Plicní hypertenze a syndrom obstrukční spánkové apnoe

Súhrn

Syndrom obstrukční spánkové apnoe (obstructive sleep apnoea syndrome –  OSAS) je poměrně často asociován se vznikem plicní hypertenze (PH) –  ta je přitom spojena s vyšší kardiovaskulární morbiditou i mortalitou. V tomto přehledu jsou shrnuty hlavní patofyziologické mechanizmy vedoucí ke zvýšenému výskytu PH u OSAS, klinické důsledky vztahu OSAS a PH a doporučení pro praxi. Terapie pa­cientů s OSAS musí být komplexní a je nutno pomýšlet také na možnost přítomnosti PH. Pokud je PH klinicky signifikantní a terapeutickým ovlivněním jí nelze ovlivnit, tak je na místě rovněž specifická terapie PH.

Klíčová slova:

spánková apnoe – plicní hypertenze – přetlaková ventilace

Úvod

Plicní hypertenze (PH) je zvýšení středního tlaku v plicnici –  dosud byla definována hodnotou překračující 25 mm Hg v klidu. Jedním z nejdůležitějších (a zároveň kontroverzních) doporučení z posledního Světového sympozia plicní hypertenze, které se konalo v roce 2018 ve francouzském městě Nice, byl návrh nové hemodynamické definice PH. Na základě evidence vycházející z katetrizačních měření zdravých subjektů je klidový střední tlak v plicnici 14,0 ± 3,3 mm Hg. V rámci intervalu dvou směrodatných odchylek nad tuto mez je prahová hodnota PH nově definována zvýšením středního tlaku v plicnici nad 20 mm Hg [1].

Klasifikace PH podle Světové lékařské organizace je aktuálně rozdělena do pěti hlavních skupin dle etiologie, PH při nemoci plic a/ nebo s chronickou hypoxií je označena jako skupina 3, další podrobnosti ohledně této klasifikace jsou mimo rozsah této práce [2]. Z poruch dýchání ve spánku se mimo syndrom obstrukční spánkové apnoe (OSAS) může podílet na vzniku sekundární PH chronická alveolární hypoventilace (při obezitě, neuromuskulárních poruchách či poruše regulace dýchání) [3].

Epidemiologie PH u OSAS

Epidemiologická data pro výskyt PH u OSAS není jednoduché získat. Největší dosud provedená studie u pa­cientů s OSAS s pravostrannou srdeční katetrizací byla studie Chaouat et al [4], kdy na celkem 220 pa­cientech byla prokázaná PH u 17 % pa­cientů (37 subjektů celkem), z nich však 51 % mělo současně obstruktivní ventilační poruchu. Práce, které vyloučily pa­cienty s plicním onemocněním vedoucím k hypoxii a současně levostranné srdeční selhávání pak uvádí široké rozmezí prevalence PH u OSAS, a to 12– 34 % [5– 7].

Na otázku epidemiologie se lze dívat i z druhé strany –  jaká je prevalence OSAS u pa­cientů s PH. V největší prevalenční studii pa­cientů s PH autorů Dumitrascu et al [8] na 169 pa­cientech nachází apnoe-hypopnoe index (AHI) > 10 u 16 % pa­cientů s OSAS a dalších 10,6 % s centrální spánkovou apnoe. U pa­cientů s OSAS a současnou PH byla potvrzena nižší kvalita života i kratší průměrná doba přežívání [9].

Fyziologie a patofyziologie PH u OSAS

Anatomicky se plicní cirkulace dělí na arterie, arterioly, kapiláry, venuly a žíly. Plicní oběh je nízce odporový systém s normálními hodnotami tlaku 25/ 8 mm Hg, přičemž dosahuje podobných průtoků jako systémové řečiště, kde jsou tlaky 120/ 80 mm Hg. Plicní cévy jsou za normálních okolností prakticky vždy maximálně dilatované a neschopné další dilatace [10]. Jediná regulace průtoků a prokrvení v plicním řečišti je tedy možná vazokonstrikcí.

