Projekt VICTORY: dopady komplexní farmakoterapie na kompenzaci pacientů s diabetes mellitus 2. typu

Súhrn

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) představuje zásadní medicínský problém, protože jeho prevalence narůstá a protože je s tímto onemocněním spojena řada mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací, jež vyžadují nákladnou léčbu. Projekt VICTORY byl koncipován jako neintervenční prospektivní multicentrické sledování účinnosti a bezpečnosti intenzivní komplexní terapie u pacientů s vyjádřenou inzulinovou rezistencí (IR), resp. DM2T, v reálné klinické praxi. Hlavním cílem tohoto projektu byla zevrubná charakteristika souboru s důrazem na podávanou farmakoterapii, identifikace možných vysvětlení nedostatečné kontroly sledovaných nemocných a v neposlední řadě také analýza dopadů dílčích intervencí v časovém horizontu 6–12 měsíců. Výsledky projektu VICTORY jsou důležitým zrcadlem běžné klinické praxe, v níž vidíme nejen neuspokojivou kontrolu diabetu, ale také přidružených komorbidit. Zásadním poselstvím projektu zůstává, že pokud je na intervenci pomýšleno, lze i v relativně krátkém časovém horizontu (6–12 měsíců) komplexním managementem pacienta docílit jeho lepší kompenzace. Výběr vhodné antidiabetické, antihypertenzní nebo hypolipidemické léčby ruku v ruce s režimovými opatřeními a úpravou diety, může zcela zásadním způsobem ovlivnit morbiditu a mortalitu diabetiků 2. typu.
 

Klíčová slova:

arteriální hypertenze – diabetes mellitus 2. typu – dyslipidemie – farmakoterapie – kardiovaskulární riziko

Úvod

Neustále rostoucí prevalence diabetes mellitus 2. typu (DM2T) spolu s narůstajícími náklady spojenými s jeho léčbou jsou a do budoucna jistě zůstanou významným medicínským problémem [1]. Nedostatečná kontrola DM2T vede nejen ke vzniku chronických mikrovaskulárních komplikací (diabetické nefropatie, neuropatie a retinopatie), ale také významně zvyšuje riziko komplikací makrovaskulárních (infarktu myokardu – IM, cévní mozkové příhody – CMP, ischemické choroby dolních končetin – ICHDK) včetně zvýšené kardiovaskulární (KV) mortality. Na vzniku komplikací se však nepodílí pouze hyperglykemie, ale taktéž přítomnost dalších komorbidit – arteriální hypertenze (AH) a dyslipidemie (DLP) nebo obezity centrálního typu, tj. přítomnost vyjádřeného syndromu inzulinové rezistence (IR), resp. metabolického syndromu (MS).

Právě IR se zdá být stěžejním mechanizmem, který podmiňuje jak rozvoj samotného DM2T, tak i dalších onemocnění v kontextu metabolického syndromu. V případě AH ovlivňuje IR citlivost buněk cévní stěny k vazodilatačním účinkům inzulinu, což je následně podkladem endoteliální dysfunkce. V tukové nebo jaterní tkáni se pak spolupodílí na zvýšení triglyceridů (TG) nebo vzniku malých denzních LDL-částic. Řada studií také odkazuje na fakt, že IR představuje nezávislý rizikový faktor (RF) kardiovaskulárních komplikací.

Z výše uvedeného jasně vyplývá naléhavá potřeba komplexní léčebné intervence u pacientů s DM2T, která by se měla sestávat nejen z dobré glykemické kompenzace, ale také ovlivnění přidružených onemocnění – zejména pak AH a DLP [2].

 

Cíl projektu VICTORY

Cílem projektu VICTORY byla detailní charakteristika komplexní léčebné intervence u pacientů s DM2T v reální klinické praxi, identifikace a vysvětlení možných příčin nedostatečné kontroly jednotlivých metabolických onemocnění a v neposlední řadě také zhodnocení efektu jednotlivých intervencí v odstupu 6–12 měsíců.

