Rok v přehledu – Perioperační analgezie

Súhrn

Článek přináší vybraný přehled prací a témat, která byla v oblasti léčby především akutní bolesti publikována za poslední rok. Věnuje se novinkám v systémové analgezii, postupech léčby bolesti a vybraným mezinárodním doporučením.

Klíčová slova:

chronická pooperační bolest – analgetika – perioperační analgezie – mezinárodní doporučení léčby bolesti

Úvod

Počet článků věnovaných léčbě bolesti za poslední zhruba rok je tradičně vysoký. Stejně jako před rokem, i letos bude výběr těch nejzajímavějších publikací ovlivněn zájmem autora a bude se týkat především systémové analgezie. Lokoregionálním metodám bude věnován jiný článek.

Nová doporučení k léčbě bolesti

V období 2021–2022 vyšla v češtině nová doporučení pro léčbu akutní pooperační bolesti. Nejprve v rozsáhlejším vydání jako již 4. aktualizované a doplněné vydání knihy, která vyšla poprvé již v r. 2009, následně pak v letošním roce na jejím základě vznikl stručnější Doporučený postup Léčba akutní pooperační bolesti, který schválily jak Česká společnost anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny ČLS JEP a Společnost pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP, tak i Česká chirurgická společnost ČLS JEP [1, 2]. Na 17 stranách jsou uvedena základní analgetika a principy terapie rozdělené podle předpokládané intenzity pooperační bolesti se zvláštním zřetelem na dětskou a geriatrickou populaci, analgezii po císařském řezu a během kojení a specifika analgetické terapie u osob dlouhodobě používajících opioidy a pacientů opioid‑ tolerantních. Jsou uvedena i doporučení pro organizaci léčby akutní pooperační bolesti. Jako každá rozsahem omezená doporučení pokrývající většinu problematiky pooperační analgezie musí být i tento doporučený postup relativně obecný. Pro podrobnější studium je určena již výše zmíněná knížka [1]. Za sledované období nebyla publikována žádná další doporučení národních odborných anesteziologických společností týkající se akutní pooperační bolesti s výjimkou velmi všeobecně sestaveného společného prohlášení US Health and Human Services Pain Management Best Practices Inter‑Agency Task Force [3]. Na tomto prohlášení je významný hlavně počet profesních organizací, které se na něm podílely. Americká anesteziologická společnost (ASA) již totiž v r. 2019 vyzvala ke spolupráci dalších 13 odborných společností s cílem zlepšit situaci v terapii akutní pooperační bolesti. Všechny oslovené organizace s účastí souhlasily, takže šlo o skutečně reprezentativní výběr (tab. 1).

Po 2 letech práce vzniklo v r. 2021 sedm základních doporučení/ zásad:

Zásada 1: Lékaři by měli provádět předoperační hodnocení pacientů včetně posouzení zdravotního a psychologického stavu, souběžné medikace, anamnézy chronické bolesti, poruch způsobených užíváním návykových látek a předchozí pooperační léčby a reakcí na ni, aby bylo možné vytvořit plán perioperační léčby bolesti. V komentáři jako nejspornější bod bylo získání konsensu na anamnézu abúzu návykových látek. V kontextu situace „opioidní epidemie“ v USA však byl nakonec i tento bod přijat s ohledem na to, že významně ovlivňuje analgetickou terapii.

Zásada 2: Lékaři by měli používat validované metody hodnocení bolesti, sledování reakcí na pooperační léčbu a podle toho upravovat léčebné plány. V komentáři k tomuto bodu bylo doporučeno používat numerickou škálu intenzity bolesti (numeric rating scale – NRS) 0–10 jako pro pacienty nejsnáze pochopitelnou.

Zásada 3: Lékaři by měli nabízet pro pooperační léčbu bolesti u dospělých multimodální analgezii, nebo použití různých analgetických léků a technik v kombinaci s nefarmakologickými intervencemi. Tento bod byl přijat bez komentáře pravděpodobně díky běžně používanému používání fast‑track a ERAS postupů v chirurgických oborech.

Zásada 4: Lékaři by měli pacientovi a jeho rodině (a/nebo odpovědnému pečovateli) poskytovat individuálně přizpůsobenou edukaci, včetně informací o léčbě. Doporučují se on‑line vzdělávací materiály přizpůsobené cílové skupině jazykově i obsahově. Tento bod byl předmětem rozsáhlé diskuze s ohledem na rozšiřování ambulantních výkonů a omezenému kontaktu s pacienty a jejich zákonnými zástupci.

