Akutní infarkt myokardu u nemocných s renálním selháním I: prognóza a léčba

Súhrn

Renální insuficience (RI) je významným negativním prognostickým faktorem u akutního infarktu myokardu (AIM), a to i při použití nejmodernější léčebné metody, kterou je v současnosti akutní perkutánní angioplastika. Příčiny jsou multifaktoriální: patří sem zejména těžší difuzní aterosklerotické postižení u nemocných s RI, dále zhoršené hojení nekrotického ložiska vinou katabolických procesů, zvýšená kumulace rizikových faktorů (hypertenze, diabetes mellitus, dyslipidemie) a častá anémie u renálních onemocnění i poruchy metabolizmu P, Ca, které významně akcelerují aterosklerózu. Při zhoršené funkci ledvin je podstatně hůře tolerováno podání kontrastních látek, což vede ke zvýšenému výskytu kontrastové nefropatie, která je spojena s významně vyšší mortalitou a dalšími kardiovaskulárními komplikacemi. Prevence zhoršení funkce ledvin je významnou cestou ke snížení mortality. Pozorování také opakovaně prokazují podstatně horší základní farmakoterapii u nemocných s RI a AIM. Především se jedná o méně časté podávání betablokátorů, kyseliny acetylsalicylové statinů i ACE-inhibitorů. Kvůli odchylnému metabolizmu a narušené renální eliminaci vznikají u nemocných s RI specifické problémy také při dávkování léků.

Klíčová slova:
renální insuficience, akutní infarkt myokardu, prognóza, perkutánní angioplastika, kontrastní nefropatie, farmakoterapie, dávkování léků

Úvod

Podrobný rozbor vztahu mezi chronickými nemocemi ledvin (CKD - chronic kidney disease) a kardiovaskulárními (KV) onemocněními byl dlouhou dobu opomíjen. Ale prodloužení lidského věku a zvyšující se podíl diabetiků II. typu na populaci vyspělých zemí, které jsou v přímé souvislosti s obezitou důsledkem zvyšující se životní úrovně, vedou ke zvýšení podílu CKD v populaci. RI dále akceleruje přítomnost primární nebo sekundární hypertenze [1].

Pokud diabetes mellitus (DM), typu I i typu II, trvá déle než 25 let, vyvíjí se nefropatie již u zhruba poloviny nemocných [2]. Také víme, že zhruba polovina všech terminálních stadií chronických nemocí ledvin (ESRD - end stage renal disease) je způsobena diabetickou nefropatií. Tato narůstající incidence CKD v populaci konečně vedla k úsilí podrobněji pochopit vztah mezi nemocemi ledvin a postižením myokardu, zvláště pak rozvojem koronární aterosklerózy.

Dnes jsou již k dispozici přesvědčivé důkazy, že CKD akcelerují aterosklerózu i další nemoci myokardu a podporují i vznik srdečních arytmií [3-6]. Zvláště výrazné je to u dialyzovaných nemocných v ESRD, kde se KV onemocnění podstatně podílejí na mortalitě nemocných [7].

Toto sdělení je podrobně věnováno specifickému léčebnému a diagnostickému problému, kterým je AIM u CKD, zvláště při vyvíjející se nebo plně rozvinuté chronické renální insuficienci (CRI).

Co je ukazatelem RI v běžné praxi?

Jako nejjednodušší hrubý ukazatel se jeví vstupní koncentrace sérového kreatinu (SKr), která ale podhodnocuje skutečnou přítomnost RI [8-10], zvláště u žen a starších osob. Proto se jako přesnější užívá hodnota kreatininové clearence (KrCl), ale místo přímého stanovení se obvykle pro praxi zjednodušeně určuje ze vzorce(modifikovaná Cockcroftova-Gaultova formule [11]):

Kreatinová clearence = (140 - věk) × váha (kg)/sérový kreatinin (µmol/l) × 0,8145

Pro ženy se tato hodnota dále násobí koeficientem 0,85.

(Byly vypracovány ještě poněkud přesnější (ale i komplikovanější) vzorce k nepřímému stanovení KrCl, v nichž se bere v úvahu i sérová koncentrace urey a albuminu [12], avšak v klinické praxi se neujaly.)