K plicní vazokonstrikci může vést zejména nízký poměr mezi ventilací a perfuzí (výšková nemoc, nemoci plicního parenchymu, obstrukční plicní nemoci). V závislosti na tíži alveolární hypoxie (fokální či globální) může být zvýšena cévní resistence až o 300 %, podobně vedou k plicní vazokonstrikci hyperkapnie a acidóza [11].

Plicní řečiště se však chová různě při akutní a chronické hypoxii, zatímco krátkodobá hypoxie vede vlivem up-regulace antioxidačních systémů k redukci tvorby reaktivních forem kyslíku (ROS), při hypoxii chronické (nad 48 hod) je již tvorba ROS naopak zvýšena (v plicním i koronárním řečišti) [12]. Zvýšená hladina ROS je jedna z příčin vaskulární remodelace plicního řečiště při chronické hypoxii.

Mechanizmy vedoucí ke vzniku PH u OSAS jsou multifaktoriální a zahrnují změny hemodynamické –  při přetížení levé (a sekundárně pak pravé) komory, procesy vázané na hypoxii s četnými patologickými cestami zahrnujícími ROS, redukci tvorby a efektivity oxidu dusnatého (NO) a angiogenezi a cévní remodelaci. Roli zde hraje i poškození funkce plicních neuroendokrinních buněk. Přehled patofyziologických vztahů PH a OSAS znázorňuje obr. 1 [13].

V případě OSAS se jedná o cyklické desaturace objevující se v důsledku předchozí kompletní či inkompletní zástavy dechu více než 5× za hodinu [14]. Tyto zástavy dechu mají významné hemodynamické důsledky –  vlivem přetížení levé komory je zde vyšší výskyt levostranného srdečního selhávání. Je popisován vysoký výskyt PH u pa­cientů se srdečním selháním s dysfunkcí levé komory, vzniklé vlivem OSAS [9]. Kromě změn tlaku v plicním řečišti se na vzniku PH podílí také patofyziologické mechanizmy zánětlivé a proliferativní. Chronická repetitivní hypoxie vede k ovlivnění oxidoredukčních dějů a vylučování parakrinních působků vedoucích k proliferaci a hypertrofii plicní vaskulatury. Za významné faktory účastnící se patogeneze PH u OSAS se pokládá zejména NADPH-oxydáza (konkrétně podjednotky Nox4 a p22phox) [15], endotelin-1 –  parakrinní cestou, hladiny v cirkulující krvi jsou nejspíše normální [16], PDGF-r-β [15]. Naopak hladiny protektivního adiponektinu vlivem chronické hypoxie klesají [17].

Neurotransmiterová cesta vzniku PH má pak potentního zástupce v serotoninu a jeho receptorové up-regulaci. Produkce serotoninu je zabezpečena plicními neuroendokrinními buňkami a působí nejenom akutní vazokonstrikci a bronchokonstrikci, ale navíc také cévní remodelaci [18].

Další molekulou účastnící se regulace plicního oběhu je NO –  účinný vazodilatátor, nejen v plicní, ale i v systémové cirkulaci. Je produkován NO-syntetázou (NOS) buňkami endotelu. Chronická či repetitivní hypoxie vede jednak k supresi endotelové NOS, ale také ke snížení vazodilatační odpovědi endotelu na NO [19].

Dia­gnostika PH u OSAS

Základní screeningovou vyšetřovací metodou pa­cienta s námahovou dušností je ultrazvukové vyšetření srdce –  echokardiografie, která je považována za neinvazivní zobrazovací metodu, která velmi přesně zobrazuje aktuální srdeční morfologii a funkci jednotlivých srdečních oddílů v celém spektru klinických situací. Toto vyšetření umožňuje detekci PH, navíc reálně zobrazuje aktuální stav kardiovaskulárního aparátu a poskytuje další cenné informace a jeho funkci. Na základě klinické suspekce by výsledek echokardiografie zahrnující komplexní hodnocení morfologie a funkce komor a hemodynamiky měl být optimálně interpretován ve třech kategoriích odpovídajících PH –  nepravděpodobné, možné a pravděpodobné. Tyto kategorie jsou primárně definovány odhadem systolického tlaku v plicnici pomocí měření rychlosti a gradientu trikuspidální regurgitace. V dia­gnostice je nutno vyloučit častější příčiny PH (onemocnění levého srdce, plic, chronickou tromboembolickou PH).