Zásada 5: Lékaři by měli poskytovat poučení všem dospělých pacientům a/nebo zákonným zástupcům informace týkající se plánu léčby bolesti včetně správného skladování a likvidace opioidů a snižování jejich dávky po propuštění z nemocnice. Podle zde citovaného výzkumu 75 % pacientů neskladuje silné opioidy na bezpečném místě a 30 % nemá žádný plán likvidace nepoužitých preparátů [4].

Zásada 6: Lékaři by měli upravovat léčbu bolesti na základě její účinnosti a výskytu nežádoucích účinků. V komentáři je zdůrazněn princip použití nefarmakologických metod a neopioidních analgetik, u opioidů preemptivního/preventivního podání a nutnosti měření intenzity bolesti – viz Zásada 2.

Zásada 7: Lékaři by měli mít ve svých zařízeních možnost odborné konzultace u pacientů, kteří mají nedostatečně kontrolovanou bolest nebo u nichž lze toto riziko předpokládat (např. dlouhodobá léčba opioidy, užívání návykových látek v anamnéze). Tento bod byl účastníky summitu pokládán za nejobtížněji realizovatelný. Předpokládá vytvoření sítě specialistů na léčbu akutní bolesti a jejich snadnou dostupnost.

Zajímavý článek týkající se tvorby doporučení léčby akutní pooperační bolesti pochází od skupiny PROSPECT [5]. Zabývá se tím, jakou v jejich odborných doporučeních může hrát roli využití falzifikovaných výsledků z „rizikových zemí“ (Čína, Egypt, Indie) a „rizikových časopisů“ (predátorské časopisy). U sledovaných typů operací nenašli autoři důvod ke změně u analgezie po operaci prsu a po tonsilektomii, změny byly navrženy u náhrady kyčelního kloubu, operace rotátorové manžety a po císařském řezu.

V r. 2021 vyšla doporučení britského National Institute for Health and Care Excellence k léčbě primární a sekundární chronické bolesti osob starších 16 let [6]. Zejména však část věnována primární chronické bolesti byla kritizována jak British Pain Society, tak i dalšími organizacemi [7–9]. Bližší informace budou uvedeny v jiném článku o chronické bolesti.

Léky

Maher et al. vydali analýzu, jak se změnil počet schválených analgetik s návykovým a nenávykovým potenciálem k léčbě nociceptivní a neuropatické bolesti za poslední dvě desetiletí v období 2000–2020 [10]. Přesto, že po roce 2010 došlo k výraznému poklesu studií u látek s potenciálem abúzu, tyto programy stále převyšují počet programů na vývoj látek bez potenciálu zneužívání. Navíc pravděpodobnost úspěchu byla u prvé skupiny 27,8 % versus 4,7 % pro látky bez rizika zneužití. Vývoj látky pro léčbu nociceptivního typu bolesti byl zastoupen v 13,3 % oproti 7,1 % pro látky určené pro léčbu neuropatické bolesti. Fáze 3 vývoje léku trvala v průměru 30 měsíců.

Ve sledovaném období tohoto článku pokračovala snaha najít náhradu za opioidy. FDA vydala zatím jen návrh svého budoucího doporučení k další diskuzi, kde vyzývá firmy ke zvýšení intenzity při testování účinnosti neopioidních analgetik při léčbě akutní bolesti [11]. Návrh doporučuje zaměřit se spíše na stávající kombinace známých léků, protože mohou přinést rychlejší výsledky, než látky zcela nové. Nový postup schvalování vyžaduje pouze 2 klinické testy (operace vbočeného palce a tříselné kýly) a při sledování účinnosti látky měření intenzity bolesti, spíše než úlevy od bolesti (pacient si nemusí předchozí intenzitu dostatečně pamatovat). V říjnu 2021 FDA schválila orální tablety kombinující celekoxib a tramadol na základě již výše navrhovaného principu [12]. Zajímavé je, že FDA naopak neschválila pro nedostatek přínosu intravenózní tramadol, který je u nás běžně k dispozici [13]. Za hlavní důvod uvedla opožděný a nepředvídatelný nástup účinku při monoterapii. Jinak jak návrh předkládající firmy, tak i zdůvodnění návrhu poskytují pro zájemce detailní přehled informací o intravenózním tramadolu [13, 14]. V souvislosti s vysokým výskytem předávkování opioidy v USA vydala FDA v září 2022 ještě další dokument usnadňující distribuci naloxonu. Firmy, které ho budou dodávat v rámci prevence osobám užívajícím opioidy, nebudou považovány za distributory léků a nebudou tak muset splňovat jinak přísná kritéria [15]. Ve Spojených státech přesáhl v r. 2021 počet úmrtí z předávkování rekordní počet 100 000, z toho připadlo více než 71 000 na opioidy (nejčastěji fentanyl) [16].