Tab. 1 ukazuje klasifikaci chronických onemocnění ledvin podle Americké nefrologické společnosti [13], kterou používáme i v tomto sdělení.

Výskyt mnoha různých patologických procesů (např. kontrastní nefropatie, restenózy po perkutánních koronárních angioplastikách (PCI), reinfarkty, městnavé srdeční selhání, arytmie i KV-mortalita obecně), významně akceleruje, když glomerulární filtrace (GF) klesá pod 60 ml/min/1,73 m² [13,14,15,16,17], což zhruba koresponduje se SKr > 133 μmol/l.

Prognóza a léčba nemocných s AIM a RI

První sledování [7] ukázala vysokou KV-mortalitu i celkovou mortalitu, a z toho vyplývající velmi nepříznivou prognózu u dialýzovaných ve stadiu ESRD v období, v němž reperfuzní terapie bylaužívána minimálně (graf 1), což potvrdila i další pozorování [18]. Další výzkum prokázal i u lehčích stadií RI s AIM podstatně nepříznivější prognózu než u nemocných bez RI (graf 2) [9,10]. Je významné, že prognózu zhoršuje již relativně mírné zhoršení renálních funkcí respektive mírné zvýšení hodnot SKr [19,20]. Při srovnání nemocných s různým stupněm RI a AIM pak platí, že se zhoršováním GF se přímo úměrně zvyšuje i riziko mortality nebo jiných závažných KV příhod a komplikací (graf 3) [8,20-22].

Je důležité, že u RI je krátkodobá i dlouhodobá prognóza po revaskularizačních zákrocích, a to jak neakutní PCI nebo aortokoronárních bypassech (CABG) [23,24], podstatně horší než u pacientů bez RI (graf 4, 5).Jak je patrno, zvláště nepříznivou prognózu po těchto zákrocích mají nemocní s DM a současnou RI (viz též následující kapitola o kontrastní nefropatii). Potvrzuje se, že také starší nemocní mají při AIM a CRI velmi nepříznivou prognózu [10].

Je celá řada důvodů, proč má AIM u nemocných s CRI horší průběh i prognózu [25]:

• Jednou z příčin RI je vaskulární nefropatie, která ukazuje na těžší difuzní aterosklerotické arteriální postižení (schéma 1), které uvádí některé faktory vedoucí k poškození arteriální stěny, a tím akcelerující rozvoj aterosklerózy).
• Výraznější zhoršení funkce ledvin zvyšuje katabolizmus, který zpomaluje hojení nekrotického ložiska.
• U RI bývá zvýšená kumulace rizikových faktorů (hypertenze, DM, dyslipidemie), což zhoršuje prognózu nemocných [17].
• Poruchy metabolizmu P, Ca, homocysteinu a lipidů u renálních onemocnění podporují rozsah a akceleraci aterosklerózy [26,27] včetně kalcifikace arteriální stěny [28,29], anémie obvykle přítomná u těžších stadií RI dále zhoršuje prognózu (graf 6) [30-32].
• Primární poruchy koagulace a agregace u nemocných s RI vedou ke zvýšené frekvenci rizika krvácení, ale současně i koronární trombózy. Uremie způsobuje dysfunkci destiček [33]. Na patologických procesech se také podílejí chronická hyperaktivace sympatického systému a nerovnováha mezi endotelinem (silný vazokonstriktor) a NO (vazodilatátor), které zhoršují stres cévní stěny a tak akcerelují aterosklerózu a zvyšují riziko ruptury aterosklerotických plátů, a tím i vzniku akutních koronárních syndromů (AKS).
• Při zhoršené funkci ledvin je hůře tolerováno podání kontrastních látek, které mohou vyvolat kontrastní (kontrastovou) nefropatii [34]. Ta je spojena s výrazně vyšší mortalitou i dalšími KV komplikacemi (viz následující samostatná kapitola).
• Na nepříznivé prognóze se podílí také zvýšený výskyt arytmií u těchto nemocných. Je známo, že uremie, hyperkalemie a poruchy metabolizmu Ca a P jsou spojeny s vysokým výskytem supraventrikulárních i komorových arytmií. K tomu přispívá hypertrofie a dilatace levé komory srdeční a chronické srdeční selhání často sdružené s RI [5]. U mnoha léků s antiarytmickým účinkem musí být dávkování pečlivě upraveno i monitorováno (tab. 4) [35]. Navíc se u nemocných s těžkou RI zvyšují defibrilační prahy, což může vést až k selhání implantabilního kardioverteru/defibrilátoru u nemocných s maligními arytmiemi [6].
• Studie opakovaně prokazují podstatně horší farmakoterapii u nemocných s RI a AIM [20,36-38], tzn. především méně časté podávání betablokátorů (BB), kyseliny acetylsalicylové (ASA), statinů [20] a inhibitorů konvertázy angiotenzinu (ACEI) [38], i významně nižší frekvenci koronarografií, trombolytické léčby, PCI a CABG [7,9,10,18,20,36]. A to nejen mezi nemocnými s RI a bez RI, ale i mezi jednotlivými skupinami nemocných s RI, kde jsou nemocní s vyšším stupněm RI zřetelně hůře léčeni [20,39]. Zvláště nemocní s těžkou RI (ESRD) jsou běžně v plné míře vystaveni tomuto terapeutickému nihilizmu [15,38].

