Iniciativa k ustavení aferetických center: indikace a provádění lipoproteinové aferézy v České republice

Súhrn

Lipoproteinová aferéza (LA) představuje jeden z možných způsobů léčby pacientů se závažnou hypercholesterolemií – zejména homozygotů familiární hypercholesterolemie (HoFH) nebo těžkých nefamiliárních hypercholesterolemií. Jedná se o extrakorporální eliminační metodiku, která patří v širším kontextu mezi terapeutické aferézy. LA v kombinaci s vyššími dávkami statinů, ezetimibem a s novými léčivy (mipomersen, lomitapid nebo monoklonální protilátky, inhibující aktivitu proprotein konvertázy subtilizin kexin 9 – alirokumab, evolokumab aj) představuje v současnosti nejúčinnější způsob léčby homo­zygotů familiární hypercholesterolemie (FH) a statin-refrakterních pacientů s hypercholesterolemií. Odborné společnosti, které se zabývají prováděním terapeutických aferéz, vyvinuly v rámci snahy o větší dostupnost této léčby v České republice iniciativu k ustavení aferetických center v České republice. Prostřednictvím vzájemného propojení zainteresovaných odborných společností (Česká společnost pro aterosklerózu, Společnost pro transfuzní lékařství, Česká nefrologická společnost, Česká vitreoretinální společnost, Česká oftalmologická společnost, Česká neurologická společnost, Společnost pro orgánové transplantace, Česká diabetologická společnost, Česká transplantační společnost a Česká dermatovenerologická společnost) by měla iniciativa vyústit v ustavení aferetických center v České republice. Aferetická centra v rámci iniciativy by měla být platformou, vytvářející organizační a další provozní podmínky pro jejich odbornou činnost a představovat základ k přípravě argumentačního materiálu pro jednání se zdravotními pojišťovnami.

Klíčová slova:

ateroskleróza – familiární hypercholesterolemie – hypolipidemická terapie – lipoproteinová aferéza

Úvod

Princip léčby pomocí lipoproteinové aferézy (LA) spočívá v selektivním odstranění lipoproteinů obsahujících apolipoprotein (apo) B z plazmy, čímž dojde ke snížení LDL-cholesterolu o 70 až 80 % [1]. Snížení je přechodné, je následováno rychlým procesem reboundu a koncentrace LDL-cholesterolu se navrací na původní hodnoty do 2 týdnů (graf) [2]. Léčba pomocí LA však také vede k signifikantnímu snížení koncentrace dalších aterogenních lipoproteinů, např. lipoproteinu (a) o 50 až 80 % a dále chylomikronů a very-low-density lipoproteinů (VLDL) [2]. V závislosti na typu použité metody LA dochází dále k odstraňování dalších substancí – např. fibrinogenu, CRP, selektinů a některých cytokinů spojených s prozánětlivým aterogenním profilem a kardiovaskulárním rizikem [3–5]. Vedle pozitivních klinických efektů, založených na eliminaci LDL-částic má léčba lipoproteinovou aferézou řadu dalších non-lipidových tzv. pleiotropních účinků, které spočívají zejména v redukci exprese nebo aktivity řady imunokompetentních cytokinů spojených s chronickým zánětem provázejícím aterogenní děje, jako je např. CRP, interferon γ, interleukin α, pentraxin 3 a TNFα nebo lipo­peroxidace (schéma) [6,7].

Výhody a omezení lipoproteinové aferézy

Rozsáhlá data, která máme k dispozici z registrů pro aferézy a zkušenosti z velkých center [8] potvrzují klinický benefit pravidelné a dlouhodobé léčby lipoproteinovou aferézou zejména u homozygotů familiární hypercholesterolemie, poměr nákladů a efektivity léčby je rovněž pozitivní. Jednoznačná výhoda platná pro současné metody je, že sníží v krátké době hodnoty LDL-cholesterolu (LDL-C) hluboce pod cílové hodnoty, a to až na 0,5–1 mmol/l na konci procedury. Tohoto efektu nelze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií docílit žádným jiným dosud používaným způsobem. Po LA proto vznikne velmi důležitá přibližně 1týdenní perioda hypocholesterolemie, při níž se redistribuuje cholesterol z tkání. I když se jedná o relativně krátké období, dochází k vstřebávání xantomů, a pokud použijeme účinných adsorberů při dostatečné frekvenci LA, mohou xantomy po 1–2 letech zcela zmizet, jak jsme se i sami přesvědčili. Soudí se, že dochází i k resorpci aterosklerotických plátů v cévách, pokud ještě nejsou kalcifikované [9].