K problematice opioidů se vztahuje ještě mezinárodní doporučení (Velká Británie, Indie, USA, Nizozemsko, Austrálie) týkající se nejlepší klinické praxe u pacientů perioperačně léčených pro akutní bolest opioidy [4]. Kromě varování pacientů před nežádoucími účinky opioidů a upozornění na bezpečné skladování a likvidaci nepoužitých tablet sem patří i doporučení preferovat základní terapii paracetamolem případně s nesteroidními analgetiky a rada pacientům po propuštění používat opioidy pouze když jim bolest omezuje pohyb. V uvedeném doporučení jsou uvedeny i hlavní příčiny potenciálně fatální dechové deprese: neznalost zdravotnického personálu, nepřizpůsobení dávkování silných opioidů věku pacientů, současné užívání sedativ a hypnotik, používání opioidů s dlouhým účinkem a nepodání informací pacientům o varovných známkách předávkování (únava, ospalost, dechová deprese).

I tento rok vyšlo několik článků varujících před liberálním používáním gabapentinoidů. Gabapentin se spolupodílí v USA na 10 % úmrtí z předávkování opioidy [17]. V krátkém přehledu je zdůrazněna jeho snadná dostupnost v USA, předepisování v neindikovaných případech (migrény, úzkost) a potenciál ke zneužití, protože u části osob vyvolává pocit euforie [17]. Nezisková organizace Public Citizen předala petici FDA a DEA, aby byl gabapentin zařazen mezi kontrolované léky 5. (nejnižší) kategorie, kde je již zařazen pregabalin a léky proti kašli obsahující v balení méně než 200 mg kodeinu [18]. Varování o rizicích poruch dýchání u osob s respiračními chorobami, osob užívajících léky tlumící CNS a u seniorů vydala FDA ke gabapentinoidům již v r. 2019 [19]. Slomski (2022) varuje před vyšším rizikem pooperačního deliria a pneumonií u starších osob užívajících gabapentin v perioperačním období [20]. K témuž závěru dospěl i Park et al. v retrospektivní studii srovnávající téměř 240 000 pacientů starších 65 let [21]. V doprovodném editorialu autoři vyzývají k vyřazení gabapentinoidů z léků doporučovaných k multimodální analgezii, a to zejména u starších osob [22].