Léčba AIM je v současnosti založena na medicíně založené na důkazech (EBM - evidence based medicine), tzn. především na analýze údajů získaných z rozsáhlých klinických studií. Je ironií, že jedním z obvyklých vylučovacích kritérií k zařazení do studií je RI. Proto jsou klinické studie zabývající se léčbou AIM u nemocných s RI zatím jen ojedinělé, s podstatně menšími počty pacientů a často vázané jen na jedno centrum. Údaje jsou často získávány ze subanalýz z celkově jinak zaměřených studií. Na základě retrospektivních studií lze jen obtížně posoudit přínos léčby. Obecně lze konstatovat, že nemocní s RI mají prakticky při všech léčebných postupech horší výsledky než obdobně léčení nemocní bez RI.

Intervenční a revaskularizační postupy

Neakutní revaskularizační léčba je vázána na přesnou koronarografickou diagnózu postižení koronárního řečiště, která se, jak již bylo výše uvedeno, provádí u nemocných s RI podstatně méně často [7,9,10,20,21,36]. Mortalita a výskyt komplikací u těchto nemocných je podstatně vyšší než u běžné populace při léčbě PCI (graf 6) [31,40] i při revaskularizací prostřednictvím CABG [24,41]. To se týká obecně revaskularizačních procedur u nemocných se závažným postižením více koronárních tepen, a to i pří mírném stupni RI. Situaci dále zhoršuje přítomnost DM (graf 5) [17]. Při srovnání revaskularizační terapie u nemocných po AIM se závažným nálezem na koronárních tepnách u lehké a středně těžké RI (stadium 1-3) se PCI i CABG ve srovnání s pouhou farmakoterapií jeví jako zřetelný přínos po stránce mortality. Avšak u nemocných s těžkým renálním selháním (stadium 4 a 5) je zřetelným dlouhodobým přínosem pouze revaskularizace prostřednictvím CABG [42].

Co se týče akutních intervencí, i úspěšná primární PCI má zvýšenou hospitalizační mortalitu u nemocných s renální dysfunkcí [40]. Také zde byl pozorován progresivní vzestup mortality od mírného zvýšení úvodního SKr při hodnotách vyšších než 177 μmol/l však už přesahovala 30 % (tab. 2).

Tyto údaje potvrdila i další obdobná analýza [43], která prokázala výrazně nepříznivý vliv RI na 30denní i jednoroční mortalitu i výskyt krvácení a restenóz u nemocných s AIM léčených primární PCI (graf 7), jakož i na nárůst mortality s tíží RI.

