Inzulinová rezistence a ateroskleróza: jak zvýšit inzulinovou senzitivitu

Súhrn

Pacienti s diabetem 2. typu (DM2T) mají vysoké riziko makrovaskulárních komplikací, které představují hlavní příčinu jejich úmrtí. I při účinné léčbě tradičních kardiovaskulárních (KV) rizikových faktorů zůstává část KV-rizika nevysvětlena. Syndrom inzulinové rezistence (IRS) představuje soubor kardiometabolických faktorů souvisejících s inzulinovou rezistencí (IR), který pravděpodobně přispívá k vysvětlení zbývajícího KV-rizika. Pioglitazon snižující inzulinovou rezistenci redukuje KV-riziko u komplikovaných pacientů s DM2T. Tato práce ukazuje úlohu IR a IRS v rozvoji aterosklerotických KV-komplikací a zdůrazňuje vliv různých antidiabetik na tyto komplikace.

Klíčová slova:

diabetes mellitus 2. typu – inzulinová rezistence – kardiovaskulární riziko – makrovaskulární komplikace – pioglitazon

Úvod

Inzulinová rezistence je silným prediktorem aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (KVO) [1]. Za tímto efektem stojí 3 hlavní mechanizmy: základní molekulární etiologie inzulinové rezistence, dále kompenzační hyperinzulin­emie rozvíjející se jako následek inzulinové rezistence a v neposlední řadě také souvislost mezi inzulinovou rezistencí a souborem kardiometabolických abnormalit v rámci tzv. syndromu inzulinové rezistence (IRS).

Molekulární etiologie inzulinové rezistence

Účinek inzulinu v periferní tkáni je zajištěn jeho vazbou na membránový receptor, fosforylací tyrozinu na IRS1 a IRS2, následnou aktivací fosfatidylinozitol 3-kinázy (PI3K) vedoucí k transportu glukózy do buněk. Inzulin však hraje významnou roli i v aktivaci oxidu dusnatého jako významné vazodilatační a antiaterogenní molekuly. Porušená inzulinová signalizace pak negativně ovlivňuje nejen glukózový metabolizmus, ale přispívá i k arteriální hypertenzi a aterogenezi. Inzulin je obzvláště ve vyšší dávce potentní růstový faktor, neboť aktivací MAP kinázové dráhy akceleruje růst a diferenciaci hladkých svalových buněk, aktivuje prozánětlivé cytokiny a dále prohlubuje inzulinovou rezistenci.

Hyperinzulinemie a ateroskleróza

Inzulin ve vyšších koncentracích urychluje aterosklerózu několika mechanizmy: stimuluje lipogenezi vedoucí k vyšší syntéze/sekreci VLDL, ovlivňuje růst a proliferaci hladkých svalových buněk v cévách, aktivuje geny účastnící se zánětlivé odpovědi a stimuluje syntézu kolagenu. V neposlední řadě hyperinzulinemie způsobuje retenci sodíku, arteriální hypertenzi, resp. nárůst tělesné hmotnosti.

Syndrom inzulinové rezistence

Syndrom inzulinové rezistence (někdy též nazývaný metabolický syndrom) představuje soubor kardiovaskulárních, resp. metabolických abnormalit, z nichž je každá nezávisle na druhé rizikovým faktorem aterosklerotického KV-onemocnění (tab). IRS zahrnuje arteriální hypertenzi, která je hlavním rizikovým faktorem aterosklerotického KVO. Další významnou a častou součástí bývá diabetická dyslipid­emie, charakterizovaná sníženou hladinou HDL-cholesterolu, zvýšenou hladinou triacylglycerolů a malými denzními LDL-částicemi. Přítomna bývá i porucha krevní srážlivosti se zvýšenou koncentrací PAI-1 a fibrinogenu. Zásadní součástí IRS bývá obezita, obzvláště abdominálního typu, která přispívá zvýšenými koncentracemi volných mastných kyselin (free fatty acid – FFA) k efektu lipotoxicity. Lipotoxicita vede k dalšímu ukládání tukových depozit do tkání a cévní stěny, aktivuje prozánětlivé dráhy a dále indukuje inzulinovou rezistenci. Nealkoholická steatóza jater (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) je přítomna u 50–60 % osob s DM2T a je dalším významným KV-rizikovým faktorem. Zatím však není jasno, zda NAFLD přispívá k rozvoji inzulinové rezistence, nebo je jejím následkem. S inzulinovou rezistencí souvisejí i intramyokardiální, perikardiální a epikardiální depozita tuku. Chronický zánět, charakterizovaný například zvýšenou koncentrací hsCRP, je další součástí IRS a představuje nezávislý rizikový faktor KV-příhod. Významnou souvislost mezi počtem KV-rizikových faktorů a mírou inzulinové rezistence prokázala studie RISC (Relationship between Insulin Sensitivity and Cardiovascular disease) [2].