Další látkou, která zůstává předmětem studií týkajících se pooperační analgezie, je dexamethason. Nielsen et al. sledovali rozdíl mezi bolestí v klidu, resp. po 5metrové chůzi u pacientů po náhradě kolenního kloubu v subarachnoidální anestezii 0,5% hyperbarickým bupivakainem. Zařadili pouze osoby s vyšším rizikem pooperační bolesti (Pain Catastrophizing Scale > 20 a/nebo denní spotřeba orálního morfinu či jeho ekvivalentů ≥ 30 mg) [23]. Předoperační dávka dexamethasonu 1 mg/kg i. v. poskytovala ve srovnání s dávkou 0,3 mg/kg lepší analgezii během prvých 24 hodin, v obou případech bez vedlejších účinků, jako infekce v ráně, delirium apod. Ve skupině s vyšším dávkováním byly i nižší hodnoty CRP. Ve spotřebě orálního morfinu po operaci, ani ve skóre celkové spokojenosti rozdíly nebyly. Generalizaci závěrů jinak výborně designované studie poněkud snižuje počet pouze 88 analyzovaných pacientů z celkem 1 037 oslovených. Velmi podobný protokol měla i studie v Krakově, kde bylo srovnání předoperačního podání 300 mg gabapentinu p. o. + 125 mg dexamethasonu i. v. oproti placebu [24]. Sledovaná skupina měla nižší spotřebu opioidů pooperačně a lepší kontrolu bolesti. Gasjberg et al. [25] sledovali spotřebu morfinu a intenzitu bolesti při pohybu po operaci kolenního kloubu po aplikaci 24 mg, nebo 48 mg dexamethasonu, či placeba. Mezi oběma dávkami dexamethasonu nebyl ve sledovaných parametrech rozdíl, ten byl však vysoce významný ve srovnání s placebem. Metaanalýza týkající se podávání kortikosteroidů u náhrad kyčelního a/nebo kolenního kloubu zjistila jejich pozitivní analgetický efekt, který ale byl obecně nižší, než očekávaný [26]. Většina studií byla nižší kvality a srovnání vzhledem k jejich nejednotnosti bylo obtížné. V roce 2022 vyšla i metaanalýza 52 studií o analgetické účinnosti dexamethasonu po abdominálních operacích v celkové anestezii [27]. Přes statisticky prokázaný efekt na nižší pooperační bolest a spotřebu opioidů je klinický význam pravděpodobně malý. Problém publikovaných studií je v heterogenitě dávek (2–16 mg) a jejich různému vlivu na zmenšení bolesti (časné, pozdní) a v nízkém rozdílu absolutních hodnot měřených parametrů.

Kanabis byl též předmětem výzkumu ve sledovaném období. Přehledný článek z r. 2022 shrnuje problematiku vlivu kanabinoidů na celý perioperační průběh včetně pooperační bolesti [28]. Kanabinoidy zhoršují intenzitu pooperační bolesti, a to i 3 a 6 měsíců po operaci, a negativně ovlivňují celou řadu dalších tělesných funkcí včetně hojení. V European Heart Journal byla nedávno zveřejněna studie, že kanabis spolu s kokainem, opioidy a amfetaminem zvyšuje riziko fibrilace síní [29].

Analgetické postupy a metody

Největší pozornost byla věnována perioperační analgezii při operacích kyčelního a kolenního kloubu. Arriaga v editorialu upozornil na nedostatečně léčenou pooperační bolest u starších pacientů po operaci fraktury stehenní kosti[30]. Neumann et al. v r. 2021 publikovali výsledky studie REGAIN, kdy na skupině 2 600 o průměrném věku 78 let pacientů zjišťovali, zda je v pooperačních komplikacích a mobilitě po 30 dnech rozdíl, pokud byla podána celková nebo subarachnoidální anestezie [31]. Mezi oběma skupinami nebyl shledán žádný rozdíl ve sledovaných parametrech včetně pooperačního deliria. V r. 2022 vyšla analýza dalších dat téže studie [31] týkající se tentokráte výskytu pooperační bolesti [32]. Ačkoliv mezi oběma skupinami nebyl rozdíl ve spokojenosti s typem operace, skupina se subarachnoidální anestezií měla významně vyšší výskyt bolesti prvých 24 hodin po operaci. V souvislosti s výskytem pooperačního deliria u pacientů starších 65 po osteosyntéze zlomenin femuru Li et al. v randomizované studii u 941 pacientů nenašli rozdíl mezi skupinou s neuroaxiální versus s celkovou anestezií (6,2 % vs. 5.1 %) [33]. Na velké skupině 354 000 pacientů sledovali Kendall et al. rozdíl mezi výskytem komplikací u ambulantně prováděných náhrad kolenního kloubu rovněž v celkové nebo subarachnoidální anestezii [34]. Nebyl žádný rozdíl ve výskytu závažných komplikací, readmisí, ani ortopedických komplikací, pouze ve skupině, která měla celkovou anestezii, byly častější menší komplikace (nespecifikováno) a potřeba transfuze. Léčbě bolesti ještě před operací (6 hod. až 3 dny) zlomenin femuru pomocí ultrazvukem navigovaných periferních nervových blokád je věnována metaanalýza Exsteena et al. [35]. Přes popisovaný přínos (nižší spotřeba morfinu, nižší výskyt deliria) článek končí téměř již standardním steskem uváděným ve většině metanalýz, a to na nízkou kvalitu studií a až velmi nízkou kvalitu evidence.