Také následující podrobná retrospektivní analýza z poslední doby prokázala u nemocných léčených primární PCI výrazně nepříznivý vliv CRI na 30denní i jednoroční mortalitu, a to i při používání intrakoronárních stentů [44]. Skórovací systém z těchto dat odvozený logistickou regresní analýzou (tab. 3) zařadil dokonce vstupní CRI jako ukazatele mortality na významnější místo než nepříznivý výsledek intervenčního zákroku nebo pokročilý věk nemocných.

Jednou z nevýhod intervenčních zákroků včetně primární PCI je u nemocných s RI zvýšený výskyt KN, který významně zhoršuje krátkodobou i dlouhodobou prognózu (graf 8) [45]. Touto problematikou se bude podrobně zabývat následující samostatná kapitola.

Jen jako zajímavost uvádíme, že letos byla publikována poněkud provokativní analýza ukazující na údajích z národního izraelského registru ACSIS, že nemocní s AIM a RI měli výrazně nižší mortalitu při trombolytické léčbě než při léčbě primární PCI [47]. Ovšem tento zcela překvapivý výsledek z retrospektivní analýzy bude samozřejmě vyžadovat ověření v prospektivních randomizovaných studiích.

Farmakoterapie

Retrospektivní studie ukazují na zjevný benefit podávání kyseliny acetylsalicylové (ASA), klopidogrelu, BB i statinů. Kontroverzní názory panují na podávání ACEI. U mírného renálního selhání je jejich podávání plně opodstatněno, neboť redukuje mortalitu i výskyt nefatálních KV příhod [48], ale obecně se nedoporučují u středně těžkého až těžkého renálního selhání. Objevují se ovšem práce prokazující jejich přínos právě u těchto nemocných [49].

I při dokonalé adjuvantní kardioprotektivní farmakoterapii je však mortalita nemocných s AIM a RI vyšší než u zdravé populace [23]; to nás ale nesmí vést k terapeutickému nihilizmu, profit této léčby vždy převažuje riziko, které by existovalo bez ní.

Farmakokinetika mnoha léků je nepříznivě ovlivněna při renálním selhání, například je snížena clearence destičkových inhibitorů IIb/IIIa [50] i nízkomolekulárního heparinu [51]. I když se obecně zdá, že i zde jsou terapeutickým přínosem, při těžší RI je nutno vždy zvažovat riziko excesivního krvácení, které by mohlo převážit nad léčebným benefitem [50,52].

U těchto nemocných ale vzniká složitá situace i při použití klasických kardioprotektivních léků. Zatím není jisté, zda nebude nutné zvolit u nemocných v tomto stadiu RI zásadně jinou léčebnou strategii než u nemocných v lehčím stadiu CKD (viz též kapitola o eliminačních metodách) Zde budou nezbytné další rozsáhlejší prospektivní randomizované studie ke stanovení optimálního léčebného postupu u vysoce rizikové podskupiny nemocných s AIM ve stadiu ESRD.

Specifickým problémem při RI je dávkování léků. Abychom mohli u konkrétního léku posoudit úpravu jeho aplikace při RI, je nezbytné znát jeho základní farmakokinetické vlastnosti, jako je např. resorpce při p.o. podání, distribuční objem, vazba na plazmatické bílkoviny, vztah mezi aktivními a inaktivními metabolity, poločas a cestu eliminace atd. Podrobný rozbor této problematiky výrazně přesahuje formát tohoto sdělení. Každý lék vyžaduje specifický přístup. V tab. 4 uvádíme pouze pro orientační ilustraci jedno z doporučených dávkování některých léků užívaných v kardiologii s progredujícím stupněm RI. Ještě složitější problémy s úpravou dávkování léků vznikají při léčbě starších osob s RI [54].

Dalšího výzkumu je zapotřebí nejen k ověření optimální terapie, ale i k lepšímu pochopení patologických mechanizmů, které u CRI podporují rupturu aterosklerotických plátů, akcelerují aterosklerózu, vedou ke komplikacím u AKS a podporují vznik srdečního selhání a arytmií.

Nakonec nelze zcela vyloučit, že ani ty nejsofistikovanější a nejagresivnější nové léčebné postupy už nepovedou k dalšímu snížení mortality a KV komplikací. Tak se ukáže, že jedinou účinnou cestou bude nakonec cílená primární a sekundární prevence CKD.

