Neo‑adjuvantná chemoterapia s následnou IDS (interval debulking surgery) v liečbe pokročilého karcinómu ovária –  retrospektívna analýza

Súhrn

Východiská:

Za štandardnú liečbu pokročilého karcinómu ovária sa považuje primárna radikálna operácia s následným podaním chemoterapie v zložení paklitaxel a karboplatina. Dokázalo sa, že veľkosť reziduálneho tumoru po primárnej radikálnej operácii (debulkizácii) má prognostický význam. Ako optimálna primárna debalkizačná operácia sa hodnotí kompletná debalkizácia tumoru bez prítomnosti makroskopického rezidua. U určitej skupiny pacientok s pokročilým karcinómom ovária nie je možné túto operáciu vykonať vzhľadom na veľký rozsah ochorenia a zlý stav telesnej výkonnosti. Neo‑ adjuvantná chemoterapia a IDS predstavuje alternatívny postup v liečbe danej skupiny pacientok.

Materiál a metódy:
Autori v retrospektívnej analýze hodnotili efektivitu IDS v korelácii s časom do progresie ochorenia a celkovým prežívaním pacientok s pokročilým karcinómom ovária. Celkovo 38 pacientok sa primárne liečilo štandardnou chemoterapiou v schéme: paklitaxel 175 mg/ m2 a karboplatina 5– 6AUC podávanou každé tri týždne. Podľa klinickej odpovede sa zvážila IDS, po ktorej pacientky pokračovali v identickej chemoterapii. Pacientky, u ktorých nebola indikovaná IDS, pokračovali druholíniovou chemoterapiou.

Výsledky:
Zo súboru 38 pacientok po neo‑ adjuvantnej chemoterapii 24 pacientok dosiahlo parciálnu remisiu ochorenia a následne boli indikované na IDS. Optimálna odložená radikálna operácia bola vykonaná u 12 pacientok, suboptimálna u 12 pacientok. Z celého súboru 14 pacientok nedo­siahlo adekvátnu odpoveď na primárnu liečbu, nebola u nich indikovaná odložená radikálna operácia a pokračovali v liečbe druhou líniou chemoterapie. Čas do progresie ochorenia u pacientok po optimálnej debalkizácii bol 11 mesiacov, medián celkového prežívania nebol dosiahnutý (OS > 42,5 mesiaca). U pacientok po suboptimálnej debalkizácii bol čas do progresie ochorenia 6 mesiacov a medián celkového prežívania 33 mesiacov. V skupine pacientok, u ktorých chirurgická liečba nebola indikovaná, bol medián celkového prežívania 21,5 mesiaca.

Záver:
Výsledky analýzy potvrdili, že neo‑ adjuvantná chemoterapia s následnou IDS je vhodný terapeutický postup v liečbe pokročilého iniciálne inoperabilného karcinómu ovária.

Kľúčové slová:
ovariálny karcinóm –  chirurgická liečba –  neo‑ adjuvantná liečba – chemoterapia

Východiská

Zhubné nádory vaječníka majú v rámci nádorov ženských pohlavných orgánov osobitné zastúpenie, a to z viacerých dôvodov: chýba jednoznačná detekovateľná in situ forma nádoru, neexistujú účinne aplikovateľné spôsoby screeningu a samotný nádor sa často manifestuje v klinicky pokročilom štádiu s nepriaznivou prognózou. Incidencia zhubných nádorov vaječníka značne varíruje medzi jednotlivými štátmi. Všeobecne vyššie hodnoty sa zaznamenávajú vo vyspelých v porovnaní s rozvojovými krajinami. Rozdiely vo výskyte ochorenia sa vysvetľujú jednak roz­dielmi v kompletnosti zozbieraných dát v jednotlivých krajinách sveta, ale s väčšou pravdepodobnosťou sa tu uplatňuje vplyv odlišných počtov hysterektómií a ooforektómií v jednotlivých krajinách, ako aj aplikácia orálnych kontraceptív a priemerná parita žien. Slovenská republika sa hodnotami štandardizovanej incidencie 13,1/100 000 žien v roku 2005 zaraďuje medzi krajiny so stredným výskytom tohto ochorenia [1].

Vo väčšine vyspelých štátov sveta, vrátane SR, zostáva incidencia nádorov ovária za posledných 25 rokov pomerne stabilizovaná, aj keď sa zaznamenal vzostup ochorenia u starších a pokles u mladších žien. Celkovo má krivka vekovo špecifickej incidencie v SR stúpajúci trend od cca 30.–40. roku života, s kulmináciou v 7. decéniu a následným miernym poklesom výskytu ochorenia.