Hladiny LDL-C po lipoproteinové aferéze rychle rostou a asi za 2 týdny se dosahuje výchozích hodnot LDL-cholesterol­emie (u homozygotů rychleji, u heterozygotů pomaleji – podle poměrně složité „rebound“ dynamiky a procesu odbourávání (graf). Proto je nutno výkony v pravidelných intervalech opakovat. LA představuje jedinou léčebnou možnost v těhotenství, během nějž je podávání hypolipidemik kontraindikováno. Díky léčbě lipoproteinovou aferézou tak může těhotenství někdy hladce proběhnout i u homozygotů [10].

Hlavním klinicko-terapeutickým cílem léčby lipoproteinovou aferézou je snížení vysoké morbidity a mortality z kardio­vaskulárních příčin u indikovaných osob. Dosahované snížení LDL-cholesterolemie nebo změny v morfologických a funkčních parametrech (tj. stenózy nebo průtok krve koronárními, mozkovými nebo končetinovými tepnami) jsou zásadní markery pro hodnocení úspěšnosti léčby. Po jednotlivé LA dojde ke zlepšení cerebrální perfuze a opakovaná léčba ústí ve zvýšení reaktivní hyperemie v periferních tepnách [11–12]. Uvedené změny jsou podmíněny zlepšením endoteliální dysfunkce vlivem LA. Po 2 letech léčby LA se signifikantně zlepšuje regionální perfuze myokardem a ejekční frakce levé komory srdeční [13]. Dochází také k redukci symptomů anginy pectoris, ke zlepšení rozsahu chůze při intermitentních klaudikacích, k regresi koronárních aterosklerotických změn – hodnocených angio­graficky nebo intravaskulárním ultrazvukem a ke zmenšení tloušťky komplexu intima/media [14–17]. Metaanalýza 8 studií [14,18–24], které hodnotily vliv LA v kombinaci s hypolipidemickou terapií na změny zaznamenané při koronární angiografii, prokázala snížení progrese koronární aterosklerózy ve srovnání se skupinou pacientů léčených pouze hypolipidemiky.

Vzhledem k nízké prevalenci HoFH máme k dispozici pouze několik studií, které monitorovaly „tvrdá“ data o vlivu léčby LA na úroveň kardiovaskulární mortality. Přesto dospívají specialisté k závěru, že léčba LA u homozygotů s FH a těžkých případů heterozygotní FH je indikovaná a vede k prodloužení života [9,25]. Indikace jsou zakotveny v anglických, evropských, japonských i australských doporučených postupech [9]. Česká aferetická sekce při Společnosti pro transfúzní lékařství se při aferetických procedurách řídí pravidelně renovovanými americkými pravidly v jejich poslední verzi – ASFA (American Society for Apheresis) [26]. Podle ASFA je LA jednoznačně indikována u homozygotů FH. Jedná se o indikaci kategorie I, st. IA, což je nejstriktnější indikace, metoda 1. volby, ale je indikována i u vybraných, jinak obtížně léčitelných heterozygotů (kategorie II, st. IA).

K dokreslení současného stavu poznání lze uvést následující konkrétní studie:

• Tři dostupné studie hodnotily celkem 95 pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, z nichž bylo 64 léčeno pravidelnou LA [27–29]. Ve většině případů byla léčba LA zahájena ve věku mezi 7. a 9. rokem. Přibližně u poloviny pacientů byly již před zahájením léčby LA přítomny aterosklerotické léze, zejména v oblasti kořene aorty a koronárních tepen. Ačkoliv došlo vlivem léčby LA ke snížení LDL-C o 45–55 %, u 20–35 % pacientů se vyvinuly nové léze nebo progredovaly dosavadní léze. Nicméně před zahájením LA se homozygoti familiární hyper­cholesterolemie zřídka dožili 2. dekády (< 20 %).
• Naše vlastní dlouhodobé zkušenosti [30] i jiná klinická pozorování celoživotních osudů pacientů dokládají zjevné prodloužení očekávané doby přežití, což je nepřímým indikátorem efektivity léčby LA [31].
• Japonští autoři dokumentují, že u 43 pacientů – heterozygotů FH – došlo při léčbě LA a hypolipidemiky k 70% snížení výskytu koronárních příhod – kontrolní soubor tvořilo 87 pacientů léčených pouze hypolipidemiky bez LA [32]. Autoři v této nerandomizované studii neprokázali žádný rozdíl v kardiovaskulární mortalitě. V retrospektivní německé kohortové studii byl vlivem léčby LA prokázán snížený výskyt kardiovaskulární příhod (1,2 %/rok) oproti situaci před léčbou LA (7,0 %/rok). Současně došlo k signifikantnímu poklesu počtu nutných revaskularizací z 23,0 na 3,8 %/rok [33].
• Jiná longitudinální kohortová studie u 120 pacientů se zvýšením Lp(a): ≥ 96 mg/dl před zahájením LA a dokumentovanou koronární aterosklerózou (angiograficky dokumentovaná > 50% stenóza koronárních artérií, resp. anamnéza infarktu myokardu) prokázala při léčbě LA signi­fikantní snížení Lp(a) – průměrně o 73 %. Změny byly navíc provázeny impresivním snížením klinických příhod o 86 % [34] – roční výskyt kardiovaskulárních příhod se snížil z 1 056/pacienta při samotné hypolipidemické léčbě na 0,144/pacienta při kombinaci s LA.