Dle systematické review Jandy et al [20] po zhodnocení 29 studií autoři nacházejí senzitivitu a specificitu této metody v dia­gnostice PH 83 %, resp. 72 %. Zahrnuty jsou studie využívající měření tlakového gradientu na trikuspidální chlopni –  celkem 1 998 pa­cientů v korelaci s nálezem při pravostranné srdeční katetrizaci. Echokardiografie by pak měla být zejména využívána k monitoraci pa­cientů během léčby při již známé PH.

Pokud je u pa­cienta s jinak nevysvětlitelnými symp­tomy dia­gnostikována možná nebo pravděpodobná prekapilární PH, tak je indikována pravostranná srdeční katetrizace k verifikaci nálezu a dalšímu zhodnocení zaměřenému na testování akutní vazoreaktivity nebo dia­gnostice chronické tromboembolické PH. Negativní výsledek testu vazoreaktivity u pa­cientů s prekapilární PH je zpravidla důvodem indikace specifické léčby PH.

Dalším jednoduchým, dostupným a neinvazivním způsobem screeningové detekce možné PH je měření difuzní plicní kapacity pomocí oxidu uhelnatého (DLCO). Po adjustaci na hladinu hemoglobinu poskytuje pozitivní výsledek (ve smyslu snížení difuzní kapacity) až u 75 % pa­cientů s PH, navíc může odhalit komorbidní plicní onemocnění (snížení je přítomno mimo jiné také například u plicní hyperinflace u chronické obstrukční plicní choroby (CHOPN), intersticiálních plicních procesů a jiných plicních nemocí) [21].

Z opačného úhlu pohledu, tj. noční monitorace spánku u pa­cientů se známou PH, dosud nejsou daná mezinárodně uznávaná doporučení pro dia­gnostiku a léčbu OSAS u těchto pa­cientů, vzhledem k vysoké prevalenci centrální i obstrukční apnoe však lze očekávat, že k jejich vzniku brzo dojde.

Implikace pro léčbu

Léčbu OSAS pro potřeby této kapitoly rozdělíme na konvenční (neboli terapii přetlakovou ventilací –  PAP), chirurgickou (dominuje uvulopalatoplastika) a režimová opatření s redukcí hmotnosti.

Základem léčby a nejčastěji používaným terapeutickým módem OSAS zůstává terapie PAP, a to i u pa­cientů s komplikacemi jako je rozvoj PH. Ovšem důkazy o účinnosti terapie PAP jsou sporé. Alchanatis et al [22] popisují na 29 pa­cientech s OSAS po 6 měsících terapie pozitivním přetlakem redukci středního tlaku v plicnici z 25,6 ± 4,0 na 19,5 ± 1,5 mm Hg ve skupině s PH a z 14,9 ± 2,2 na 11,5 ± 2,0 mm Hg ve skupině s normálním tlakem v plicnici. Limitací studie bylo zejména odhadování tlaku v plicnici pomocí echokardiografie.

Sajkov et al [23] šli o krok dál, i když opět s nízkým počtem pa­cientů (20, z toho jen 5 s PH). Sledovali vývoj tlakového gradientu na trikuspidální chlopni po terapii kontinuální PAP (CAP) měřeného na třech úrovních FiO₂ (50, 21 a 11 %). Pozoroval statisticky významné snížení tlakových gradientů na všech úrovních FiO₂ s vírou, že terapie CPAP snad pozitivně ovlivňuje vazoreaktivitu, když nedocházelo ke zvýšení tlaku v plicnici při akutním hypoxickém podnětu.

