Od dyslipidemie k ischemické chorobě srdeční a zpět

Súhrn

K zastavení progrese a navození regrese aterosklerotických změn je nutné snížit LDL-cholesterol až pod 1,3 mmol/l. V současnosti toho lze dosáhnout vysokými dávkami účinných statinů, inhibitory proprotein kexin subtilizin konvertázy 9, LDL/Lp(a) aferézou či kombinací těchto metod. Dvě posledně jmenované metody jako jediné výrazně snižují i další významný lipidový rizikový faktor lipoprotein(a). Triglyceridy a HDL cholesterol je možné příznivě ovlivnit zejména režimovými opatřeními.

Klíčová slova:
ateroskleróza – diagnostika-léčba – dyslipidemie – ischemická choroba srdeční

Úvod

Dyslipidemie jsou jednou z nejčastějších metabolických poruch a postihují až desítky procent obyvatel průmyslově vyspělých zemí. Jsou jednou z hlavních příčin kardio­vaskulárních onemocnění způsobených aterosklerotickým procesem, především smrtících kardiovaskulárních (KV) příhod. Dyslipidemie se v naprosté většině případů vyvíjejí bez příznaků a specifických fyzikálních nálezů. Výrazně zvýšená hladina triglyceridů (nad 11,0 mmol/l) může způsobit pankreatitidu, nicméně tento nález i komplikace jsou vzácné. Naopak velice časté jsou kardiovaskulární příhody, které stále zodpovídají až za polovinu úmrtí v České republice [1].

Při již přítomné ischemické chorobě srdeční, jako při jiných klinických komplikacích aterosklerotického procesu, je většinou přítomna řada dalších matoucích faktorů – difuzní zánět cévní stěny, destabilizující se atero­sklerotické pláty, aktivovaný imunitní a trombotický systém, a čelíme tedy komplexnímu patologickému ději v tepenném systému našich pacientů. Víme však téměř jistě, že korekcí doposud klinicky němé dyslipidemie jsme schopni osud našich pacientů zásadně ovlivnit a zastavit progresi aterosklerotických změn a alespoň do určité míry tento proces příznivě zvrátit zpět. Cílem tohoto sdělení je prezentovat současné znalosti o úloze dyslipidemií v procesu klinicky se manifestující aterosklerózy.

Dyslipidemie a progrese aterosklerózy

Aterosklerotické změny vznikají již v dětském věku a mohou se vyvíjet desítky let zcela bez příznaků [2,3]. Přibližně po 45. roce věku u mužů a 55. roce věku u žen se však mohou projevit vážnými klinickými příhodami. První klinická manifestace aterosklerotických změn navíc bývá až u dvou třetin postižených osob fatální [4] a je nejčastěji koronárního původu. I u pacientů, kteří klinickou příhodu přežili, trvá extrémně vysoké riziko jejího opakování s fatálním koncem. Nejvíce ohrožení jsou pacienti s čerstvě prodělanou akutní ischemickou srdeční příhodou, při níž jednu z hlavních rolí zřejmě hrají zánětlivé mechanizmy a původně reparační procesy [5]. Nicméně i pacienti s chronickou formou ischemické choroby srdeční jsou ve velmi vysokém riziku, zejména, jsou-li diabetiky, což je poměrně časté. U těchto pacientů se často vyskytuje smíšená dys­lipidemie – vyšší hladina LDL-cholesterolu (LDL-C), a současně vyšší hladina triglyceridů, která je hůře ovlivnitelná – podílí se na ní řada faktorů – centrální obesita, diabetes mellitus, či prediabetes, s těmito nálezy spojené faktory životního stylu – snížená pohybová aktivita, strava s vysokým obsahem živočišných tuků a jednoduchých cukrů. Dvě zásadní složky, které se podílejí na vzniku aterosklerózy, jsou faktory lipidového metabolizmu a imunitní systém, konkrétně modifikované LDL-částice a monocyty. Aktivované monocyty se stávají makrofágy a fagocytují modifikované LDL-částice přítomné v cévní stěně. Následně se z makrofágů naplněných LDL-částicemi stávají pěnové buňky, neschopné již opustit prostor cévní stěny. Po jejich zániku se uvolňuje řada dalších biologických faktorů, zejména enzymy typu metaloproteináz, které dále poškozují cévní stěnu a vedou ke vzniku aterosklerotických změn a k jejich klinické manifestaci, v lepším případě ke stabilní ischemické chorobě srdeční, v horším případě k akutním koronárním příhodám.