I když je LA používána v praxi více než čtvrt století a užšímu okruhu odborníků jsou její možnosti dobře známy, širší obec lékařů v praxi není s detaily metody LA dostatečně obeznámena. A to je jistě škoda, protože i když jsou studie hodnotící ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality při léčbě LA nepříliš početné nebo nejsou randomizované, dokazují jejich výsledky zcela konzistentně s obdobnými statinovými studiemi snížení úmrtnosti z kardiovaskulární příčiny jak u homozygotů FH, tak u jiných pacientů se závažnou hypercholesterolemií. Situace v České republice je obdobná. Ačkoliv víme, že např. pacientů s HoFH je v České republice celkem 19, tak také víme, že 68 % z nich má předčasné aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění a 5 pacientů již na tato onemocnění zemřelo – medián věku při úmrtí byl 45,0; R(32,0–68,0) let. Pravidelnou LA je léčeno pouze 5 pacientů a pouze 29 % pacientů dosáhlo cílových hodnot LDL-C, a to přes to, že je 100% léčeno statiny a 21% triple terapií s ezetimibem a inhibitory PCSK9 [35]. Metodu extrakorporální eliminace cholesterolu používáme na našem pracovišti ve Fakultní nemocnici Hradec Králové od r. 1994 – zprvu plazmaferézu, od r. 1996 lipoproteinovou aferézu. Homozygotní pacienti jsou soustřeďováni do našeho centra z celé České republiky. Dlouhodobě sledujeme 14 pacientů s familiární hypercholesterolemií. Medián sledování pacientů je 8,5 roku (rozmezí 1–17 let). Ve sledovaném období došlo ke vzniku nové koronární příhody u 1 homozygota FH, u 1 pacientky s HoFH se manifestovala signifikantní supravalvulární aterosklerotická stenóza aorty, která si vyžádala operační řešení s náhradou chlopně a vzestupné aorty. Žádný pacient léčený LA v našem centru nezemřel. Nejdéle je léčena pacientka – homozygot FH, u které bylo k 7. 1 .2019 provedeno již celkem 484 LDL-aferéz. V současné době jsou aktivní další centra pro lipoproteinovou aferézu v Praze v Institutu klinické a experimentální medicíny a ve Fakultní nemocnici v Motole a připravuje se spuštění dalších center ve Fakultních nemocnicích v Brně, Plzni a Olomouci.