 

Pacienti a metody

Projekt VICTORY byl designován jako neintervenční prospektivní multicentrické sledování účinnosti a bezpečnosti intenzivní komplexní terapie u pacientů s vyjádřenou IR, resp. DM2T, v reálné klinické praxi. Hlavním cílem tohoto projektu tedy byla zevrubná charakteristika souboru včetně podávané medikace, identifikace příčin nedostatečné kontroly sledovaných nemocných a v neposlední řadě také analýza dopadů dílčích intervencí v časovém horizontu 6–12 měsíců.

Projekt probíhal v diabetologických ambulancích na území České republiky a účast byla nabídnuta všem konsekutivním pacientům, kteří splnili vstupní kritéria. Data byla získána ze zdravotnické dokumentace z minimálně 2 návštěv a zpracována metodami popisné statistiky.

Výsledky

Základní charakteristika souboru

Do projektu VICTORY bylo celkem zařazeno 760 subjektů s diagnózou DM2T (61,2 % mužů, 38,8 % žen) průměrného věku 51,2 ± 9,5 let, z nichž polovina měla AH, 22,1 % bylo aktivními kuřáky s průměrným BMI 34,8 ± 4,9 kg/m². Manifestní aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASKVO) se vyskytlo u přibližně 5 % pacientů, mikroalbuminurie/proteinurie pak u necelé pětiny sledovaných. Detailní charakteristika souboru je pro přehlednost shrnuta v jednotlivých diagramech (graf 1–5).

Analýza vstupních dat

Analýza dat projektu VICTORY jasně dokumentuje alarmující zdravotní stav sledovaných diabetiků: valná většina z nich je obézní (92,0 %) s nedostatečnou kontrolou nejen svého základního onemocnění (hodnoty HbA_1c > 53 mmol/mol u více než 98,3 % pacientů, průměrný HbA_1c 64 ± 10,1 mmol/l!), ale také dalších přidružených komorbidit – zejména AH a DLP. Průměrná hodnota tlaku krve (TK) 138/81 mm Hg je sice v pásmu normy, avšak daleko od doporučovaných hodnot pro diabetiky, tj. TK kolem 130/80 mm Hg. Při kontrole DLP pozorujeme situaci obdobnou – průměrná hodnota LDL-cholesterolu (LDL-C) činí 3,0 ± 0,9 mmol/l, v případě non-HDL-cholesterolu (non-HDL-C) 3,8 ± 1,0 mmol/l a triglyceridů (TG) 2,5 ± 1,0 mmol/l (podrobnosti viz graf 5, graf 6). Na tomto místě je třeba poznamenat, že převážná část diabetiků spadá do kategorie vysokého a velmi vysokého KV-rizika, tj. cílové hodnoty LDL-C či non-HDL-C jsou často o více než 50 % nižší než vstupně zaznamenané.

Charakteristika léčby při zařazení

V rámci vstupního vyšetření nebyly u pacientů hodnoceny pouze výše uvedené antropometrické a biochemické parametry, ale taktéž byla evaluována dosavadní farmakoterapie zaměřená na DM2T a přidružené komorbidity. Grafy 7–9 přehledně shrnují indikovaná antidiabetika, antihypertenziva a hypolipidemika.

Jakkoli se jednalo primárně o populaci pacientů s DM2T v souboru byla malá skupina nemocných, kteří neužívali v době vstupu do projektu žádnou antidiabetickou farmakoterapii. Podle očekávání byli pacienti nejčastěji léčeni per­orálními antidiabetiky (PAD), a to 1–2 účinnými látkami, inzulinoterapií pak bylo léčeno přibližně 11 % sledovaných. Z PAD byl preferenčně indikován metformin, následovaný sulfonylureou a DPP4-inhibitory (DPP4i). Preparáty kombinované terapie pak byly zastoupeny v přibližně pětině případů.

K léčbě AH byly, v současnosti již očekávaně, zvoleny zejména některé z preparátů ACE-inhibitorů (ACEi), blokátorů kalciových kanálů (BKK nebo betablokátorů (BB), a to převážně v monoterapii. Zajímavým zjištěním byla skutečnost, že až pětina pacientů s AH neužívala vstupně žádnou antihypertenzní medikaci.

