenózní aplikací opioidů, např. morfinu. Teprve pokud aplikace analgetik nestačí k odstranění stresu, je nutné přidat sedativa. Tento přístup ukázal možnost snížení délky na umělé plicní ventilaci během 28denního sledování i zkrácení pobytu na JIP [40].

Bylo opakovaně prokázáno, že přílišná hloubka sedace je spojena s vyšším výskytem deliria a prodloužením doby umělé plicní ventilace. V roce 2000 představil Kress model denní přerušování sedace (daily interruption of sedative infusions, DIS) a ukázal její praktickou proveditelnost a dobrou toleranci pacientem. Použití „ABC-bundel (Awakening and Breathing Controlled trial)“ umožňuje zkrácení doby na ventilátoru i snížení mortality po 1 roce. Sedace je změlčována (eventuálně přerušována) každých 24 hodin, podmínkou je zachování účinné analgetizace pacienta. Tento model redukuje incidenci několika nejčastějších komplikací spojených s pobytem v intenzivní péči – ventilátorové pneumonie, bakteriémie, trombo-embolické nemoci, barotraumatu, sinusitidy a cholestázy [41].

Tento koncept rozšířil v roce 2011 Morandi, který k výše uvedenému přidal používání skórovacích systémů pro včasnou detekci deliria (Delir) a časnou mobilizaci pacienta (Early mobilisa-tion) – „ABCDE-bundel“. Na základě jeho zjištění dochází při důsledném provádění tohoto postupu ke zkrácení doby umělé plicní ventilace, doby na JIP, výskytu deliria a poklesu mortality i snížení nemocničních nákladů [42].

Hluboká sedace na úroveň RASS -3 až -5 by měla být prováděna pouze u indikovaných případů, které tvoří z hlediska četnosti minoritu mezi pacienty v intenzivní péči. Jedná se např. o léčbu zvýšeného intrakraniálního tlaku u pacientů s těžkým kraniocerebrálním poraněním, pacienty s těžkým respiračním selháním a nutností vysoce nastavených parametrů umělé plicní ventilace, s refrakterním status epilepticus či u pacientů, kterým jsou podávána myorelaxancia.

ZÁVĚR

Sedace je nezastupitelným léčebným postupem, je však nezbytné věnovat pozornost i rizikům s ní spojeným. Zajištění dostatečné analgezie, používání moderních sedativ s nízkým rizikem vzniku deliria a zavedení skórovacích systémů pro sledování agitovanosti, bolesti a deliria by mělo být ve světle recentních doporučení standardní součástí péče o kriticky nemocné pacienty na JIP.

Do redakce došlo dne 11. 2. 2014.

Do tisku přijato dne 12. 5. 2014.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Bronislav Stibor

ICU

Landesklinikum Baden bei Wien

Wimmergasse 19

2500 Baden bei Wien

Austria

e-mail: b.stibor@seznam.cz