O použití kortikosteroidů před operací kolenního kloubu bylo již referováno výše [23–27]. Skupina PROSPECT publikovala doporučení k pooperační analgezii po náhradě kolenního kloubu [36]. Preferují se periferní blokády spolu s použitím paracetamolu a nesteroidních antiflogistik, opioidy jen při silné bolesti. Již v loňském článku Rok v… byla zmíněna doporučení skupiny PROSPECT k léčbě pooperační bolesti po náhradě kyčelního kloubu a v prosinci 2021 vyšla doporučení k analgezii po rozsáhlých operacích páteře [37, 38]. Jako zajímavost lze uvést, že vyšla práce o analgetické účinnosti vocacapsaicinu (CA-008, Conentric Analgesics) u náhrady kolenního kloubu [39]. Vocacapsaicin je prodrug kapsaicinu, který se transdermálně již delší dobu používá v léčbě některých druhů bolesti. Vocacapsaicin je v injekční formě a po aplikaci do rány se rychle transformuje na kapsaicin, který desenzitizuje TRP1 receptory a vyvolá analgezii neopioidním mechanismem účinku. Jde o fázi 2 klinického testování látky, výsledky jsou zatím slibné.

Účinkem vyšších dávek opioidů na zotavování po břišních operacích v protokolu ERAS se zabývala post‑hoc analýza studií FACTOR a EXPLANE, které původně sledovaly účinky různých analgetických režimů a analgetických blokád [40]. Pacienti měli monitorovánu tělesnou aktivitu 48 hodin po operaci. Výsledky prokázaly, že i při používání principů ERAS byla celková aktivita pacientů v průměru pouze necelé 2 hodiny za den, přičemž statisticky více se mobilizovali pacienti s nižší intenzitou bolesti, než ti s intenzitou vyšší (NRS > 6), a to bez ohledu na to, jakou měli celkovou dávku morfinu. Alternativou k systémovému podání opioidů je intrathekální morfin, který se dá použít i u velkých abdominálních laparoskopických výkonů. Pirie et al. publikovali výsledky u pacientů po laparoskopických kolorektálních a urologických operacích, kteří měli intrathekálně morfin v dávkování dle anesteziologa nebo placebo injekci [41]. Skupina s intrathekálním morfinem měla první pooperační den poloviční spotřebu PCA fentanylu, v dalších dnech statistické rozdíly nebyly. Dánská studie využívající registr anestezií u kolorektálních operací sledovala počet chirurgických i interních komplikací u pacientů, kteří měli hrudní epidurální analgezii a kteří nikoliv [42]. Po propensity score matching analyzovali z téměř 20 000 pacientů 5 691 z každé skupiny. Mezi oběma skupinami nebyly ve sledovaných parametrech rozdíly. Autoři končí konstatováním, že epidurální analgezie nepřináší kromě menší intenzity pooperační bolesti (sami nesledovali, pouze odkaz na další citace) významný benefit, a doporučují přecházet na jiné analgetické metody v rámci konceptu ERAS.

Komplexní problematice terapie akutní bolesti na jednotkách intenzivní péče (JIP) se věnuje číslo 3 z r. 2022 časopisu ICU Management [43]. Jednotlivé články jsou věnovány možnostem měření intenzity bolesti na JIP, sedaci a analgezii ventilovaných pacientů, nežádoucími účinky analgosedace na kardiovaskulární respirační a další systémy, specifikům léčby obézních pacientů a finálně i přehledu doporučených léků s jejich dávkováním.

Celkový jednoduchý přehled problematiky perioperační analgezie u geriatrické populace představuje review Shellita et al. [44]. Jako další z přehledných článků, které si zaslouží přečtení, bych uvedl doporučení neopioidní analgetické terapie u geriatrických pacientů od autorů Wilson et al. [45]. Na pouhých 17 stránkách, leč s celkem 157 citacemi, je podán základní přehled celé problematiky. Jsou uvedeny nejčastěji používané léky s dávkováním se zřetelem na omezení u starších pacientů a další potenciálně nežádoucí účinky. Problémy s terapií opioidy u seniorské populace se zabývá rovněž Diaz et al. [46].

Konečně jako poslední přehledný článek věnovaný analgetickým postupům ve speciálních situacích uvádím review týkající se perioperační analgezie u ambulantních výkonů [47].