Přestože by v zásadě každý pacient s DM2T měl být léčen hypolipidemiky, byla tato medikace dokumentována pouze u 51,3 % pacientů, u nichž byly v souladu s doporučeními preskribovány moderní potentní statiny (atorvastatin a rosu­vastatin), a to v Česku v uniformně tradované dávce 20 mg denně. Při kombinační hypolipidemické léčbě se využívaly zejména fibráty (10,5 %), ezetimib se vyskytoval v medikaci pouze u necelých 6 % probandů.

 

Změny farmakoterapie v průběhu sledování

Při úpravě léčby diabetu byl pacientům s IR ve většině případů správně indikován pioglitazon (84,6 %), zhruba u třetiny populace bylo zahájeno podávání metforminu a u přibližně 10 % sledovaných pak přidána sulfonylurea (graf 10).

Ke zlepšení kontroly AH byly, v současnosti již nepřekvapivě, voleny některé z preparátů lékových skupin ACEi, BKK nebo BB, přičemž po vstupní vizitě byla nadpoloviční většina pacientů léčena kombinací antihypertenziv (graf 11).

Snaha o zlepšení kontroly DLP se promítla zejména do preskripce statinu (zejména rosuvastatinu), fenofibrátu nebo přidání ezetimibu, což potvrdila zjištění, že došlo k dvojnásobnému nárůstu této kombinační léčby ve srovnání se vstupní vizitou (graf 12).

Charakteristiku farmakoterapie v době první vizity a po roce sledování pro přehlednost sumarizují diagramy (graf 7–15).

 

Změny sledovaných parametrů

Dílčí terapeutické intervence v průběhu jednotlivých návštěv se promítly do zlepšení všech sledovaných parametrů, a to jak antropometrických, tak i laboratorních.

Jelikož se jednalo o relativně krátkou dobu sledování, nepozorujeme numericky impresivní poklesy ani tělesné hmotnosti ani BMI, avšak rozdíly oproti vstupní kontrole byly statisticky významné.

Během 1 ročního sledování bylo docíleno poklesu systolického TK přibližně o 5 mm Hg, respektive diastolického o přibližně 2 mm Hg. Opět, přestože se jednalo o číselně minimální změny, byly tyto změny statisticky signifikantní. Shodný statisticky významný trend byl dokumentován taktéž pro hodnoty celkového cholesterolu, LDL-C, non-HDL-C, TG, glykemii i HbA_1c. Průměrné hodnoty výše uvedených parametrů však byly kromě HbA_1c (průměr ve 12. měsíci sledování 53 mmol/l) daleko o kýžených cílových hodnot. Podrobnosti k dané problematice jsou uvedeny v grafech 16–20.

 

Diskuse

Co vyplývá z charakteristiky souboru?

Projekt VICTORY hodnotil dopady komplexní farmakologické intervence na změnu kompenzace nejen samotného diabetu, ale taktéž přidružených komorbidit, které s IR velmi úzce souvisejí – tj. AH a DLP, a to v populaci 38,8 % žen a 61,2 % mužů s mediánem věku 51 let. Pětina probandů byla aktivními kuřáky s nedostatečnou kontrolou DM2T, AH i DLP. Je tedy zřejmé, že studijní populace byla tvořena vysoce a velmi vysoce KV-rizikovými jedinci, u kterých mají zcela zásadní význam preventivní léčebná opatření. Připomeňme také fakt, že dopady působení jednotlivých RF ASKVO se nesčítají, ale násobí, což dále podtrhuje nutnost komplexního mana­gementu pacientů s IR. Nejilustrativnějším příkladem víceprvkového ovlivnění KV-rizika diabetiků je bezesporu studie STENO-2, jež sledovala dopady komplexní intervence RF v cílové populaci až po dobu 21 let. V průběhu celé dispenzarizace byla dokumentována trvající redukce rizika mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací DM2T [3].

Obdobně jako ve studiích LIPIcontrol, LipitenClidec, DaVinci nebo EUROASPIRE zjišťujeme daleko lepší a časnější kontrolu AH ve srovnání s DLP [4–7]. V léčbě AH se dnes již rutinně volí intenzivní léčebné (kombinační) režimy, přičemž se apeluje na dosažení adekvátní kontroly TK do 3 měsíců od zahájení léčby AH, což bylo také (a nejen v tomto sledování) deklarováno.