Dle současných znalostí se patofyziologicky uplatňují i další dvě silné aterogenní složky lipidového spektra. Jednak jsou to remnantní částice, triglyceridy bohaté lipoproteiny, jakési mezičlánky v látkové výměně lipidů [6]. Druhým významným lipidovým faktorem je lipoprotein(a) – Lp(a) [7]. Lp(a) je v zásadě výrazný aterotrombogenní rizikový faktor, jedná se zjednodušeně o LDL-částici spojenou s molekulou podobnou plazminogenu s vysokým aterotrombogenním potenciálem.

V praxi přítomnost většího množství LDL-částic odvozujeme z vyšších hladin LDL-C. Další dostupný parametr – apolipoprotein B, nám může pomoci určit velikost, počet a zřejmě i vyšší aterogenitu LDL-částic, v případě vyšších triglyceridů lze dle jeho koncentrací odhadnout i aterogenitu lipidového spektra. Přítomnost remnantních částic je signalizována hladinou triglyceridů vyšší než 2,0 ale nižší než 5,0 mmol/l; případně lze z běžně dostupných lipi­dových parametrů jednoduše spočítat remnantní chole­sterol odečtením LDL-C a HDL-cholesterolu (HDL-C) od cholesterolu celkového. Lp(a) se stanovuje nezávisle na dalších rizikových faktorech. Doporučené hodnoty popsaných parametrů jsou uvedeny v tab. 1.

Kontrola dyslipidemie a stabilizace/regrese aterosklerózy

Již přibližně 30 let máme spolehlivá data, že proces atero­sklerózy je zastavitelný až zvratitelný. Na základě opakování invazivních (kvantitativní koronarografie, později intrakraniální ultrasonografie) i neinvazivních (ultrasono­grafie periferně probíhajících tepen – nejčastěji karotických a femorálních) u pacientů intervenovaných z hlediska dyslipidemie bylo zjištěno, že při agresivní léčbě, především LDL-C dochází k malé, ale významné redukci rozsahu aterosklerotických změn [8–11]. Tyto studie původně s niacinem a kolestipolem byly potvrzeny i studiemi s inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A reduktázy (statiny) [12] a v současnosti probíhá studie zaměřená na regresi koronární aterosklerózy i novými účinnými hypolipemiky, inhibitory proprotein konvertázy subtilizin/kexin 9 (PCSK9), popsanými dále [13]. K regresi aterosklerotických změn vedla dokonce i velice důrazná a kontrolovaná opatření životního stylu [14], Ve všech studiích zaměřených na aterosklerotické změny byla sice morfologická regrese plátů poměrně malá (a kritizovaná) ale zásadním průvodním nálezem těchto studií byl výrazný pokles klinických příhod, následně ověřený v rozsáhlých randomizovaných a placebem kontrolovaných studiích, v nichž byly hlavním aktérem statiny místo původního niacinu a kolestipolu. Původní představa, že pacienty s manifestní aterosklerózou již není nutné specificky léčit a že důraz má být kladen na primární prevenci, byla tedy nahrazena zjištěním, že právě pacienti, kteří přežili první aterosklerotickou příhodu, z agresivní intervence rizikových faktorů, především dyslipidemie profitují nejvíce. V zásadě regrese aterosklerotických změn neznamená výrazné zmenšení velikosti plátu ale jeho stabilizaci – určité zajizvení, kalcifikaci méně náchylné k rupturám a trombotickým komplikacím.

Stabilizaci, či dokonce regresi aterosklerózy lze tedy navodit především ovlivněním lipidového spektra. U pacientů s již přítomnou ischemickou chorobou srdeční by toto ovlivnění mělo být velice agresivní, především v případě LDL-C. Současné analýzy a studie prokázaly, že velice razantní snížení LDL-C až k hodnotám nižším než 1,3 mmol/l vede k větší jistotě klidného života bez srdečních infarktů [15]. Zásadní jsou režimová opatření, farmako­terapie a u extrémně rizikových pacientů je třeba příliš neváhat s nasazením novějších léčebných postupů.

Zjednodušené shrnutí vývoje aterosklerotických změn a jejich případná reversibilita je prezentováno v tab. 2.