Vzhľadom na relatívne zlú prognózu ochorenia (iba 26–34% chorých prežíva viac ako 5 rokov) sa hodnoty štandardizovanej mortality v mnohých krajinách blížia k hodnotám incidencie. Päťročné celkové prežívanie pacientok s nádorom vaječníka v SR predstavuje 33,0%, SR sa tak približuje k celoeurópskym priemerným hodnotám (36,7%) prežívania chorých s nádorom ovária. Štandardizovaná mortalita v SR v roku 2005 bola 6/100 000 [1].

Karcinóm ovária patrí teda medzi malignity s nepriaznivou prognózou, až 70% pacientok v čase stanovenia diagnózy má pokročilé ochorenie (štádium FIGO III, IV) [2]. Štandardná liečba pokročilého karcinómu ovária zahàňa agresívny chirurgický zákrok (debalkizáciu) s úmyslom odstránenia čo najväčšieho objemu tumoru a kombinovanú chemoterapiu v zložení paklitaxel a platinový derivát. Veľkosť reziduálneho tumoru po primárnej operácii má prognostický význam [3–4]. Bristow et al [5] vo veľkej meta analýze (6 885 pacientok) potvrdil pozitívnu koreláciu medzi percentom radikálnych operácií a celkovým prežívaním [3–5]. Každé 10% zmenšenie objemu reziduálneho tumoru spôsobí zväčšenie mediánu celkového prežívania o 5,5%. Práve preto sa kladie veľký dôraz na rozsah primárnej debalkizácie, ktorá by mala byť optimálna. Podľa GOG skupiny sa za optimálnu primárnu debalkizáciu považuje chirurgický výkon, po ktorom nie je v abdomene prítomná žiadna makroskopická choroba [6]. Väčšina pacientok s pokročilým karcinómom ovária má v čase stanovenia diagnózy prítomné rozsiahle intraabdominálne metastázy a len 40–60% z nich je schopných podstúpiť primárnu radikálnu operáciu [7]. Pomerne roz­siahly operačný výkon je spojený s vysokou pooperačnou morbiditou a mortalitou, čo často spôsobí odklad adjuvantnej chemoterapie. Pooperačné komplikácie a časový odklad adjuvantnej chemoterapie znižujú efektivitu primárnej radikálnej operácie. Posledné roky sa skúma neo adjuvantná chemoterapia s následnou odloženou radikálnou operáciou (interval debulking surgery – IDS) ako alternatívny postup pre liečbu pa­cientok s pokročilým karcinómom ovária, ktoré majú veľký rozsah ochorenia a zlý stav telesnej výkonnosti. Tento terapeutický prístup prináša menej pooperačných komplikácií, skrátenie hospitalizácie a dosiahnutie menšieho reziduálneho tumoru po operácii [7]. Doteraz nie sú stanovené žiadne odporúčania, ktoré by definovali postavenie neo adjuvantnej chemoterapie pre liečbu pokročilého karcinómu ovária.

Cieľom retrospektívnej analýzy bolo zistiť, či IDS ovplyvňuje čas do progresie ochorenia a celkové prežívanie pacientok s primárnym pokročilým karcinómom ovária.