Projekt VICTORY jasně ukazuje, že i v relativně krátkém časovém horizontu (6–12 měsíců) lze docílit významného poklesu HbA_1c o více než 10 mmol/mol, a dosáhnout tak doporučených cílových hodnot < 53 mmol/mol, a to dokonce bez využití nejmodernějších antidiabetik. Po roce sledování bylo sice dosaženo signifikantního poklesu LDL-C na průměrnou hodnotu 2,1 mmol/l, avšak v kontextu KV-rizika sledované populace (při vysokém nebo velmi vysokém KV-riziku – cílová hodnota LDL-C < 1,8 mmol/l, resp. < 1,4 mmol/l) se stále jedná o nedostatečnou kontrolu tohoto RF, který je považován za jediný kauzální RF ASKVO [8].

Z publikovaných výsledků dále vyplývá, že úspěšné kontroly dílčích komorbidit v terénu IR lze docílit za předpokladu, že na možnosti změny budeme aktivně myslet. Je prokázáno, že až z 30 % je za nedostatečnou kontrolou sledovaných onemocnění léčebná inercie, přičemž se za dominantní důvod vedoucí k ponechání stávající medikace označuje vyčkávání na efekt již zavedené terapie [8]. Nutno však podotknout, že v reálné klinické praxi je často složité rozlišit správnou léčebnou nečinnost od škodlivé inercie. Na straně jedné se musíme vyvarovat unáhleným úpravám terapie při jednorázových odchylkách sledovaných parametrů, jakkoli na straně druhé může vést léčebná inercie k dlouhodobé nedostatečné kontrole RF, což v konečném důsledku vyústí ve snížení či absenci léčebného benefitu. Obdobně jako v jiných sledování dokumentujeme sice správnou volbu farmakoterapie, avšak tato je často titrována s přílišnou opatrností, nebo je opomíjena vhodná kombinační léčba [4–6].

Jak byli pacienti léčeni a k jakým úpravám medikace v průběhu sledování došlo?

Očekávaně byl v léčbě DM2T předepisován převážně metformin, a to jak samostatně, tak v kombinacích. U nemocných s nedostatečnou kontrolou diabetu byl tento v kontextu IR nejčastěji kombinován (správně) s pioglitazonem, méně pak sulfonylureou, DPP4i, SGLT2-inhibitory nebo inzulinem. Optimální léčba DM2T by měla zajišťovat nejen dobrou glykemickou kompenzaci, ale také ovlivnění obou hlavních patofyziologických mechanizmů vzniku diabetu a v neposlední řadě vést ke zlepšení KV-prognózy nemocných. Nová antidiabetika – gliptiny, GLP1-agonisté nebo glifloziny – ovlivňují kompenzaci diabetu spíše jinými mechaniz­my než ovlivněním IR, a sice působením na sekreci inzulinu a glukagonu nebo zvýšením glykosurie. Ovlivnění IR jakožto zásadního přístupu k léčbě diabetu nebylo v posledních letech intenzivně diskutováno. Právě v projektu VICTORY hrála stěžejní roli IR – ukázalo se, že vhodně zvolenými PAD (preferenčně pioglitazon) lze zásadním způsobem komplexně zlepšit metabolický profil sledovaných pacientů (dokumentován statisticky významný pokles hmotnosti, BMI, TG, non-HDL-C).

Pioglitazon je sice lékem dlouho zavedeným, avšak často opomíjeným, přestože je jeho užití podpořeno daty z klinických studií. Jak již bylo uvedeno výše, IR se podílí nejen na vzniku diabetu, ale také AH a DLP, není tedy překvapivé, že jejím ovlivněním lze zlepšit také KV-prognózu diabetiků. V kontextu ovlivnění KV-rizika u pacientů léčených pioglitazonem zmiňme alespoň 2 nejzásadnější studie – PROactive a IRIS.

Studie PROactive sledující populaci diabetiků v sekundární prevenci ASKVO dokumentovala, že podávání pioglitazonu vedlo ve srovnání s placebem k významnému snížení sekundárního kompozitního endpointu – smrti z KV-příčin, nefatálního IM nebo nefatální KV-příhody [9].