Praktická léčba

Izolovaná hypercholesterolemie

U pacientů s již přítomnou ischemickou chorobou srdeční se jeví jako nejbezpečnější hodnoty LDL-C nižší než 1,3 mmol/l, možná dokonce nižší než 1,0 mmol/l. Samozřejmě není možné těchto hodnot dosáhnout u všech pacientů, ale u extrémně rizikových pacientů (opakované koronární příhody i přes maximální farmakologickou léčbu) jsou cílem, kterého bychom se měli snažit dosáhnout i s nasazením složitějších léčebných metod. Základem k dosažení těchto hodnot je omezení živočišných tuků v potravě a jejich nahrazení tuky rostlinnými. Tato dietní opatření jsou schopna snížit hladinu LDL-C v průměru přibližně o 5–15 %, ovšem vzhledem k vysoké interindividuální citlivosti, lze v některých případech dosáhnout redukce blížící se 30–40 %, tedy srovnatelné s účinnou farmakoterapií. Velice striktní, téměř veganské, diety dosahující tohoto účinku u většiny osob však nejsou dlouhodobě akceptovatelné. Velice dobře tolerovaným potravinovým opatřením je doplnění stravy o 1–2 g sterolů a stanolů denně [16]. K razantnímu snížení LDL-C máme k dispozici především statiny. V průměru snižují LDL-C o 30–40 %, nejúčinnější statiny ve vyšších dávkách jsou schopny u dobře reagujících pacientů snížit hladiny LDL-C až o 60 %. Kromě léčby statiny je v současnosti ověřená kombinační terapie statinů s ezetimibem, což je lék, který snižuje vstřebávání cholesterolu. V klinických studiích, u pacientů s akutním koronárním syndromem, byl prokázán významný vliv kombinace simvastatin/ezetimib [17] na redukci závažných kardiovaskulárních (KV) příhod. U vysoce rizikových osob s nedostatečnou odezvou na tuto léčbu je možné zvážit případně zcela nová léčiva např. PCSK9 [18,19], které se jeví jako velice slibné a v blízké budoucnosti dostupné. Tyto léky vedou k zvýšené recyklaci LDL-receptorů především v jaterních buňkách, a tak výrazně snižují počet cirkulujících LDL-částic, tedy LDL-C. První rozsáhlé prospektivní randomizované a placebem kontrolované studie k definitivnímu ověření redukce KV-příhod a stanovení případných vedlejších účinků budou zřejmě zveřejněny na přelomu let 2016/2017. Na základě výsledků dosavadních studií PCSK9 inhibitory snižují hladinu LDL-C v průměru o více než 50–60 % a jsou dobře tolerovány. Snižují i ostatní aterogenní složky lipidového spektra, velice nadějný je jejich účinek i na lipoprotein(a), který snižují v průměru o 25 %.

Lp(a)

Režimová opatření nemají na hladinu Lp(a) výrazný účinek. Doposud nebyl lipoprotein(a) běžně dostupným farmaky ovlivnitelný, nicméně nejnovější hypolipemika jsou schopna významně snížit i tento faktor. Jedinou doposud dostupnou metodou byla LDL/Lp(a) aferéza, která byla schopna Lp(a) snížit až o 80 %, v současnosti je možnost snížit Lp(a) i inhibitory PCSK9 a to přibližně o 25 % [20].

Triglyceridy

Snížením hladiny triglyceridů je možné ovlivnit i další atero­genní lipidové částice – remnantní lipoproteiny. Na rozdíl od Lp(a) hrají v tomto případě naprosto zásadní úlohu režimová opatření – pohybová aktivita, úplná abstinence alkoholu, snížený příjem tuků a jednoduchých cukrů, v případě přítomnosti diabetes mellitus jeho dobrá kompenzace. Určitým mezistupněm mezi dietními opatřeními a farmakoterapií při snižování triglyceridů jsou omega-3 nenasycené mastné kyseliny (eikosapentaenová, dokosahexaenová a alfa-linolenová). Příznivý vliv může mít na triglyceridy a HDL-C i ukončení kouření. Vysoké dávky účinných statinů, případně jejich kombinace s ostatními hypolipemiky, především ezetimibem, jsou základem terapie většiny aterogenních dyslipidemií u vysoce rizikových pacientů, u kterých chceme snížit LDL-C na co nejnižší hodnoty. Většinou je nutné použít silné statiny ve vyšších dávkách – přibližně ekvivalent 80 mg atorvastatinu používaného ve studiích, případně kombinace statinu s ezetimibem. V přítomnosti ischemické choroby srdeční jsou i při vyšších triglyceridech lékem volby statiny, případně jejich kombinace s ezetimibem. U pacientů s diabetes mellitus by mohly pomoci i fibráty, u kterých byl právě u diabetiků popsán pokles mikro­vaskulárních komplikací. Dobrý efekt na triglyceridy mají i inhibitory PCSK9, i když vyšší triglyceridemie není rozhodně jejich indikací. Efekt LDL/Lp(a)-aferézy není také ověřen – je zkoušena u extrémních hypertriglyceridemií, u nichž je hlavním ohrožením pacientů akutní pankreatitis. Nicméně výsledky nejsou zdaleka jednoznačné.

