Inhibítory PCSK9 v manažmente pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom – efektívna liečba na dosah

Souhrn

Súčasné štandardy prevencie kardio-cerebrovaskulárnych ochorení zdôrazňujú dôležitosť dosahovania cieľových hodnôt pre LDL-cholesterol. Liečbou prvej línie, popri dodržiavaní režimových opatrení, v sekundárnej prevencii, ale aj primárnej prevencii, sú statíny so širokou škálou dôkazov. Napriek uvedenému statíny v klinickej praxi nedokážu splniť všetky ciele. Nie je preto divom, že v oblasti hypolipidemík stále dochádza k vývoju nových medikamentov. Najnovším prísľubom pre vysokorizikových pacientov (s vysokým alebo veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, s homozygotnou alebo heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie, netolerujúcich statíny alebo vyššie dávky statínov) sú humánne monoklonálne protilátky proti PCSK 9 (proprotein konvertáza subtilizin/kexin typ 9). Výsledky klinických štúdií z rozsiahlych programov sú prelomové. Ich význam je porovnateľný s významom výsledkov štúdie 4S so simvastatínom, ktorá ako prvá v roku 1994 preukázala benefit statínov v sekundárnej prevencii. V blízkej budúcnosti budeme mať v klinickej praxi k dispozícii alirokumab (Praluent) a evolokumab (Repatha). Napriek všetkému entuziazmu si však budeme musieť počkať na výsledky dlhodobých štúdií zameraných na morbiditno-mortalitné endpointy (ODYSSEY-OUTCOMES a FOURIER).

Kľúčové slová:
alirokumab – evolokumab – ODYSSEY – PCSK9-i – PROFICIO

Úvod

Výsledky epidemiologických intervenčných štúdií jednoznačne dokázali, že zníženie LDL-cholesterolu (LDL-C) vedie k poklesu výskytu kardiovaskulárnych (KV) príhod, KV-mortality a dokonca aj celkovej mortality. Základom liečby dyslipidémií stále ostáva zmena životných návykov (diétne opatrenia, zvýšenie fyzickej aktivity, nefajčenie). Prvolíniovou liečbou sa stali statíny (inhibítory 3-HMG-CoA reduktázy), ktoré dramaticky zmenili terapeutické postupy, ale najmä prognózu, kvalitu a aj dĺžku života našich pacientov [1–4]. Klinická prax nám však ukazuje, že prevenciu aterosklerózy a kardio-cerebrovaskulárnych ochorení nemôžeme pri liečbe porúch metabolizmu lipidov zjednodušovať iba na podanie najvyššej dávky statínov (alebo najvyššej tolerovanej dávky statínov) [5].

Donedávna nám chýbali „tvrdé údaje“, ktoré by potvrdzovali schopnosť nestatínových hypolipidemík pozitívne ovplyvniť výskyt KV-príhod s poklesom KV-rizika. Dnes máme k dispozícii výsledky výnimočnej štúdie IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Výsledky potvrdili hypotézu a dôveru v logický priebeh, že ďalšie znižovanie LDL-C pri kombinačnej hypolipidemickej liečbe (statín s nestatínovým hypolipidemikom) vedie k ďalšiemu poklesu LDL-C s ďalším poklesom KV-rizika. Výsledky štúdie podporili LDL-hypotézu rozvoja aterosklerózy ako aj platnosť „čím nižšie, tým lepšie“ [6].

Avšak v súčasnosti až tri štvrtiny vysokorizikových pacientov (napriek intenzifikovanej statínovej liečbe alebo kombinačnej liečbe statínu s nestatínovým hypolipidemikom) dostanú a zomrú na závažnú kardio-cerebrovaskulárnu príhodu aj vtedy, keď u nich dosiahneme požadované cieľové hodnoty pre LDL-C. Tento fakt bol pomenovaný ako reziduálne kardiovaskulárne riziko a predstavuje závažný problém v súčasnosti, nakoľko aj napriek modernej farmakoterapii je stále neúmerne vysoké [7,8].