Jak již bylo uvedeno, jednotlivá LA vede typicky k odstranění nejméně 60 % apoB – obsahujících lipoproteinů, ale v důsledku reboundu je nutné proceduru často opakovat (graf) [1–2]. Frekvenci léčby doporučujeme pro homozygoty familiární hypercholesterolemie 1krát týdně, pro heterozygoty familiární hypercholesterolemie a další pacienty s hypercholesterolemií ideálně 1krát za 2 týdny. Léčba LA má z praktického hlediska několik potenciálních omezení. Jedním z technických problémů je cévní přístup pro opakované provádění LA. Pokud má pacient insuficientní periferní žilní systém, je třeba uvažovat o zhotovení arteriovenózní fistule. Arteriovenózní fistule je zhotovována chirurgicky, prostřednictvím spojky mezi žilou a tepnou v oblasti zápěstí nebo předloktí. Protože se jedná o chirurgickou proceduru, může to řadu pacientů od léčby odradit. Obvykle však není nutné použít chirurgicky zhotovené arteriovenózní shunty. Těm se vyhýbáme zejména u dětí nebo u kardiálně kompromitovaných pacientů. K antikoagulaci se využívá citrát a heparin, někdy s iniciálním intravenózním bolusem heparinu, krvácivé komplikace však nejsou pozorovány. Dalším faktorem je signifikantní objem času, který léčba LA vyžaduje. Každé sezení trvá přibližně 4 hodiny, během kterých je vyžadována klidová poloha pacienta. Dospělí pacienti léčení LA nebo dospělí doprovázející svoje děti k léčbě LA musí běžně počítat s minimálně půldenní, častokrát však celodenní nepřítomností v zaměstnání. Dalším důvodem pro omezení může být lehká slabost, kterou někteří pacienti po proceduře pozorují. Celkový výskyt nežádoucích klinických účinků LA však nepřesahuje 5 % [36]. Významné také je, že nežádoucí příhody jsou obvykle nezávažné – „mild“ nebo „moderate“ – hodnoceno dle CTCAE verze 4.03/2009 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) V naší retrospektivní studii jsme zaznamenali jen 3,1 % takových nežádoucích příhod [37]. Obvykle se jedná o nezávažné nespecifické symptomy, jako je již zmíněná slabost, krátkodobá nauzea, lehká hypotenze zejména tehdy, pokud extrakorporální objem přesáhne 10 % celkového objemu krve bez dostatečné substituce tekutinami. Mezi závažné nežádoucí účinky patří anafylaktoidní reakce u pacientů, kteří užívají inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu při dextransulfátové LA. Reakci se dá zamezit prostým odložením jedné dávky inkriminovaného léku před LA. Reakce vzniká v důsledku konverze kininogenu na bradykinin na povrchu dextransulfátu a polyakrylátového gelu kapsle a projevuje se lehkou až závažnou hypotenzí a flushingem. Mezi nežádoucí účinky, které se objevují při dlouhodobé léčbě, patří anémie vyžadující substituci železa a folátu. V neposlední řadě je třeba počítat s nutností cestovat do centra, ve kterém je léčba poskytována, což může být vzhledem ke stále dosud malé hustotě center v České republice problematické.

Metodické možnosti lipoproteinové aferézy

V současnosti je používáno 6 účinných metod k selektivnímu odstranění LDL-částic (tab. 1) [2,33–34]. Principy lze jednoduše sumarizovat – LDL-částice lze z krve oddělit buď imunoadsorpcí, iontovou vazbou, filtrací, anebo precipitací: 2 metody odstraňují LDL-částice přímo z plné krve (DALI a dextransulfátová přímá adsorpce), další 4 primárně získávají plazmu buď centrifugací, nebo filtrací a dále ji zpraco­vá­vají.

Kritéria pro lipoproteinovou aferézu

Ve světě bylo publikováno několik prací o indikacích k lipoproteinové aferéze, a autoři se všeobecně shodují na 3 hlavních indikacích k léčbě lipoproteinovou aferézou [39–45]:

• homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
• heterozygotní familiární hypercholesterolemie refrakterní nebo při intoleranci standardní léčby
• pacienti se zvýšením lipoproteinu (a)

V České republice jsme iniciálně převzali a modifikovali zahraniční indikace [46]. První léčenou pacientkou byla 18letá žena s HoFH. Pacientce je nyní 40 let. Dosud žije bez subjektivních obtíží a objektivně byly dosud jen při ultrasono­grafickém vyšetření zjištěny lehké aterosklerotické změny v kořeni aorty. Pomocí LA byla léčena i při úspěšně a bez komplikací zakončeném těhotenství. Výběr pacientů k léčbě lipoproteinovou aferézou byl určen následujícími stavy:

• homozygotní familiární hypercholesterolemie
• pacienti s hypercholesterolemií, u nichž není léčba dietou a hypolipidemiky úspěšná, zejména v následujících případech:
  • koronární ateroskleróza, u níž jsou vyčerpány možnosti kardiochirurgické léčby nebo invazivní kardiologické léčby (PTCA, stent) pro nevhodné anatomické poměry nebo difuzní koronární změny
  • pacienti po kardiochirurgických nebo invazivních kardiologických intervencích, u nichž přetrvává hypercholesterolemie i přes maximální farmakoterapii a u nichž je přítomno vysoké riziko progrese aterosklerotických změn a restenóz

