Kombinovaná terapie hypolipidemiky: kazuistika

Súhrn

Léčba kombinací statinu s ezetimibem je výhodnou volbou pro vysoce rizikové pacienty, protože brání oběma mechanizmům, které vedou ke zvýšení koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-C). Ezetimib je prvním zástupcem skupiny selektivních inhibitorů absorpce cholesterolu. Inhibuje vstřebávání cholesterolu ze žluče a ze stravy v tenkém střevě bez ovlivnění absorpce vitaminů rozpustných v tucích, triglyceridů a žlučových kyselin. Místem jeho farmakologického účinku je kartáčový lem tenkého střeva, v němž snižuje vstřebávání cholesterolu do enterocytu. Existuje celá řada preklinických i klinických studií, které demonstrují příznivý účinek ezetimibu na plazmatickou koncentraci cholesterolu při monoterapii, ale také jeho synergický účinek při současném podávání inhibitoru 3hydroxy3metylglutarylkoenzym A (HMGCoA) reduktázy (statinu). Ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statinem, signifikantně snižuje koncentrace LDL-C a zvyšuje koncentrace HDL-cholesterolu (HDL-C). Fixní kombinace atorvastatinu a ezetimibu, což je jeden z nejpodrobněji zkoumaných přípravků, byla schválena v několika zemích včetně USA. V závislosti na dávce atorvastatinu snižuje tato kombinace koncentraci LDL-C o 50-60 %, koncentraci triglyceridů o 30-40 % a koncentraci HDL-C zvyšuje o 5-9 %. Výsledky jsou výraznější než při léčbě samotným atorvastatinem. Existují i studie ověřující účinky simvastatinu a ezetimibu a taktéž v nich bylo prokázáno významné snížení kardiovaskulárního rizika, které bylo závislé na míře poklesu hodnoty LDL-C. Kombinace atorvastatinu s ezetimibem navodila větší regresi aterosklerotických změn, než k jakým došlo při podávání samotného atorvastatinu. Tato kombinace je obecně dobře snášena. Přehled o důkazech, které podporují zařazení kombinace atorvastatinu s ezetimibem do léčby dyslipidemie, přinášejí výsledky studie IMPROVE-IT.

Klíčová slova:

atorvastatin – dyslipidemie – ezetimib – kardiovaskulární onemocnění – LDL-cholesterol

Úvod 

Kardiovaskulární choroby (KVO) patří stále k nejčastějším příčinám morbidity a mortality, a to i přes velké pokroky v diagnostice a léčbě těchto onemocnění [7]. Z výsledků četných epidemiologických studií vyplývá, že hypercholesterolemie je v celkové populaci jedním z nejrizikovějších faktorů pro vznik infarktu myokardu a cévní mozkové příhody, přičemž rozhodující roli hraje výše koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-C) [7]. Metaanalýzy svědčí o tom, že čím je pokles koncentrace LDL-C větší, tím větší je i snížení kardiovaskulárního rizika [7]. Inhibitory HMG-CoA-reduktázy (statiny) jsou základními prostředky farmakologické léčby hypercholesterolemie. Statiny inhibují syntézu LDL-C v játrech, čímž snižují koncentraci LDL-C až o 60 % [4]. Vzhledem k přetrvávání reziduálního rizika se hledaly další možnosti zintenzivnění léčebného režimu k výraznější redukci kardiovaskulárního rizika. Ezetimib brání vstřebávání cholesterolu ze střeva. Schválen byl regulačními úřady již v roce 2002, dostupný je jako samostatný přípravek a od roku 2019 uvolněn i pro preskripci praktickými lékaři. Ve fixní kombinaci se simvastatinem, atorvastatinem i rosuvastatinem stále pouze s preskripčním omezením. Atorvastatin je jedním z nejověřenějších statinů a jeho kombinace s ezetimibem byla schválena v několika zemích (včetně ČR). Výsledky studií ověřujících kombinaci statinu a ezetimibu u pacientů s akutním koronárním syndromem podporují její význam v managementu léčby dyslipidemií [6].

Kazuistika

Pacient narozený v roce 1972, s pozitivní rodinnou anamnézou časného výskytu kardiovaskulárních onemocnění (otec infarkt myokardu a cévní mozková příhoda – první v 49 letech věku), prodělal ve 43 letech akutní infarkt myokardu s elevacemi ST-segmentu (STEMI) přední stěny. S odstupem provedená selektivní koronarografie (SKG) prokázala uzávěr jedné tepny – těsnou stenózu ramus interventricularis anterior (RIA). Po direktní perkutánní koronární intervenci (dPCI) a implantaci stentu (BMS – Bare Metal Stent, nepotahovaný) bylo dosaženo kompletní revaskularizace. Dle transtorakální echokardiografie byl pacient bez hrubé poruchy regionální kinetiky levé komory s normální systolickou funkcí levé komory. V době STEMI byla dále nově diagnostikována arteriální hypertenze a hypercholesterolemie. Pacient, chronický kuřák (asi 20 cigaret denně po dobu více než 15 let), po prodělaném STEMI zcela zanechal kouření. Medikace po propuštění z nemocnice obsahovala standardní duální antiagregaci (kyselina acetylsalicylová + klopidogrel), betablokátor a atorvastatin v dávce 40 mg. Přestože byla diagnostikována arteriální hyper­tenze, nebyl v té době do medikace přidán inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu a byla preferována střední dávka beta­blokátoru, která vedla k optimalizaci krevního tlaku.