Druhá ze studií – studie IRIS – hodnotila efekt podávání pioglitazonu na recidivu CMP u pacientů s prokázanou IR, avšak bez definitivní diagnózy DM2T. Podávání pioglitazonu podmínilo ve sledované kohortě nejen 24% snížení rizika CMP nebo IM, ale současně došlo díky příznivému ovlivnění IR i k redukci rizika manifestace DM2T, a to až o 52 % [10].

V kategorii antihypertenziv pozorujeme dobrou penetraci doporučených postupů do klinické praxe, což dokládá správná volba vhodné antihypertenzní léčby, a to jak v monoterapii, tak v případě léčby kombinační – správně jsou indikovány zejména preparáty ze skupiny RAAS-inhibitorů, BKK a BB. V kontextu metabolických nežádoucích účinků (NÚ) BB již netřeba mít významnější obavy z jejich podávání, jelikož se dnes již převážně užívají moderní kardioselektivní BB (např. metoprolol či bisoprolol), jež nemají ve srovnání se starším, ve studiích hojně užívaným, atenololem společné NÚ [11]. Správnost a razantnost antihypertenzní léčby je tedy zcela v souladu s daty z klinických studií. Kupříkladu metaanalýza zahrnující na 100 000 diabetiků 2. typu přinesla jasné poselství: každé snížení systolického TK o 10 mm Hg vede k relativní redukci rizika (RRR) celkové mortality o 13 %, KV-příhod o 11 %, ICHS o 12 %, isch­emických CMP o 27 %, albuminurie o 17 %, renálního selhání o 9 % a retinopatií o 13 % [12]. Z hlediska farmakoterapeu­tického jsou u všech diabetiků s AH, případně s albumin­urií nebo proteinurií indikovány inhibitory RAAS, tj. ACEi nebo sartany. Tyto lékové skupiny pozitivně ovlivňují nejen hodnoty TK, ale i IR [13]. Ve většině případů je nutno k dosažení uspokojivé kontroly AH využít kombinační (ideálně fixní) léčby, což doložila řada studií, např. HOPE, HOPE-TOO, MICRO-HOPE nebo ADVANCE, v nichž dobrá kontrola TK měla nejen kardioprotektivní, ale i renoprotektivní dopady [14–17].

V případě hypolipidemik vidíme výběr moderních potentních statinů (atorvastatinu i rosuvastatinu), avšak v relativně nízkých dávkách 20 mg denně. Správně byl volen převážně rosuvastatin, jež dle některých studií pozitivně ovlivňuje nejen hladiny LDL-C, ale také TG a HDL-C. Opět – jako v jiných sledováních z klinické praxe – kombinační hypolipidemická léčba, a to zejména s ezetimibem, je stále preskribována nedostatečně, jakkoli se počet pacientů užívajících ezetimib během doby sledování zdvojnásobil. Užití fibrátu bylo v projektu VICTORY spíše sporadické.

Jaká máme data podporující užití hypolipidemik v populaci diabetiků? Lze bez váhání odpovědět – robustní! Intervence DLP u DM2T je zcela zásadním krokem v prevenci jeho pozdějších mikrovaskulárních nebo makrovaskulárních komplikací. Ukazuje se, že v diabetické populaci léčené statiny vedlo snížení LDLC o 1 mmol/l k RRR koronárních příhod o 22 %, koronárních revaskularizací o 25 %, CMP o 21 %, mortality z KV-příčin o 13 % a celkové mortality o 9 % [18]. Zajímavá data podporující užití intenzivní statinové léčby přinesla například studie PROVE IT-TIMI 22 hodnotící podávání atorvastatinu v dávce 80 mg vs pravastatinu v dávce 40 mg (tj. intenzivní vs konvenční léčbu) u pacientů se známou manifestací ICHS s/bez DM. Výskyt kompozitního endpointu (definovaného jako mortalita z KV-příčin, IM a nestabilní angina pectoris) byl sice vyšší v populaci diabetiků, avšak v kontextu jejich vyššího KV-rizika měli tito větší benefit z intenzivní léčby, přičemž dalších KV-příhod bylo u diabetiků o 37 % méně než ve zbylé populaci [19]. Kombinace užití statinu s ezetimibem byla testována např. ve studii IMPROVE-IT (simvastatin 40–80 mg + placebo vs simvastatin 40–80 mg + ezetimib), do níž bylo zařazeno takřka 5 000 diabetiků s anamnézou AKS (27 % původní studijní populace). Primární kompozitní cíl se sestával z mortality KV-příčin, výskytu nefatálního IM nebo CMP, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo urgentní aortokoronární bypass. Během sledování došlo k poklesu výskytu primárního endpointu o 14 % (vs 2 % u nediabetiků), potažmo IM o 24 %, CMP o 39 % a akutních revaskularizací o 24 %, jakkoli – překvapivě – se numericky změny lipidového spektra mezi populacemi s/bez DM výrazněji nelišily. Studie IMPROVE-IT jasně potvrdila bezpečnost a efektivitu kombinační léčby statinem s ezetimibem, a to i v populaci nemocných s DM2T [20]. Užití fenofibrátu má své opodstatnění zejména v kontextu ovlivnění mikrovaskulárních komplikací, což bylo také deklarováno ve studiích FIELD a ACCORD.