Z tohoto dôvodu sa neustále hľadajú ďalšie nové účinnejšie hypolipidemiká s možnosťou ďalej ovplyvniť hladiny LDL-C, či už v kombinačnej liečbe so statínom, nestatínovými hypolipidemikami alebo aj v monoterapii.

Vzhľadom na vyššie uvedené nie je divom, že v tejto oblasti stále dochádza k vývoju nových medikamentov. Najnovším prísľubom pre vysokorizikových pacientov (s vysokým alebo veľmi vysokým KV-rizikom, s homozygotnou alebo heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie (FH), pacientov netolerujúcich statíny alebo vyššie dávky statínov) sú humánne monoklonálne protilátky (mAbs) proti PCSK 9 (proprotein konvertáza subtilizin/kexin typ 9), nazývané aj inhibítory PCSK9 (PCSK9-i) [9,10].

V Európe aj v USA prešli registračnými konaniami liekových agentúr prvé dva inhibítory PCSK9: alirokumab (Praluent, Sanofi) i evolokumab (Repatha, Amgen).

Vzťah PCSK9 ku hladinám LDL-cholesterolu

Vzťah PCSK9 ku metabolizmu cholesterolu bol objavený na základe súhry viacerých náhod. Abidafel et al zistili, že mutácie PCSK9 zohrávajú dôležitú úlohu v ovplyvnení hladín LDL-C a následne aj v ovplyvnení KV-rizika [11].

Proteín PCSK9 je kódovaný génom PCSK9, v klinickej praxi rozoznávame 2 typy mutácií v tomto gene. Mutácie so zvýšenou aktivitou PCSK9 tzv. gain of function (GOF) mutácie spojené s vysokými hladinami LDL-C a mutácie so zníženou aktivitou PCSK9, tzv. loss of function (LOF). LOF mutácie sa vyskytujú asi v 1–3 % populácie a sú spojené s nízkymi plazmatickými koncentráciami LDL-C a nízkou incidenciou koronárnych príhod [11,12].

Pečeňové bunky syntetizujú solubilný zymogén, ktorý je po autokatalýze v endoplazmatickom retikule sekreovaný do plazmy ako funkčný PCSK9. PCSK9 sa viaže na EGF-A (epidermal growth factor-like repeat A) doménu LDL-receptora (LDL-R) na povrchu hepatocytu. Následne dochádza ku internalizácii komplexu LDL-častica/LDL-receptor/PCSK9 do pečeňovej bunky. V hepatocyte po disociácii LDL-častice, komplex LDL-R/PCSK9 vstupuje do lyzosómu, čo znemožní jeho recykláciu na povrch pečeňovej bunky. PCSK9 redukuje koncentráciu LDL-R na povrchu hepatocytov, to vedie k zníženému vychytávaniu LDL-častíc z plazmy, čím zohráva kritickú úlohu v regulácii plazmatických hladín LDL-C. V prípade zvýšenej aktivity PCSK9 dochádza k poklesu počtu LDL-R na povrchu pečeňovej bunky a ku nárastu LDL-C a naopak, pri zníženej koncentrácii PCSK9 je na povrchu pečeňovej bunky vyšší početLDL-R, čo vedie ku poklesu plazmatických hladín LDL-C obr. 1. [13,14].

Genetické varianty mutácií PCSK9 viedli ku lepšiemu pochopeniu úlohy PCSK9 v regulácii hladín LDL-C. Práve toto zistenie v roku 2003 naštartovalo veľmi intenzívny výskum zameraný na prerušenie interakcie medzi PCSK9 a LDL-R s cieľom zvýšiť koncentráciu LDL-R na povrchu pečeňovej bunky a tak znížiť hladiny LDL-C [15,16]. Od tohto zistenia až po súčasnosť, kedy sa prvé inhibítory PCSK9 chystajú do reálneho klinického života, ubehlo iba 13 rokov (tab. 1). Obidva PCSK9-i, alirokumab aj evolokumab, majú za sebou významný program klinického skúšania [10].