Chronická pooperační bolest

Přes intenzivní výzkum se výskyt chronické pooperační bolesti (CHPB) příliš nemění. Přehledný článek z r. 2022 nepotvrdil preventivní účinek lokoregionálních metod perioperační analgezie [48]. Ty sice zlepšují pooperační analgezii, ale nesnižují výskyt chronické pooperační bolesti ani po náhradě kolenního kloubu, ani po thorakotomiích. Paravertebrální blokáda by mohla snížit intenzitu CHPB u osob s katastrofizací. Stejně tak přehled Lukase et al. nedává odpověď na možnost prevence CHPB [49]. Předkládá řadu rizikových faktorů, které však nejsou ve většině případů přímo spojeny s vlastní operací. Polanco‑García v sekundární analýze projektu PAIN_OUT zjišťovali riziko nedostatečné analgezie u téměř 2 700 pacientů [50]. Hlavním rizikovým faktorem byl mladší věk, předchozí užívání opioidů, vyšší dávka opioidních analgetik na pooperační/poanestetické jednotce, operace fraktur dlouhých kostí dolních končetin a v neposlední řadě i konkrétní nemocnice, odkud byla data získána.

Latijnhouwers et al. publikovali studii o spojitosti akutní pooperační a chronické pooperační bolesti u 389 pacientů po náhradě kolenního a kyčelního kloubu [51]. Většina pacientů měla kombinaci celkové a místní anestezie a průměrné skóre bolesti (NRS 0–10) po operaci bylo 5 po náhradě kolenního a 4 kyčelního kloubu, medián byl 6, resp. 5. Počet osob s chronickou pooperační bolestí uveden není, pouze výpočet závislosti. Tato práce je zajímavá tím, že je jedna z mála, která neprokázala zvýšené riziko chronické pooperační bolesti u pacientů s vysokou intenzitou akutní pooperační bolesti (NRS ≥ 5). Autoři tento rozdíl vysvětlují přítomností dlouhé epizody předoperační bolesti u většiny pacientů, jinou možností je vyšší průměrný věk operantů (66 let), o kterém je již dlouho známo, že snižuje riziko vzniku chronické pooperační bolesti [52, 53]. Willingham et al. sledovali vliv negativního očekávání o přetrvávající bolesti 1–3 měsíce po operaci v kohortě 3 628 pacientů [53]. Tímto typem bolesti trpělo 36 % sledovaných pacientů. Mezi rizikové faktory patřilo očekávání silné bolesti před operací, předchozí vzpomínky na operaci se silnou akutní pooperační bolestí a podstoupení operace zaměřené na zmírnění bolesti (blíže nespecifikováno). Nepotvrdil se vztah k předoperační bolesti.

Další zajímavosti z literatury

Opioidy‑indukovaná hyperalgezie

Opioidy‑indukovaná hyperalgezie je paradoxní účinek opioidů. Ačkoliv v klinické praxi je často přehlížený, může se manifestovat jak při léčbě chronické, tak i akutní pooperační bolesti. Přehledný článek z r. 2022 popisuje jak mechanismus vzniku, tak i výskyt a možnosti terapie [54]. Ačkoliv zhruba před 10 lety byl u člověka popsán jen u dobrovolníků dostávajících infuze opioidů, promítá se v současnosti do běžné praxe. U pooperační analgezie jsou vysokou intenzitou bolesti špatně reagující na opioidy ohroženy především osoby s předchozím užíváním opioidů, ať již terapeuticky nebo rekreačně. Článek se podrobně zabývá mechanismy jejího vzniku a možnostmi dalšího výzkumu.