Materiál a metódy

Do súboru bolo zaradených 38 pacientok s pokročilým karcinómom ovária, ktoré sa liečili v období rokov 2000–2006. Všetky pacientky mali v čase stanovenia diagnózy inoperabilné štádium ochorenia. Diagnóza bola stanovená u 30 pacientok (79%) exploratívnou laparotómiou, u štyroch (10,5%) exploratívnou laparoskopiou a u štyroch (10,5%) cytologickým vyšetrením (tab. 1). Pacientky sa liečili štandardnou neo adjuvantnou kombinovanou chemoterapiou podľa schémy: paklitaxel 175mg/m² a karboplatina 5–6AUC podávané každé 3 týždne (PC). Súčasne sa aplikovala štandardná antiemetická a antialergická premedikácia. Podľa klinickej odpovede na túto primárnu liečbu multidisciplinárny tím zvážil odloženú radikálnu operáciu (interval debulking surgery – IDS). Na základe odpovede na neo adjuvantnú chemoterapiu a na základe rozsahu IDS sme pacientky v súbore rozdelili do troch skupín (tab. 2). V 1. skupine bolo 12 pacientok, ktoré sa liečili tromi cyklami predoperačnej chemoterapie s následnou optimálnou IDS a pooperačne 3–5 cyklami identickej chemoterapie. V 2. skupine bolo 12 pacientok, ktoré predoperačne dostali 3–4 cykly chemoterapie s následnou suboptimálnou IDS a pooperačne pokračovali 3–6 cyklami identickej chemoterapie. V 3. skupine bolo 14 pacientok, ktoré sa liečili predoperačne 3–10 cyklami chemoterapie, nedosiahli stav operability, a preto pokračovali druholíniovou chemoterapiou. Klinická odpoveď na iniciálnu liečbu sa hodnotila na základe fyzikálneho vyšetrenia, CT vyšetrenia a podľa stanovenia hladiny markeru CA 125. Za adekvátnu klinickú odpoveď na iniciálnu chemoterapiu sa považovala parciálna remisia (PR) ochorenia. Pri dosiahnutí danej klinickej odpovede sa indikovala odložená radikálna operácia s cieľom maximálnej cytoredukcie. Aj keď sa v literatúre neuvádzajú pojmy ako optimálna a suboptimálna IDS, v našom sledovanom súbore sme si ich dovolili použiť. Dôvodom bol fakt, že primárny radikálny chirurgický výkon sa realizoval po primárnej chemoterapii s časovým odstupom. IDS bola preto primárna cytoredukčná operácia. Za optimálnu odloženú radikálnu operáciu sa považovala taká, kde reziduálny tumor bol < 1cm v najväčšom priemere. Ak bol reziduálny tumor > 1cm, odložená radikálna operácia sa považovala za suboptimálnu. Pooperačne pacientky pokračovali v identickej chemoterapii. Po skončení pooperačnej chemoterapie bola zhodnotená klinická odpoveď pomocou fyzikálneho vyšetrenia, CT vyšetrenia a stanovenia hladiny markeru CA 125. Ak sa iniciálnou liečbou nedosiahla PR ochorenia, operabilný stav, pacientky pokračovali druholíniovou chemoterapiou.

Výsledky

Medián veku pacientok zaradených do súboru bol 54,5 roka. V súbore bolo 15 (39%) pacientok s ochorením v štádiu FIGO III a 23 (61%) v štádiu FIGO IV. Najčastejší histologicky v sledovanom súbore bol serózny adenokarcinóm u 33 pacientok (87%) (tab. 1). Všetkých 24 pacientok v 1. a 2. skupine dosia­hlo po neo adjuvantnej chemoterapii, IDS a pooperačnej chemoterapii kompletnú remisiu (KR) ochorenia. V 3. skupine, kde bolo 14 pacientok, sa po iniciálnej liečbe do­siahla len stabilizácia alebo došlo k progresii ochorenia, preto sa IDS neindikovala a pacientky pokračovali v liečbe druhou líniou chemoterapie (tab. 3, obr. 1). Čas do progresie ochorenia (progression free survival – PFS) v 1. skupine bol 11 mesiacov, medián celkového prežívania (overall survival – OS) v čase zhodnotenia výsledkov nebol dosiahnutý (> 42,5 mesiacov). V 2. skupine bol čas do progresie ochorenia 6 mesiacov a medián celkového prežívania bol 33 mesiacov (obr. 3). Pacientky v 3. skupine dosiahli stabilizáciu alebo progresiu ochorenia, pokračovali v liečbe druhou líniou chemoterapie, preto čas do progresie ochorenia nebolo možné hodnotiť. Medián celkového prežívania v 3. skupine bol 21,5 mesiaca.