Alirokumab (Praluent) v programe klinického skúšania ODYSSEY

ODYSSEY je rozsiahly program 3. fázy klinického skúšania s alirokumabom [10], zahŕňa 12 globálnych štúdií s počtom približne 23 000 pacientov. 3. fáza klinického skúšania je primárne rozdelená do 3 kategórií: štúdie u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou (FH) [17,18], štúdie u pacientov s hypercholesterolémiou a s vysokým KV-rizikom [19,20] a dodatočné štúdie zamerané na monoterapiu alirokumabom [21], na podávanie alirokumabu u pacientov s intoleranciou statínov [22] a porovnanie podávania alirokumabu u pacientov na atorvastatíne alebo rosuvastatíne s podávaním alebo bez podávania ezetimibu [23,24].

Klinické štúdie zamerané na pacientov s FH (prevažne u pacientov s heterozygotnou formou FH – HeFH) trvali 18 mesiacov, štúdie zamerané na pacientov s vysokým KV-rizikom mali dĺžku 12 až 24 mesiacov a dodatočné štúdie mali plánovanú dĺžku 6 mesiacov.

Najväčšia štúdia ODYSSEY-OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab SAR236553 (REGN727) s 18 000 pacientami s anamnézou akútneho koronárneho syndrómu bude trvať minimálne 24 mesiacov, ale pravdepodobná dĺžka štúdie bude prinajmenšom 5 rokov. Cieľom štúdie je overiť schopnosť alirokumabu ovplyvniť KV-morbiditu a mortalitu. V roku 2015 boli publikované výsledky ročného podávania alirokumabu, ktoré ukázali, že dochádza nielen k ovplyvneniu lipidového spektra, ale najmä k poklesu KV-príhod o 54 % [25]. Avšak treba si počkať na definitívne morbiditno-mortalitné údaje, ktoré očakávame v rokoch 2017–2018.

Sumarizácia štúdií v 3. fáze klinického skúšania pre alirokumab je uvedená v tab. 2.

Publikované klinické štúdie u rôznych typov pacientov priniesli jednoznačné výsledky týkajúce sa ovplyvnenia lipidov: 50 až > 60% pokles LDL-C, 40–50% pokles apoB, pokles nonHDL-C približne o 50 %, pokles Lp (a) vo väčšine štúdií o 30 %, s pozitívnym ovplyvnením HDL-C a hladín triacylglycerolov (TAG). Účinok alirokumabu nastupuje rýchlo, už po niekoľkých týždňoch liečby, a má pretrvávajúci charakter. Až 80 % zaradených vysokorizikových pacientov pri liečbe alirokumabom v kombinácii so zavedenou terapiou dosahovalo cieľové hodnoty pre LDL-C. Alirokumab bol veľmi dobre tolerovaný, s veľmi nízkym výskytom nežiaducich udalostí, pričom boli špeciálne sledovaní najmä pacienti s výrazným poklesom LDL-C.

V klinickej praxi bude Praluent k dispozícii v podobe predplnených aplikátorov (podobne ako predplnené inzulínové perá). Pacienti budú aplikovať alirokumab v 1 ml subkutánnej injekcii (75 alebo 150 mg) raz za dva týždne. V klinických štúdiách pacienti prijímali prvú hypolipidemickú parenterálnu liečbu veľmi pozitívne, aplikáciu hodnotili ako veľmi jednoduchú, lokálne reakcie v mieste aplikácie boli veľmi vzácne [26].

Evolokumab (Repatha) v programe klinického skúšania PROFICIO

PROFICIO (Program to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcomes Following Inhibition of PCSK9 In Different Populations) je komplexný program 20 klinických štúdií hodnotiaci podávanie evolokumabu u približne 30 000 pacientov (tab. 3).