Uzavíráme tuto kapitolu s tím, že nemocní s RI a AIM, mají podstatně horší krátkodobou (hospitalizační) i dlouhodobou prognózu, zvláště výrazné je to u nemocných v ESRD. Do jaké míry to souvisí pouze s podstatně méně častou reperfuzní léčbou, méně častým prováděním koronarografií a s omezeným podáváním standardně uznávaných kardiprotektiv (BB, ASA, ACE-I), bude nutno upřesnit cílenými studiemi. Na druhé straně i nemocní léčení primární PCI, která je považována za současnou nejmodernější léčbu AIM, mají oproti nemocným bez RI podstatně horší prognózu a totéž platí i o nemocných podstupujících bypassové operace. I když je zde řada nevyřešených otázek a problémů, nemůže to být důvodem k terapeutickému nihilizmu u nemocných s RI. Pokud je intervenční léčba indikována, nesmíme se jí vyhýbat, jen je nutno u všech pacientů provádět důslednou protekci KN, která je jednou z hlavních komplikací nepříznivě ovlivňujících prognózu (viz podrobně v další kapitole). A stejně tak je třeba aplikovat klasickou kardioprotektivní léčbu (především ASA, BB a statiny) pokud je indikována a pokud nejsou přítomny její kontraindikace.

I když zatím postrádáme data z cílených randomizovaných studií, lze z dosavadních pozorování odvodit a shrnout současná doporučení pro léčbu AIM u nemocných s RI:

• Primární a akutní PCI zůstává základní doporučenou akutní reperfuzní metodou, pokud nemocní splňují indikační kritéria a neexistují kontraindikace nebo jiné důvody, proč tuto léčbu u nemocných s RI neprovádět.
• Trombolytická léčba zřejmě představuje relativně příznivou léčebnou alternativu při nedostupnosti časné primární PCI, především díky absenci rizika vzniku KN.
• Podání klopidogrelu je relativně bezpečné ve všech stadiích RI, aplikace LMWH (low-molecural-weight heparin) a antagonistů glykoproteinových receptorů IIb/IIIa, je bezproblémová u lehké a středně těžké RI (stadium 1-3), opatrnost je nutná u těžších RI (stadium 4,5).
• Podání základní kardioprotektivní léčby (ASA, BB a statinů) je plně indikováno. Při podání ACEI je zatím nutná opatrnost u těžších stadií RI.
• Provedení koronarografie by nemělo být opomíjeno v žádném stadiu RI, pokud předpokládáme možnost následné revaskularizace.
• Pokud je indikována revaskularizační léčba, jsou u lehkých a středně těžkých RI srovnatelné výsledky při léčbě prostřednictvím PCI a CABG. U těžkých RI (stadium 4 a 5) preferujeme CABG.
• U všech zákroků při nichž je diagnosticky (koronarografie) nebo terapeuticky použita kontrastní látka (KL) (primární nebo prostá PCI), provádíme důslednou a komplexní prevenci KN včetně podávání acetylcysteinu (viz následující kapitola).
• Při farmakoterapii pečlivě upravujeme dávkovací schéma podle farmakokinetiky každého léku, stupně RI i věku nemocných. Zvlášť důležité je to u nemocných ve stadiu ESRD.
• U všech léků, které ovlivňují srážení krve, je nutné cíleně sledovat možné krvácivé projevy.
• Vzhledem k tomu, že nemocní s RI (i v lehkém stadiu) mají i přes současnou optimální komplexní reperfuzní, revaskularizační i kardioprotektivní farmakoterapii podstatně horší prognózu než nemocní bez RI, je od počátku nutná trvalá spolupráce kardiologa a nefrologa od akutního stadia až po dispenzarizaci v poinfarktovém období.

Děkuji Daně Bábkové za neocenitelnou pomoc při přípravě a zpracování textu této práce.

Doručeno do redakce 31. 8. 2006

Přijato k otištění po recenzi 17. 11. 2006

doc. MUDr. Stanislav Janoušek, CSc.

Interní kardiologická klinika

LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice

stanislavjanousek@hotmail.com