Tři měsíce po zahájení hypolipidemické terapie byl celkový cholesterol (T-C) 4,26 mmol/l a LDL-C 2,15 mmol/l. Pacient byl opětovně poučen o dietních zásadách a úpravách životního stylu. Při kontrole po 6 měsících neměl obtíže a zátěžová ergometrie byla negativní. Při kontrole po roce od výkonu bylo zjištěno zhoršení lipidového spektra – T-C 5,72 mmol/l, LDL-C 2,8 mmol/l. Po pohovoru s pacientem došlo k návratu k původně užívanému atorvastatinu tentokrát v maximální dávce 80 mg. Dva roky po prodělaném infarktu myokardu měl pacient při kontrole o 11 kg vyšší tělesnou hmotnost, objevila se poprvé vyšší hladina glykemie nalačno, zvýšená hladina kyseliny močové, měl vyšší krevní tlak a celkový lipidogram. T-C byl nyní 5,7 mmol/l, LDL-C 2,93 mmol/l a glykemie 8,4 mmol/l. Během pohovoru s pacientem bylo zjištěno že, zvýšené hodnoty lipidogramu byly příčinou nepravidelného nebo spíše sporadického užívání statinu. Pacient se stále obával možných nežádoucích účinků. Vzhledem k hodnotě TK 165/105 mm Hg byl do léčby přidán inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu perindopril v dávce 5 mg a dále ezetimib, dávka atorvastatinu byla snížena na původních 40 mg.

Plánovanou kontrolu po zahájení léčby ezetimibem pacient nedodržel a dostavil se zhruba s více než měsíčním zpožděním. Odběr krve byl proto proveden až po několikatýdenním vynechání ezetimibu, protože pacient tento lék už neužíval a o další předpis si nepožádal. Především LDL-C byl přibližně ve stejných hodnotách jako před nasazením ezetimibu: T-C 4,78 mmol/l a LDL-C 2,86 mmol/l. S ohledem na opakovaně vyšší glykemii musela být zahájena i terapie per­orálními antidiabetiky (PAD).

Kontrola po opětovném poučení pacienta a při nevynechané medikaci opět neukázala zlepšení: T-C 4,82 mmol/ a LDL-C 2,66 mmol/l. Pacientovi byla opět změněna terapie na 40 mg rosuvastatinu. Po šesti měsících této terapie laboratorní vyšetření neukázalo očekávané zlepšení hladin T-C ani LDL-cholesterolu, byla tedy nasazena poslední možná nevyzkoušená kombinace, a to kombinace rosuvastatinu s ezetimibem. Vzhledem k pacientovým obavám z vyšších dávek bylo zvoleno 20 mg rosuvastatinu s 10 mg ezetimibu. Hned při další kontrole bylo již dosaženo cílových hodnot LDL-C a při následujících kontrolách byl zaznamenán další pokles jak T-C, tak i LDL-C (T-C 3,70 mmol/l a LDL-C 1,23 mmol/l). Přestože se u tohoto pacienta nikdy nevyskytl žádný z nežádoucích účinků statinu, dominujícím problémem při snaze o dosažení cílových hodnot LDL-C byla pacientova obava z nežádoucích účinků při vyšších dávkách statinů a z toho plynoucí omezená adherence pacienta. Vhodnou kombinací pacientem „tolerovatelné” dávky statinu a inhibitoru reabsorpce cholesterolu z tenkého střeva se podařilo upravit hodnoty T-C i LDL-C.

Diskuse

Úsilí o snížení LDL-C bylo podloženo výsledky statinových studií a platným doporučením pro léčbu dyslipidemie. Z meta­analýzy statinových studií (Cholesterol Treatment Trialists) vyplývá, že snížení hladiny LDL-C o 1 mmol/l sníží celkovou mortalitu o 10 %, koronární mortalitu o 20 %, riziko velkých koronárních příhod o 23 % a riziko cévních mozkových příhod o 17 % [2]. Náš postup při snaze o snížení rizika opakování kardiovaskulární příhody ve výše popsané kazuistice potvrdila nedávno publikovaná studie IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [3]. Ta prokázala, že i hybridní terapie, jež snižuje hladinu T-C i LDL-C, vede k poklesu výskytu infarktu myokardu, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, nutnosti koronárních revaskularizací, cévních mozkových příhod a úmrtí z kardiovaskulárních příčin ve srovnání s monoterapií statinem. Účelné je proto agresivní snížení LDL-C zejména u pacientů bezprostředně po překonaném akutním koronárním syndromu [1,5].

Závěr

Uvedená kazuistika je příkladem, jak je nutné během léčby dyslipidemie opakovaně se vracet k doporučeným postupům a zároveň hledat tu nejefektivnější a pro pacienta nejoptimálnější terapii. I přes četná úskalí ze strany pacienta, ať již subjektivní či objektivní, vedla nakonec správná kombinace hypolipidemik k požadovanému snížení LDL-C a minimalizaci rizika kardiovaskulárních příhod. Z tohoto hlediska by do budoucna bylo jistě velmi přínosné, kdyby došlo k preskripčnímu uvolnění některých dalších hypolipidemik pro praktické lékaře.

 MUDr. et PhDr. Marcel Nesvadba, Ph.D., MBA 

marcel.nesvadba@centrum.cz 

www.marcelnesvadba.cz

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 18. 2. 2020

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 31. 3. 2020