Syndrom familiárního melanomu (s dysplastickými naevy či bez nich)

Stiahnuť PDF

Autori: L. Foretová ¹; E. Macháčková ¹; M. Šachlová ²; K. Petrakova ²; M. Palacova ²
Pôsobisko autorov: Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů, Brno 2Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno ¹
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2009; 22(Supplementum): 32-33

Recenze: Bartoš J., Benešová L., Bendlová B., Bendová M., Brančíková D., Bravencová Z., Cahová S., Eckschlager T., Ganevová M., Hajdúch M., Halámková J., Hořínová V., Hrabětová P., Holubec L., Kalábová R., Kiss I., Kleibl Z., Kohoutová M., Koudová M., Krutílková V., Křepelová A., Kubecová M., Melichar B., Minárik M., Musilová D., Mrázová I., Novotný J., Obermannová R., Ostřížková L., Plevová P., Pohlreich P., Puchmajerová A., Putzová M., Slavíček L., Štekrová J., Štěpánková V., Vaňásek J., Vítek P., Zikán M., Zimovjanová M.

Zodpovědné geny: CDKN2A (transkripční varianty p16/INK4a a p14/ARF) – cyklin‑dependentní inhibitor kinázy 2A, chromozom 9p21 nebo další gen CDK4

Typ dědičnosti: autozomálně dominantní

Genetické testování indikuje klinický genetik.

Pracoviště poskytující analýzu genu v ČR (pracovník odpovědný za analýzu genu)

Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů MOÚ Brno (RNDr. Eva Macháčková, Ph.D., emachack@mou.cz) – mutační analýza CDKN2A (transkripčních variant p16/INK4a a p14/ARF)
ÚBLG FN Praha‑Motol (MUDr. Anna Křepelová, CSc., anna.krepelova@fnmotol.cz ) – mutační analýza CDKN2A (transkripčních variant p16/INK4a a p14/ARF)
Onkologické centrum Nový Jičín (Ing. Arpad Boday, arpad.boday@onkologickecentrum.cz) – mutační analýza CDKN2A (transkripčních variant p16/INK4a a p14/ARF)

Charakteristika syndromu

Asi 10% melanomů vykazuje familiární zátěž. V některých rodinách se objevují mnohočetné naevy (10–100 naevů) na trupu a končetinách, v jiných nikoliv. Tyto naevy vykazují většinou atypie melanocytů s lymfocytární infiltrací a fibroplazií. Gen CDKN2A je zodpovědný za asi 20–40% hereditárních melanomů a 0,2–2% sporadických melanomů. Mutace v tomto genu způsobují 58–92% celoživotní riziko onemocnění melanomem (různé v různých zemích, nejvyšší v Austrálii, v Evropě asi 60% celoživotně), průměrně se uvádí asi 53krát zvýšené (30–70krát) riziko oproti ostatní populaci a asi 33krát zvýšené oproti ne-nosičům mutace v rodině. Tito ne-nosiči v rodinách s prokázanou mutací nemají populační riziko melanomu, ale asi 1,7krát vyšší riziko než ostatní populace (jako u osob se světlou pokožkou, rezavými vlasy, větším množstvím pih). Kromě rizika melanomů může být u přenašečů mutace zvýšené i riziko nádorů pankreatu na 11–17%. V některých studiích je uváděno i vyšší riziko nádorů prsu u nosiček mutace. Další nádorová onemocnění u nosičů mutace byla zaznamenána, ale výše rizika není známá (maligní myelom, nádory CNS, kolorektální karcinom, bazocelulární karcinom, nádory prostaty).

Uvedený gen CDK4 způsobuje jen velmi malou část hereditárních melanomů a není klinicky testován.