Studie FIELD poukázala na možnost redukce rizika rozvoje a progrese diabetické retinopatie, albuminurie nebo netraumatických amputací dolních končetin při léčbě feno­fibrátem. Totožně ve studii ACCORD vedla léčba fenofibrátem ke zpomalení progrese retinopatie, resp. albumin­urie. Předpokládá se, že efekt fenofibrátu na mikrovaskulární komplikace zcela nesouvisí s ovlivněním hladiny krevních lipidů a lipoproteinových částic [21,22].

Výsledky výše zmíněných studií představují naději v managementu reziduálního mikrovaskulárního rizika u diabetiků 2. typu. Na tomto místě je třeba doplnit, že data o ovlivnění makrovaskulární komplikací fibráty nejsou tak robustní a konzistentní jako u statinů, proto bychom je vždy měli využívat právě v kombinacích s nimi, a to především u pacientů s elevací TG a nízkou hladinou HDL-C (i když víme, že ani jeden z těchto parametrů není terapeutickým cílem) [22].

Zajímavostí je, že během doby sledování stále existovala skupina pacientů bez léčby DM2T, AH či DLP; tento jev si vysvětlujeme tím, že se jednalo buď o nově zachycené diagnózy, u kterých se vyčkávalo na možný efekt dietních a režimových opatření, nebo o pacienty s intolerancí podávané medikace.

 

Závěr

Výsledky projektu VICTORY jsou tolik důležitým vhledem do běžné klinické praxe, v níž se často setkáváme s nedostatečnou kontrolou jak diabetu, tak jeho komorbidit přidružených v rámci metabolického syndromu. Dokumentujeme sice správnou volbu farmakoterapie, avšak tato je často titrována s přílišnou opatrností, nebo je opomíjena vhodná kombinační léčba. Pozitivním poselství vyplývajícím z této práce je skutečnost, že pokud se na intervenci pomýšlí, lze i v relativně krátkém časovém horizontu (6–12 měsíců) komplexním managementem pacienta docílit jeho lepší kompenzace. Adekvátní léčba DM2T tedy vyžaduje multidisciplinární přístup se zaměřením na úlohu ovlivnění inzulinové rezistence a rizikových faktorů ASKVO. Právě snížení inzulínové rezistence adekvátní léčbou (v projektu VICTORY zejména pioglitazonem) může vést nejen k lepší kompenzaci DM2T, ale také dalších složek metabolického syndromu – arteriální hypertenze a dyslipidemie. Výběr vhodné antidiabetické, antihypertenzní nebo hypolipidemické léčby ruku v ruce s úpravou diety a dalšími režimovými opatřeními může zcela zásadním způsobem ovlivnit morbiditu a mortalitu diabetiků 2. typu.

Děkujeme všem kolegům, kteří se podíleli na sběru dat. Sběr dat a statistická analýza byla podpořena společností Novatin.

 

MUDr. Martin Šatný | martin.satny@vfn.cz | www.vfn.cz

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 27. 9. 2023
Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 6. 10. 2023