Evolokumab bol podávaný v rôznych populáciách pacientov [10]:

• evolokumab v kombinácii so statínmi u pacientov s hypecholesterolémiou: štúdia LAPLACE-2 (LDL-C Assessment with PCSK9 MonoclonaL Antibody Inhibition Combined With Statin ThErapy-2) [27] a YUKAWA-2 (StudY of LDL-Cholesterol Reduction Using a Monoclonal PCSK9 Antibody in Japanese Patients With Advanced Cardiovascular Risk
• evolokumab u pacientov s hypercholesterolémiou netolerujúcich liečbu statínmi: štúdie GAUSS-2 a GAUSS-3 (Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects -2/3) [28]
• evolokumab podávaný v monoterapii u pacientov s hyper­cholesterolémiou: štúdia MENDEL-2 (Monoclonal Antibody Against PCSK9 to Reduce Elevated LDL-C in Subjects Currently Not Receiving Drug Therapy for Easing Lipid Levels-2) [29]
• evolokumab u pacientov so zvýšenými hodnotami cholesterolu zapríčineného heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie: štúdia RUTHERFORD-2 (RedUction of LDL-C With PCSK9 InhibiTion in HEte­Rozygous Familial HyperchOlesteRolemia Disorder Study-2) [30] a štúdia TAUSSIG (Trial Assessing Long Term USe of PCSK9 Inhibition in Subjects with Genetic LDL Disorders)
• evolokumab u pacientov s homozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie: štúdia TESLA (Trial Evaluating PCSK9 Antibody in Subjects With LDL Receptor Abnormalities) [31] a štúdia TAUSSIG
• aplikačné techniky podávania evolokumabu skúmajú štúdie THOMAS 1 a THOMAS 2 (Trial for HOMe-use of prefilled Auto-injector pen and 3.5 mL Personal Injector in AMG 145 administrationS)
• účinok evolokumabu na metabolizmus lipoproteínov testuje štúdia FLOREY

Dlhodobé údaje o účinnosti a bezpečnosti evolokumabu poskytne 5 prebiehajúcich štúdií v 3. fáze klinického skúšania: FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), DESCARTES (Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh PlacEbo Study) [32], OSLER (Open Label Study of Long TERm Evaluation Against LDL-C Trial) [33], skúma efekt evolokumabu u pacientov s vysokým cholesterolom, ktorý ukončili ktorúkoľvek zo štúdií 2. (OSLER-1) a 3. fázy (OSLER-2) klinického skúšania, GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound) určí efekt evolokumabu na koronárnu aterosklerózu (zmena % objemu aterómu) približne u 950 pacientov pomocou intravaskulárnej sonografie (IVUS).  TAUSSIG (Trial Assessing Long Term USe of PCSK9 Inhibition in Subjects with Genetic LDL Disorders) posúdi dlhodobú bezpečnosť evolokumabu u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou.

Na jeseň 2015 bola počas kongresu Európskej kardiologickej spoločnosti publikovaná subanalýza údajov od 3 146 pacientov zo 4 vybraných klinických štúdií (MENDEL-2, LAPLACE-2, GAUSS-2 a RUTHERFORD-2). Pacienti si podávali evolokumab subkutánne v dávke 140 mg raz za 2 týždne alebo v dávke 420 mg raz za mesiac. Hladiny LDL-C sa po podaní evolokumabu znížili v jednotlivých štúdiách o 56,5–74,9 % v porovnaní s placebom a o 36,9–44,9 % oproti ezetimibu. Na základe publikovaných údajov, obidva dávkovacie režimy (1-krát za 2 týždne a 1-krát za mesiac) vedú k porovnateľnej redukcii LDL-C v porovnaní s placebo aj s ezetimibom. Účinok evolokumabu bol porovnateľný naprieč celým rizikovým spektrom, na výsledky nemali vplyv ani geografické rozdiely, ani etnický pôvod.