Diskusia

V tejto retrospektívnej analýze sme potvrdili priamu koreláciu medzi klinickou odpoveďou na neo adjuvantnú chemoterapiu a prognózou pacientky. Čím sa dosiahla lepšia klinická odpoveď, tým sa mohol vykonať radikálnejší operačný výkon. V našom súbore bola optimálna debalkizácia vykonaná u 31,5% pacientok. Zahraniční autori uvádzajú v nerandomizovaných klinických štúdiách 60–75% optimálnych debalkizácií po neo adjuvantnej chemoterapii [2]. Roz­dielnosť výsledkov je pravdepodobne spôsobená chybou malých čísel pri malom súbore pacientok, vyšším podielom pacientok s ochorením v štádiu IV a faktom, že pred iniciálnou sy­stémovou liečbou nebola vykonaná ani čiastočná debalkizácia tumoru, len odobratie vzorky na histologické vyšetrenie. Radikálnejší operačný zákrok viedol k predĺženiu času do progresie ochorenia a k zlepšeniu prežívania pacientok s pokročilým karcinómom ovária. Potvrdili sme, že správne načasovanie radikálnej operácie a veľkosť reziduálneho tumoru boli v našom súbore prognostický významné. U pacientok v 3. skupine s platina rezistentným karcinómom ovária bola prognóza nepriaznivá. Výsledky tejto štúdie predpokladajú, že daná stratégia liečby je vhodná pre pacientky s iniciálne pokročilým inoperabilným karcinómom ovária. Viacero retrospektívnych štúdií [8–12] podporuje hypotézu, že určitá podskupina pacientok s pokročilým karcinómom ovária liečených neo ad­juvantnou chemoterapiou s následnou IDS, profituje z daného liečebného postupu predĺžením celkového prežívania a znížením pooperačnej morbidity [13]. V literatúre sa uvádzajú dve prospektívne randomizované štúdie, ktoré sa zaoberali témou neo adjuvantnej chemoterapie a IDS. V klinickej štúdii EORTC [3–4,14–16] bolo 278 pacientok s karcinómom ovária (štádium IIb–IV) iniciálne suboptimálne debalkizovaných s reziduálnym tumorom > 1cm. Po prvých troch cykloch chemoterapie cyklofosfamid a cisplatina (CP) boli pacientky randomizované do dvoch ramien. V prvom ramene pokračovali ďalšími troma cyklami identickej chemoterapie. V druhom ramene pacientky podstúpili IDS a následne dostali tri cykly identickej chemoterapie. Táto štúdia potvrdila lepší čas do progresie ochorenia a celkové prežívanie v ramene s IDS. Odlišné výsledky však priniesla klinická štúdia GOG 152 [3–4,14], ktorá mala podobnú schému a vstupné kritériá ako EORTC štúdia. V súbore bolo 425 pacientok s karcinómom ovária po iniciálnej suboptimálnej debalkizácii. Po úvodných troch cykloch chemoterapie paklitaxel s cisplatinou boli pacientky randomizované do ramena, kde pokračovali v identickej chemoterapii tromi cyklami alebo podstúpili IDS s následným podaním troch cyklov identickej chemoterapie. Štúdia nepotvrdila, že IDS zlepšuje čas do progresie ochorenia a celkové prežívanie pacientok s karcinómom ovária [14]. Jedným z hlavných rozdielov medzi štúdiami bol vyšší podiel pacientok s ochorením v štádiu IV v súbore EORTC štúdie, ich horší stav telesnej výkonnosti a väčší objem reziduálneho tumoru po primárnej operácii nevykonanej v špecializovaných gynekoonkologických centrách. EORTC klinická štúdia potvrdila, že IDS vykonávaná skúsenými špecialistami zlepšuje prežívanie pacientok, ktoré neboli primárne optimálne operované. Na druhej strane klinická štúdia GOG 152 potvrdila, že IDS nie je indikovaná u pacientok, ktoré podstúpili iniciálne maximálny debalkizačný výkon na špecializovanom pracovisku [14,17]. Načasovanie odloženej radikálnej operácie nie je štandardizované. Podľa Goldie Coldmanovej hypotézy podanie menšieho počtu cyklov chemoterapie pred operačným výkonom má väčší benefit, pretože pooperačný reziduálny tumor ostane chemosenzitívny [13]. Pred plánovaním IDS je dôležité zhodnotiť odpoveď na iniciálnu systémovú liečbu, a to na základe poklesu hladiny markeru CA 125, zmenšenia rozsahu tumoru zobrazovacím vyšetrením a zlepšením klinického stavu pacientky [13].

Záver

Radikálna chirurgická liečba je najdôležitejším terapeutickým prvkom v primárnej liečbe pokročilého karcinómu ovária. U určitej skupiny pacientok s pokročilým ochorením a zlým stavom telesnej výkonnosti by bol daný zákrok rizikový. Preto je vhodné u danej skupiny pacientok začať liečbu štandardnou chemoterapiou v schéme paklitaxel a platinový derivát a podľa liečebnej odpovede zvážiť IDS. Správne načasovanie chirurgickej debalkizácie v liečbe pokročilého karcinómu ovária môže byť prognostický významné.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, pruducts, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

MUDr. Marcela Tkáčová
I. onkologická klinika LF UK a OÚSA
Heydukova 10
812 50 Bratislava
Slovenská republika
e-mail: lickovamarcela@yahoo.com