S vyššími hladinami triglyceridů často souvisí i snížené hladiny HDL-C, jehož nižší koncentrace je spojena s vyšším výskytem KV-příhod. Nicméně, jeho farmakologické zvyšování neprokázalo příznivý vliv na výskyt kardiovaskulárních příhod [21].

Shrnutí hypolipemické terapie

Vysoké dávky účinných statinů, případně jejich kombinace s ostatními hypolipemiky, především ezetimibem, jsou základem terapie většiny aterogenních dyslipidemií u vysoce rizikových pacientů, u kterých chceme snížit hodnoty LDL-C na co nejnižší hodnoty. Většinou je nutné použít silné statiny ve vyšších dávkách – přibližně ekvivalent 80 mg atorvastatinu používaného ve studiích, případně kombinace statinu s ezetimibem. Díky dostupným laboratorním metodám máme i možnost průběžně monitorovat, jak je léčba úspěšná. Než budeme schopni ovlivnit komplexní děje při aterosklerotickém procesu celkově, můžeme pouhým snížením aterogenních lipidů zpomalit, zastavit, či zcela zvrátit vývoj jednoho z nejčastějších a nejsmrtelnějších současných onemocnění.

Aterosklerotické onemocnění, které se již manifestuje jako ischemická choroba srdeční, je komplexní děj, který vyžaduje komplexní přístup. Kromě lipidového spektra je třeba se zaměřit i na ostatní rizikové faktory a jejich důslednou korekci. Proto je samozřejmě zásadní znát a případně korigovat i ostatní základní neovlivnitelné a ovlivnitelné rizikové KV-faktory. Mezi neovlivnitelné patří věk, mužské pohlaví a pozitivní rodinná anamnéza KV-příhod aterosklerotického původu (před 60. rokem u mužů, před 65. rokem u žen). Mezi ovlivnitelné patří kromě dyslipidemie kouření, hypertenze a diabetes mellitus. Účinnost současných přístupů k léčbě dyslipidemií je prezentována v tab. 3.

Zásady prevence opakování klinické příhody u pacienta s ischemickou chorobu srdeční

• Pacient s ischemickou chorobou srdeční by neměl odejít z ambulance či lůžka bez zahájení korekce hlavních rizikových faktorů – kouření, hypertenze, diabetes mellitus a především dyslipidemie
• Zásadním cílem je dosáhnout cílové hladiny LDL-cholesterolu méně než 1,3 mmol/l korekce LDL-cholesterolu by měla být prováděna především statiny, případně jejich kombinací s ezetimibem, u diabetiků s hypertriglyceridemií a mikroangiopatií je vhodné do kombinace zvážit i fibrát, u extrémně rizikových pacientů se těchto hodnot LDL snažíme dosáhnout i pomocí novějších léků a agresivnějších postupů – LDL-aferézy a PCSK9-inhibitorů
• Dalším naprosto zásadním krokem je nekouřit, problematičtější pacienty je vhodné doporučit do poradny pro kuřáky
• Cílové hodnoty krevního tlaku jsou 130–140/80–90 mm Hg, a především u pacientů s diabetes mellitus by měly být preferovány ACE-inhibitory, méně agresivní terapie je vhodná u starších pacientů a u pacientů s významnými asymptomatickými stenózami karotických tepen – cílové hodnoty krevního tlaku jsou stejné, ale je vhodné jich dosahovat postupně a začít menšími dávkami
• Cílová hladina glykovaného Hb u pacientů s diabetes mellitus by měla být nižší než 53 mmol/mol; agresivnější terapie vhodná u mladších pacientů

Podpořeno MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“) a projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN MOTOL).

doc. MUDr. Jan Piťha, CSc.

janpitha@ikem.cz

Laboratoř pro výzkum aterosklerózy Centra experimentální medicíny IKEM, Praha

www.ikem.cz

Doručeno do redakce 8. 9. 2016

Přijato po recenzi 30. 9. 2016