Hyperlipidemická krize jako rizikový faktor pro vznik akutní pankreatitidy

Súhrn

Hypertriglyceridemie se řadí mezi stavy, které mohou vyvolat jednu z nejzávažnějších forem akutní pankreatitidy (AP). S velmi vysokou pravděpodobností hrozí riziko vzniku perzistentního multiorgánového selhání a abdominální katastrofy [1]. Incidence akutních pankreatitid zapříčiněných vlivem hypertriglyceridemie celosvětově stoupá. Vzhledem k nevhodným stravovacím návykům především západní populace, pandemii obezity a nedostatku pohybu lze předpokládat, že se tento trend bude prohlubovat [2]. Výše uvedená příčina tvoří v současnosti v některých populacích až jednu třetinu případů AP. Akutní pankreatitida vzniká typicky při hypertriglyceridemii > 1 000 mg/dl (> 11,3 mmol/l). Přestože není specifická léčba akutní pankreatitidy stále známá, existuje možnost užití intervence v podobě terapeutické plazmaferézy, s jejímž využitím máme na našem pracovišti dlouhodobé zkušenosti.

Klíčová slova:

akutní pankreatitida – hypertriglyceridemie – plazmaferéza

Incidence, etiologie, diagnóza

Akutní pankreatitida (AP) je zánětlivé onemocnění, které je způsobeno předčasnou aktivací enzymů, především trypsinu. V České republice je incidence AP přibližně 70 případů na 100 000 osob, což činí ročně 7 000 hospitalizací, z toho jsou na jednotkách intenzivní péče (JIP) léčeny 2 000–2 500 pacientů za rok. Za většinou akutních pankreatitid stojí nemoci žlučových cest (choledocholitiáza) a toxický vliv alkoholu. V 10 % se příčinu nepodaří objasnit. Další příčiny jsou podstatně méně časté, jmenovitě jde o iatrogenní postižení (při endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografii/ERCP, při komplikacích břišních operací), metabolické příčiny (hyperkalcemie nebo těžká hypertriglyceridemie), vzácně i infekční vlivy či nežádoucí účinek léků. Riziko AP se zvyšuje o 4 % při každém zvýšení triglyceridemie o 100 mg/dl (> 1,13 mmol/l) [3]. Hodnota triglyceridemie má vliv na délku hospitalizace, mortalitu, komplikace a tíži AP [4]. Podkladem pro vznik závažné hypertriglyceridemie je primární genetický defekt lipoproteinového metabolizmu: monogenní – familiární dysbetalipoproteinemie, syndrom familiární hyperchylomikronemie – defekt lipoproteinové lipázy (LPL), kofaktorů LPL (tj. APOA5, APOC2, LMF1, GP1HBP1), nebo o defekt polygenní (multifaktoriální syndrom chylomikronemie – familiární hypertriglyceridemie, familiární kombinovaná hyperlipidemie aj). Častou příčinou je také sekundární onemocnění, zejména nekontrolovaný diabetes mellitus, abúzus alkoholu, nevhodná medikace, gravidita, hypotyreóza a další [5].

Diagnózu AP lze dle Atlantské klasifikace stanovit na základě přítomnosti 2 kritérií ze 3:

1. typická, náhle vzniklá bolest v nadbřišku
2. zvýšení sérové amylázy či lipázy
3. objasňující morfologický nález na zobrazovacích metodách (USG/CT) [6]

Patofyziologické mechanizmy

Přesný mechanizmus vzniku AP při hypertrigyceridemii nebyl doposud zcela objasněn. Předpokládá se vliv některých lipoproteinů, které jsou bohaté na triglyceridy jako VLDL (Very Low-Density Lipoproteins) a chylomikrony. Teorie vzniku tyto mechanizmy připouští. Na triglyceridy v přebytku reaguje slinivka vysokou produkcí pankreatické lipázy uvolňované v cévním řečišti pankreatu. Chylomikrony nemohou vzhledem ke své velikosti penetrovat přes intimu endotelií. Zvýšená viskozita a zhoršený průtok podporují okluzi pankreatických kapilár a lokální ischemii pankreatu [7]. Po přesažení vazebné kapacity albuminu dochází k selfagregaci volných mastných kyselin (FFA – Free Fatty Acid) na micelární struktury. Produkty hydrolýzy triglyceridů v chylomikronech navíc vedou k přímému cytotoxickému poškození pankreatu, a to stimulací inflamatorních mediátorů nebo uvolněním intracelulárního kalcia, které akceleruje intrapankreatickou konverzi tripsynogenu na trypsin [8]. Stav je v podstatě začarovaným kruhem – cyklická produkce FFA může vyvolat rychlou progresi stavu.

Možnosti terapie hypertriglyceridemie indukující AP

Inzulin a heparin

První léčebnou modalitou je inzulin. Inzulin aktivuje lipoproteinovou lipázu, která se účastní metabolizmu chylomikronů a VLDL [9]. Dalším efektem inzulinu je inhibice hormonsenzitivní lipázy, která hydrolyzuje triglyceridy v adipocytech a uvolňuje FFA do cirkulace. Heparin je dalším faktorem, který stimuluje lipoproteinovou lipázu, a tím dochází k hydrolýze triglyceridů na FFA. Heparin ale nemá na hormonsenzitivní lipázu žádný vliv, a tak může zhoršovat lipotoxicitu [10]. V důsledku rychlé akcelerace lipoproteinové lipázy vlivem heparinu dochází později k opačnému rychlému snížení aktivity při degradaci v játrech. Změna vyvolá zvýšení hladiny chylomikronů způsobené deplecí zásob lipoproteinové lipázy [11]. Proto se nabízí léčba heparinem v kombinaci s inzulinem, která posiluje aktivitu lipoproteinové lipázy a vede ke snížení triglyceridemie a sérové koncentrace FFA [12].