Kvantitativní měření inzulinové rezistence

Inzulinová rezistence se vyjadřuje zpravidla inzulinovou senzitivitou, k jejímuž stanovení se nejčastěji využívá euglyk­emický inzulinový clamp. Mnohé studie prokázaly, že inzulinová citlivost je oproti zdravým kontrolám podobně snížena u štíhlých osob s DM2T, obézních bez DM2T, osob bez DM2T s arteriální hypertenzí, osob bez DM2T s hypertriacylglycerolemií i osob bez DM2T s ischemickou chorobou srdeční. Snížená inzulinová senzitivita pak postihuje obzvláště neoxidativní dráhu glukózového metabolizmu (syntézu glykogenu). Právě díky clampovým studiím se podařilo prokázat, že osoby bez diabetu, avšak se syndromem inzulinové rezistence, mají stejně vysoké riziko KV-příhody jako osoby s diabetem [3], a tudíž by měly být léčeny specifikou terapií zvyšující inzulinovou senzitivitu.

Inzulinová rezistence a aterosklerotické KVO: nevysvětlitelné KV-riziko

Část KV-rizika osob s DM2T není vysvětlitelná klasickými rizikovými faktory. Metanalýza 6 velkých prospektivních KV-epidemiologických studií [4] ukázala, že i s využitím Framin­gham Cardiovascular Risk Engine lze predikovat jen zhruba 69 % KV-příhod. Podobně ve studii ARIS, která posuzovala vztah karotické IMT a známých KV-rizikových faktorů, jen asi 70 % nárůstu IMT bylo možné přiřadit klasickým KV-rizikovým faktorům.

Antihypertenzivní medikace, statiny i protidestičkové léky významně snižují incidenci KV-komplikací, přesto však zůstává reziduální riziko, které pokrýt nedokážou. Dokládají to i data Národního švédského registru [5], podle nichž mezi lety 1998 a 2014 u osob s DM2T významně poklesla KV-mortalita, přesto však zůstala výrazně vyšší než u osob bez diabetu. A je pravděpodobné, že právě nedostatečné ovlivnění inzulinové rezistence se alespoň částečně podílelo na tomto výsledku.

Inzulinová rezistence, DM2T a KVO

DM2T je kardiometabolické onemocnění charakterizované komplikacemi mikrovaskulárními (retinopatie, nefropatie, neuropatie) i makrovaskulárními (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, ischemická choroba dolních končetin). Mikrovaskulární komplikace významně závisejí na tíži hyper­glykemie (vyjádřené například glykovaným hemoglobinem) a trvání hyper­glykemie. Naproti tomu makrovaskulární komplikace závisejí na glykemii jen málo, přitom však zodpovídají za 75 % úmrtí osob s diabetem [6]. Intenzivní léčba diabetu ve studiích ACCORD, ADVANCE či VADT nevedla k významnému snížení KV-komplikací. Navíc hlavním antidiabetikem k intenzifikaci léčby byl v těchto studiích inzulin, který dále zvyšoval inzulinovou rezistenci.

Inzulinová rezistence u KVO a terapeutické intervence

Životní styl

Sedavý způsob života a obezita zvyšují KV-mortalitu. Většina intervenčních studií s fyzickou aktivitou a dietami sice prokázala krátkodobé pozitivní výsledky, ale v dlouhodobém horizontu se většinou nepodařilo nižší tělesnou hmotnost a pravidelnou fyzickou aktivitu udržet [7,8]. Slibnější efekt má pravděpodobně středomořská dieta, která zlepšuje složky IRS a zároveň je udržitelná [9].

Antidiabetika zlepšující inzulinovou senzitivitu: tiazolidindiony

Jediná antidiabetika reálně snižující inzulinovou rezistenci představují tiazolidindiony, z nichž je jediným dostupným pioglitazon. Dvě velké prospektivní studie prokázaly pokles KV-příhod a regresi aterosklerotických plátů při terapii pioglitazonem. Ve studii PROactive [10] byl jako sekundární cíl soubor hlavních kardiovaskulárních příhod (3bodový MACE: KV-mortalita, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda) významně snížen o 16 % (HR 0,84; p < 0,027), ačkoliv primární cíl (3bodový MACE, revaskularizace koronárního řečiště a tepen dolních končetin) nedosáhl statistické významnosti (HR 0,9; p = 0,09). Řada dalších studií pak prokázala, že pioglitazon snižuje riziko KV-příhody v souvislosti se zlepšením inzulinové senzitivity. Je popsáno několik mechanizmů účinku pioglitazonu na pokles KV-komplikací. Jedná se jednak o ovlivnění samotného molekulárního mechanizmu inzulinové rezistence stimulací dráhy IRS1 a inhibicí MAP kinázové dráhy, potlačení prozánětlivých a prooxidačních dějů, zlepšení diabetické dyslipid­emie, snížení koncentrace FFA v plazmě a jejich mobilizaci z tkání, zlepšení endotelové dysfunkce a zvýšení produkce oxidu dusnatého a adiponektinu, resp. i stimulaci PPARγ receptoru s následným zlepšením mitochondriální energetiky.