Evolokumab ovplyvňoval priaznivo aj ostatné lipidové parametre, vrátane nonHDL-C, triacylglycerolov a lipoproteínu (a). Liečba bola veľmi dobre tolerovaná, nežiaduce udalosti boli veľmi zriedkavé (vrátane lokálnej reakcie v mieste aplikácie) [34]. V roku 2015 boli publikované aj údaje, že liečba evolokumabom je účinná a bezpečná aj v skupine 65–75 ročných pacientov [35].

Po ročnej liečbe evolokumabom došlo (podobne ako pri terapii alirokumabom) k poklesu KV-príhod o viac ako 50 %, avšak je potrebné trpezlivo počkať na výsledky štúdie FOURIER v roku 2018, ktorá je dizajnovaná na získanie morbiditých a mortalitných údajov [36].

V klinickej praxi bude Repatha taktiež k dispozícii v podobe predplnených aplikátorov. Pacienti budú aplikovať evolokumab subkutánne v dávke 140 mg (1 ml) 1-krát za 2 týždne alebo v dávke 420 mg (3-krát 1 ml) raz za mesiac.

Obidva PCSK9-i (Praluent i Repatha) sú podľa EMA (Európska lieková agentúra) schválené pre liečbu dospelých pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotna familiárna hypercholesterolémia), alebo s kombinovanou dyslipoproteinémiou na diéte:

• v kombinácii so statínmi alebo v kombinácii so statínmi a ďalšími hypolipidemikami u pacientov, ktorí nedosahujú cieľové hodnoty pre LDL-C pri maximálnej tolerovanej dávke statínu alebo
• v monoterapii alebo kombinácii s ďalšími (nestatínovými) hypolipidemikami u pacientov, ktorí netolerujú statíny alebo sú u nich statíny kontraindikované
• ďalšou indikáciou je liečba dospelých a adolescentov (viac ako 12-ročných) s homozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie v kombinácii s ďalšími hypolipidemikami

Záver

V súčasnosti máme jednoznačné dôkazy na to, že zníženie LDL-C vedie ku redukcii aterotrombotických príhod. To, že vieme zlepšiť prognózu našich pacientov kombináciou statínovej a nestatínovej hypolipidemickej liečby, bolo dokázané iba nedávno. Ďalšiu významnú úlohu v redukcii vysokého kardio-cerebrovaskulárneho rizika splní nová skupina PCSK9-i.

V ostatnom období bolo publikovaných nesmierne veľa prehľadových článkov ako aj aj výsledkov randomizovaných klinických štúdií s PCSK9-i (alirokumab, evolokumab). Cieľovou skupinou pre liečbu touto novou skupinou hypolipidemík sú zatiaľ najrizikovejší pacienti. Spoločnými vlastnosťami liečby alirokumabom a evolokumabom sú: parenterálna aplikácia (1-krát za 2 týždne alebo 1-krát za mesiac) s podstatne lepšou adherenciou, vysoká účinnosť (redukcia LDL-C, apoB, Lp(a), vysoké percento pacientov vo vysokom riziku dosahuje stanovené cieľové hodnoty pre LDL-C) a bezpečnosť. Liečba PCSK9-i neprináša riziko nárastu vzniku nového diabetes mellitus, ani nevedie k zhoršeniu celkového metabolického (glykemického) profilu.

Hoci už máme k dispozícii výsledky ročného podávania PCSK9i na pokles KV-morbidity, musíme si trpezlivo počkať na tzv. tvrdé (mortalitné) údaje, ktoré nám onedlho prinesú prebiehajúce štúdie ODYSSEY-OUTCOMES s alirokumabom a FOURIER s evolokumabom.

MUDr. Ľubomíra Fábryová, PhD.

lfabryova@metabolklinik.sk

Metabol KLINIK s.r.o.

Ambulancia pre diabetológiu, poruchy látkovej premeny a výživy

Špecializovaná lipidologická ambulancia MED PED centrum, Bratislava

www.metabolklinik.sk

Doručeno do redakce 11. 1. 2016

Přijato po recenzi 23. 1. 2016