Plazmaferéza

Mimořádně účinnou terapeutickou variantou je plazmaferéza. Z naší praxe víme, že již jednorázová očista plazmy plazmaferézou vede ke snížení triglyceridemie o 50–80 %. K dispozici jsou 3 léčebné modality:

1. výměna plazmy (PEX – Plasma Exchange)
2. dvojitá filtrační plazmaferéza (DFPP – Double Filtration Plasmapheresis)
3. immunoadsorpce/plazmatická adsorpce (IA/PA)

Diskuse

Na našem pracovišti používáme k eliminaci triglyceridů a chylomikronů plazmaferézu. S využitím této metody máme dlouhodobé zkušenosti, první publikované výsledky jsme prezentovali před 4 desetiletími v jedněch z prvních prací na toto téma [13,14]. V tu dobu se jednalo o největší počet výkonů pro tuto indikaci v Evropě, což bylo srovnatelné pouze s pracovištěm profesora Thompsona z Velké Británie. Při plazmaferéze je krev rozdělena pomocí separátoru na plazmu a buněčnou část. Separovaná plazma, která obsahuje patogenní substance (v tomto případě triglyceridy), je odstraněna a nahrazena koloidy, nejlépe albuminem. Při DFPP je plazma oddělena pomocí separátoru plazmy dle molekulární hmotnosti. Velké částice (tj. ty patogenní) jsou eliminovány, zatímco částice o malé molekulární hmotnosti jsou vráceny do oběhu pacienta (tj. albumin). Během této procedury je nižší potřeba náhrady tekutin a při IA/PA substituce není nutná vůbec. Poté, co dojde k oddělení plazmy v separátoru, je plazma promývána v absorpční koloně a zde dochází k eliminaci patogenních substancí [15]. Plazmaferéza rychle sníží koncentraci triglyceridů a chylomikronů v cirkulaci, odstraní tak precipitující faktor vzniku akutní pankreatitidy, zastaví další inflamatorní děje a poškození pankreatu. Plazmaferéza dokáže snížit koncentraci lipidů během několika málo hodin. Při konvenční léčbě trvá snížení triglyceridemie na podobné hodnoty několik dnů. Většina pacientů vyžaduje jedinou plazmaferézu, v některých případech – v závislosti na vývoji hypertriglyceridemie – je nutné plazmaferézu opakovat.

Tab. uvádí přehled kazuistik 5 pacientů s AP asociovanou s extrémní hypertriglyceridemií, kteří byli v posledním roce léčeni na našem pracovišti.

Všichni pacienti (věk 34,4 + 5,9 let) byli hospitalizováni. Vstupní hodnota triglyceridemie byla 77,77 ± 13,84 mmol/l. Po léčbě došlo ke snížení triacylglycerolu (TAG) na 4,48 ± 2,49 mmol/l. U 2 pacientů se objevily pacienti závažné komplikace (opakované chirurgické revize, drenáže dutiny břišní, nitrobřišní krvácení). Plazmaferézu jsme použili ve 3 případech. Pokud byla použita včas (do 48 hodin od vzniku AP – pacienti č. 3 a 5), nedošlo k rozvoji komplikací a celková doba hospitalizace byla kratší. Naopak pokud byla plazmaferéza aplikována odloženě (pacientka č. 4 – opožděný překlad ze spádové nemocnice), byla hospitalizace provázena řadou komplikací. Jmenovitě se jednalo např. o rozsáhlé infiltrace tuku v retroperitoneu i v mezenteriu, nitrobřišní sepsi při infikaci peripankreatických kolekcí s nutností endoskopických drenáží a o velmi silné, terapeuticky obtížně ovlivnitelné bolesti břicha.

Závěr

Z našich dosavadních zkušeností vyplývá, že zásadním faktorem v léčbě akutní pankreatitidy při hypertrigyceridemické krizi je snaha o rychlou redukci hypertriglyceridemie. Plazmaferéza provedená v řádu několika málo hodin sníží koncentraci triglyceridů i množství proinflamatorních látek, a zastaví tak další poškození pankreatu [16]. Pokud je plazmaferéza provedena včas (ideálně do 48 hodin vzniku akutní pankreatitidy), je spojená obvykle s nižším počtem komplikací. V současné době probíhá mezinárodní multicentrická studie ELEFANT (EarLy Elimination of Fatty Acids iN hypertriglyceridemia-induced acuTe pancreatitis), která má za cíl ověřit benefit léčby plazmaferézou při akutní pankreatitidě vyvolané hypertriglyceridemií [17].

Doručeno do redakce 7. 4. 2023
Přijato po recenzi 1. 5. 2023

MUDr. Martin Bajer

martin.bajer@fnhk.cz

www.fnhk.cz

AtheroRev 2023; 8(2): 109–111