V následujícím období Česká společnost pro aterosklerózu zřídila v roce 2015 pracovní multidisciplinární skupinu, jejímž cílem je zajištění dostupnosti léčby lipoproteinovou aferézou pro pacienty v České republice. Skupina vypracovala a navrhla následující kritéria pro lipoproteinovou aferézu v České republice [47]:

• závažná aterogenní dyslipidemie – potvrzená homozygotní a těžká heterozygotní forma familiární hypercholesterol­emie (fenotypicky homozygotní)
• progredující aterosklerotické postižení v oblasti koronárních, karotických a končetinových tepen: opakované klinické příhody a/nebo opakované revaskularizační výkony v těchto povodích a/nebo nerekonstruovatelný nález na těchto tepnách a klinická manifestace ischemie v daných tepenných povodích.

a současně

• hladina LDL-cholesterolu opakovaně > 3,0 mmol/l i přes intenzivní terapii statiny v maximálních možných dávkách a kombinační terapii dalšími hypolipidemiky, především ezetimibem, ale i fibráty

nebo

• absolutní intolerance statinů – vyzkoušeny nejméně 3 statiny v kontextu manifestního onemocnění aterosklerotické etiologie

nebo

• vysoká hladina Lp(a) > 50 mg/dl v kontextu manifestního onemocnění aterosklerotické etiologie

Iniciativa k ustavení aferetických center v České republice

V širším kontextu patří lipoproteinová aferéza mezi skupinu léčebných výkonů – terapeutických aferéz, které se používají v celé řadě dalších indikací (tab. 2) [48]. Z toho důvodu jsou také terapeutické aferézy jsou v České republice předmětem zájmu řady odborných společností – Česká společnost pro aterosklerózu, Společnost pro transfuzní lékařství, Česká nefrologická společnost, Česká vitreoretinální společnost, Česká oftalmologická společnost, Česká neurologická společnost, Společnost pro orgánové transplantace, Česká diabetologická společnost, Česká transplantační společnost a Česká dermatovenerologická společnost.

Lipoproteinová aferéza, která patří dle světového registru terapeutických aferéz (WorldApheresis Association – WAA) mezi nejčastější typ terapeutických aferéz (29,5 %), je v České republice využívána mnohem méně (6,2 %) [8]. Existuje řada důvodů pro spojené úsilí odborných společností, které by prosadilo větší dostupnost terapeutických aferéz v České republice, tedy i lipoproteinové aferézy. Ve snaze propojit zapojené odborné společnosti vzniklo úsilí k založení Iniciativy k ustavení aferetických center v České republice. Cílem ustavení aferetických center je zejména vyšší dostupnost aferetických metod pro pacienty v České republice. Výsledkem spolupráce Iniciativy a odborných společností by měl být společný písemný materiál odborných společností – „Aferetická centra v ČR“ (pracovní název), jehož prostřednictvím budou garantovat:

• kvalitu péče vyjmenovaných center
• teritoriální potřebnost (počty pacientů, spádovost)
• spektrum výkonů centra (+ konkrétně řešené indikace příslušného oboru)
• požadavky na personální a technické vybavení (multioborový tým)
• organizační a environmentální podmínky pro činnost (akreditace vzdělávání, vědecká činnost, publikační činnost atd)

Materiál by pak měl být publikován v odborných časopisech jednotlivých odborných společností a měl by tvořit základ k přípravě argumentačního materiálu pro jednání se zdravotními pojišťovnami. Jednotná podoba podkladů musí obsahovat:

• seznam řešených diagnóz a indikačních kritérií
• přesný název diagnózy
• stručný popis diagnózy (začátek, průběh, stadia, formy, prognóza)
• prevalence v populaci
• odhadovaný počet případů v České republice
• indikační kritéria pro terapeutickou aferézu
• návrh léčebného schématu
• odhadované roční náklady na terapii těchto pacientů v České republice
• nákladovou analýzu k jednotlivým indikacím nebo jí podobné podklady

Česká společnost pro aterosklerózu vypracovala v rámci Iniciativy k ustavení aferetických center v České republice následující aktualizovaná indikační kritéria k léčbě lipoproteinovou aferézou, viz s. 8.

Poděkování

Práce byla podporována výzkumnými projekty AZV ČR č. 17–31754A, 17–29241A, Progres Q40 LF UK Hradec Králové.

prof. MUDr. Vladimír Blaha, CSc.

blaha@lfhk.cuni.cz

www.cuni.cz

Doručeno do redakce/Doručené do redakcie/Received 22. 10. 2018