Využití pioglitazonu je částečně omezeno obavami ze srdečního selhání, které bylo ve studii PROactive častěji pozorováno, na druhou stranu však u pacientů se známkami srdečního selhání nebyla v této studii zaznamenána vyšší KV-mortalita. V minulosti se rovněž spekulovalo o možném vlivu pioglitazonu na rozvoj karcinomu močového měchýře, avšak ani 10leté sledování téměř 200 000 pacientů tuto souvislost nepotvrdilo [11].

Metformin

Metformin je někdy považován za lék snižující inzulinovou rezistenci, avšak clampové studie u pacientů, kteří při léčbě metforminem nesnížili svoji tělesnou hmotnost, tento efekt neprokázaly. Hlavním mechanizmem účinku metforminu je potlačení jaterní glukoneogeneze. Neurčitý je KV-přínos metforminu, neboť jeho KV-benefit potvrzený ve studii UKPDS byl pozorován jen na malém počtu osob (342) a rozsáhlá metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií s metforminem prokázala KV-přínos jako statisticky nevýznamný [12].

Inhibitory SGLT2

Inhibice zpětné reabsorpce glukózy v ledvinách empagliflozinem, kanagliflozinem či dapagliflozinem zlepšuje kompenzaci diabetu a zároveň přináší KV-benefit, což v posledních letech doložily studie se všemi dostupnými glifloziny. Pokles KV-příhod byl v těchto studiích pozorovaný již několik týdnů po zahájení, a je tedy nepravděpodobné, že by za tento kardioprotektivní efekt byl zodpovědný antiaterogenní účinek gliflozinu. Větší roli pravděpodobně hrají změny hemodynamické. Mírné zlepšení inzulinové senzitivity je přičítáno snížené glukotoxicitě při zlepšené kompenzaci diabetu.

Agonisté GLP1a inhibitory DPP4 

Na rozdíl od gliflozinů je KV-benefit GLP1 receptorových agonistů (GLP1 RA) pozorovaný v intervenčních studiích více spojen s jejich antiaterogenním efektem. Je to jistě dáno tím, že ovlivňují celou řadu složek IRS (arteriální hypertenzi, dyslipidemii, množství viscelárního/jaterního tuku aj). Další KV-účinky jistě souvisejí i s tím, že GLP1 receptory jsou exprimovány přímo v srdci i cévách. GLP1 RA nezvyšují primárně inzulinovou senzitivitu, ale poklesem tělesné hmotnosti přispívají k mírnému snížení inzulinové rezistence.

Inhibitory DPP4 (gliptiny) nemají přímý vliv na inzulinovou senzitivitu. Jejich hlavním mechanizmem účinku je potlačení sekrece glukagonu, v menší míře i zvýšení sekrece inzulinu. Kardiovaskulární intervenční studie s gliptiny prokázaly jejich bezpečnost, avšak KV-přínos nemají.

Závěr

Makrovaskulární komplikace představují hlavní příčinu úmrtí osob se syndromem inzulinové rezistence, a to jak u obézních osob bez diabetu, s prediabetem i diabetem. Zvýšené KV-riziko nelze přičítat jen klasickým rizikovým faktorům, neboť inzulinová rezistence se jistě na celkovém riziku podílí také. Díky KV-intervenčním studiím známe tři skupiny antidiabetik schopných snižovat 3bodový MACE: tiazolidindiony (pioglitazon), GLP1 RA (liraglutid, semaglutid, dulaglutid) a inhibitory SGLT2 (empagliflozin, kanagliflozin). Současný přístup k léčbě diabetu se stále zaměřuje obzvláště na snižování hyper­glykemie, zatímco úprava metabolických abnormalit vedoucích k hyperglykemii a kardiovaskulárním komplikacím bývá přehlížena. Měli bychom proto více preferovat léčbu snižující nejen glykemii, ale i KV-riziko. Z dostupných preparátů jen pioglitazon významně snižuje inzulinovou rezistenci. Nabízí se tak možnost kombinace pioglitazonu s GLP1 RA nebo inhibitorem SGLT2, která by mohla přinést rizikovým pacientům aditivní snížení KV-komplikací [13].

Podpořeno MZ ČR – RVO VFN 64165.

MUDr. Jan Škrha jr, Ph.D.

jan.skrha2@lf1.cuni.cz

www.vfn.cz

Doručené do redakcie  6. 1. 2020

Prijaté po recenzii  20. 1. 2020