Placebem kontrolovaných studií sledujících PH u OSAS je minimum. Placebo CPAP, v angličtině „sham CPAP“, vypadá a zní jako normální CPAP. Byl použit kolektivem autorů Arias et al [24], kdy u 23 pa­cientů s OSAS (10 s PH) CPAP redukoval tlak v plicnici na základě echokardiografie o 8,5 mm Hg u pa­cientů s PH a 2,5 mm Hg u pa­cientů s odhadovaným normálním tlakem v plicnici.

Chirurgická léčba OSAS ve vztahu k PH byla studována dosud jen velmi omezeně.

Uvulopalatopharyngoplastika (UPPP) v indikovaných případech prokazatelně snižuje tíží OSAS, a to zejména u pa­cientů bez současné obezity [25]. Zohar et al [26] sledoval vývoj echokardiografického nálezu u 19 pa­cientů s OSAS před a po UPPP, přičemž došlo zejména ke zlepšení ejekční frakce levé i pravé komory, pokles odhadovaného tlaku v plicnici nebyl ve studii signifikantní. Ugur et al [27] naproti tomu prokázali na 29 dětech s OSAS a 26 dětech s chrápáním při výrazné hypertrofii tonsil pokles odhadovaného systolického tlaku v plicnici (dle echokardiografie) z průměrných 31 ± 4,2 na 13,1 ± 2,3 mm Hg. Tento výsledek byl hodnocen 6 měsíců po provedené operaci.

Redukce hmotnosti v případě obézní populace zlepšuje kvalitu života i přežívání pa­cientů v každém ohledu. Celkové zlepšení KV funkcí (vč. poklesu tlaku v plicním řečišti) bylo opakovaně prokázáno v případě poklesu hmotnosti vlivem diety a tréninkového programu [28]. Z farmakoterapie zde nutno zdůraznit negativní vliv fenfluraminu, který je potentní anorektikum, ale působí vznik PH [29]. Mechaniz­­mus tohoto závažného nežádoucího účinku spočívá zejména v uvolnění 5-HT z trombocytů, přičemž tento prekurzor serotoninu má silné vazokonstrikční účinky na plicní arterioly.

Pokud selhává konzervativní přístup je na řadě bariatrická chirurgie. Hanipah et al [30] prokázali u 61 pa­cientů s PH po bariatrické operaci pokles středního tlaku v pravé komoře z 44 na 40 mm Hg. V studijní populaci byly zejména pa­cienti s hypoventilačním syndromem při obezitě.

Doporučený postup pro léčbu plicní arteriální hypertenze u pa­cientů se syndromem spánkové apnoe dosud neexistuje. Kholdani et al [13] doporučují ve své review v případě lehké až středně těžké PH u pa­cientů s OSAS pa­cienty observovat a zaměřit se na příčinně zaměřenou léčbu (čili ve většině případů terapie pozitivním přetlakem) a v případě těžké PH na začátku terapie či progrese PH pak zvážení farmakoterapie PH v centrech pro léčbu.

Závěr

PH je závažná komplikace OSAS ovlivňující kvalitu i délku života. Vzhledem k jejímu častému výskytu je potřebné po ní u pa­cientů s OSAS aktivně pátrat. Při dia­gnostikování PH u pa­cientů s OSAS je pak nutno léčit zejména samotnou zástavu dechu. Při závažnějším stupni PH je pak rovněž na místě farmakoterapie řízená v Centru pro léčbu PH. Většina pa­cientů s OSAS a PH je obézní, proto je nutno věnovat stejné úsilí v podpoře redukce jejich hmotnosti –  dietou a zejména pak tréninkovými programy.

Podpořeno grantem IGA UP: LF_2019_009.

Doručeno do redakce: 25. 6. 2019

Přijato po recenzi: 4. 7. 2019

MU Dr. Samuel Genzor

ww.fnol.cz

samuel.genzor@fnol.cz