Nové opioidní receptory významné pro léčbu bolesti

Tradičně jsou uváděny 3 opioidní receptory: μ (mí, MOP), δ (delta, DOP), κ (kappa, KOP). V roce 1994 k nim byl zařazen naloxon‑insensitivní nociceptin/orphanin FQ receptor (NOP), který, ač není využitelný pro opioidní analgezii, má typické strukturální vlastnosti opioidních receptorů a účastní se celé řady procesů od příjmu potravy a systému odměny až po pohybovou aktivitu. V roce 2017 byly nalezeny další receptory, které váží endogenní opioidy, ale nejsou antagonizovatelné naloxonem [55]. Z nich se v souvislosti s novým typem analgetik nejčastěji uvažuje o receptoru ACKR3 [56]. Tento receptor je zodpovědný mimo jiné za vychytávání endogenních opioidních látek, a tím zkracování doby jejich účinku. Přírodním ligandem je conolidin, alkaloid rostliny Tabernaemontana divaricata z čeledi toješťovitých (obr. 1) [57], který se v čínské medicíně používá k léčbě bolestivých stavů. Byly vytvořeny i syntetické ligandy s vyšší účinností, které by mohly znamenat pozitivní modulaci účinku přírodních i syntetických opioidních látek. Výsledkem může být zlepšení analgezie bez rizika vzniku závislosti. Problémem může být to, že endogenní opioidy se nepodílí pouze na modulaci bolesti, ale na řadě dalších procesů, které by mohly znamenat zatím nepředvídatelné vedlejší účinky.

Potlačení zánětu může vést ke zvýšenému riziku přechodu akutní bolesti do chronicity

Mechanismus přechodu akutní bolesti do chronické ještě není jednoznačně vysvětlen. Parisien et al. popisují potenciální negativní účinky potlačení zánětlivé odpovědi na celkem 3 modelech. V prvém vyšetřovali po 3 měsíce vzorky periferních imunitních buněk u celkem 98 pacientů s akutní bolestí zad [58]. Transkriptomická analýza imunitních buněk od subjektů s bolestí zad ukázala, že zánětlivé geny závislé na aktivaci neutrofilů byly u subjektů bez přechodu do chronické bolesti up‑regulovány, zatímco u pacientů s přetrvávající bolestí nebyly pozorovány žádné změny. U prvé skupiny byly zjištěny tisíce dynamických transkripčních změn, ale žádné u těch, u nichž bolest přetrvávala. Přechodné zvýšení regulace zánětlivých reakcí řízené neutrofily tak bylo protektivní proti přechodu do chronické bolesti. Dále v experimentech na myších časná léčba steroidy nebo nesteroidními analgetiky (NSA) sice poskytla krátkodobou analgezii, ale jinak prodlužovala dlouhodobou bolest. Tento jev u jiných analgetik nebyl pozorován. Deplece neutrofilů u myší zpozdila odeznění bolesti, zatímco periferní injekce samotných neutrofilů nebo proteinů S100A8/A9, které jsou neutrofily uvolňovány, zabránila NSA‑indukovanému vzniku dlouhotrvající bolesti. Konečně analýza trajektorií bolesti u lidí s akutní bolestí zad v UK Biobank, (rozsáhlá biomedicínská databáze obsahují podrobné genetické a zdravotní informace od půl milionu účastníků z Velké Británie) zjistila zvýšené riziko přetrvávání bolesti u osob užívajících NSA. Navzdory analgetické účinnosti v časných časových bodech tak může být léčba akutního zánětu kontraproduktivní pro dlouhodobé výsledky u osob trpících bolestí zad (low back pain – LBP). Interpretace tohoto fenoménu do klinické praxe vyžaduje další výzkum.

Tradičně na závěr následuje upozornění na nutnost pečlivého výběru zdroje informací. V časopise European Heart Journal bylo uvedeno, že v r. 2020 bylo staženo více než 2 300 článků oproti 38 v r. 2000 [59]. Vzhledem k jejich narůstajícímu počtu je to pouze asi 0,04 %. Skutečnost bude dle autorů článku horší, odhaduje se, že nejméně 2 % publikovaných původních prací či metaanalýz bylo částečně falzifikováno či šlo o plagiátorství. I když je situace falšovat výsledky nyní složitější, viz např. stránky PubPeer.com, nejlepší způsob je pečlivé přečtení článku a zhodnocení jeho kvalit. Tímto procesem prošly všechny práce zde citované :-).

PROHLÁŠENÍ AUTORŮ:

Prohlášení o původnosti: Práce je původní a nebyla publikována, ani není zaslána k recenznímu řízení do jiného média. Střet zájmů: Prohlašuji, že v souvislosti s tématem práce nemám střet zájmů. Podíl autorů: N/A. Financování: Podpořeno projektem Karlovy Univerzity Progres Q37. Poděkování: N/A. Registrace v databázích: N/A. Projednání etickou komisí: N/A.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

malekj@fnkv.cz

Článek přijat redakcí: 12. 11. 2022

Cit. zkr: Anest intenziv Med. 2022;33(6):296-301