Indikace k vyšetření CDKN2A genu

Familiární výskyt

dva maligní melanomy v rodině u přímých příbuzných prvního a druhého stupně, alespoň jeden diagnostikován pod 50 let
tři a více maligních melanomů v rodinné linii bez věkové limitace
výskyt dvou maligních melanomů a nádoru prsu nebo slinivky u přímých příbuzných v linii

Sporadický výskyt

opakovaný výskyt maligního melanomu u pacienta, první dg. ve věku pod 50 let
vícečetná malignita u pacienta – nádor prsu/nebo nádor slinivky a maligní melanom, alespoň jeden dg. pod 50 let

Testování je indikováno genetikem po genetickém poradenství a podepsání informovaného souhlasu.

Prediktivní vyšetření je možné provádět i v dětství.

Výsledky prediktivního testování

V případě negativního prediktivního testu v rodině se zachycenou mutací je vhodné doporučit i ne-nosičům preventivní kožní sledování vzhledem k asi 1,7krát zvýšenému riziku maligního melanomu.

Doporučení ke sledování příbuzných (nosičů v rodinách s prokázanou mutací i příbuzných v rizikových rodinách s neprokázanou mutací)

Primární prevence

ochrana pokožky a očí před slunečním zářením, brýle proti slunci s garantovanou ochranou UV filtru, vyloučit spálení pokožky
nenavštěvovat solária, vyvarovat se pobytu na slunci přes poledne
používat krémy s vysokým ochranným faktorem (SPF 40 a více, chránící proti UVA a UVB, používat opakovaně při koupání na slunci, používání ochranného oděvu)
dietní strava, omezit alkohol
nekouřit
k preventivnímu odstranění znamínek nepoužívat lasery bez histologického vyšetření!
vhodné užívat potravinový doplňek beta‑karotenu přes léto, samoopalovací krémy nejsou kontraindikovány z kosmetických důvodů (nejsou s UV filtrem!)

Sekundární prevence

samovyšetřování pokožky každý měsíc, pomoc i příbuzných při prohlídkách zad
kožní kontroly lékařem, specialistou (onkolog, kožní), v půlročních intervalech (od 10 let)
fotodokumentace rizikových znamínek, digitální dermoskopie jako pomocné metody
včasné chirurgické odstranění rizikových znamínek s histologickou verifikací
oční kontroly ročně
orientační neurologické vyšetření ročně
ultrazvuk břišních orgánů ročně od 30 let, v případě výskytu nádorů pankreatu v rodině, vyšetření pomocí dalších metod (endoskopická ultrasonografie) se začátkem o 10 let dříve, než byl nejčasnější výskyt nádoru slinivky v rodině, marker CA19-9
test na krev ve stolici od 40 let ročně, koloskopie v 5–10letém intervalu od věku 45 let nebo o 10 let nižším, než byl KRCA v rodině
urologické kontroly ročně od 40 let včetně PSA
u žen kontroly prsů lékařem ročně, od 35 let ultrazvuk prsů, od 45 let ultrazvuk/mamograf prsů ročně, gynekologické kontroly ročně včetně UZ

Úpravy preventivního schématu vhodné dle rodinné anamnézy.

U ne-nosičů mutace v rodinách s prokázanou mutací je vhodné upozornit na možné asi 1,7krát zvýšené riziko maligního melanomu, vhodnou primární prevenci a sekundární prevenci v dospělém věku formou ročních kožních kontrol.

MUDr. Lenka Foretová, Ph.D.
Oddělení epidemiologie
a genetiky nádorů
Masarykův onkologický ústav
Žlutý kopec 7
656 53 Brno
e-mail: foretova@mou.cz

Zdroje

1. Bartsch DK, Sina-Frey M, Lang S et al. CDKN2A germline mutations in familial pancreatic cancer. Annals of Surgery 2002; 236(6): 730-737.

2. Bishop DT, Demenais F, Goldstein AM et al. Geographical variation in the penetrance of CDKN2A mutation for melanoma. JNCI 2002; 94(12): 894-903.

3. Borg A, Sandberg T, Nilsson K et al. High frequency of multiple melanomas and breast and pancreatic carcinomas in CDKN2A mutation-positive families. JNCI 2000; 92(15): 1260-1266.

4. Debniak T, Gorski B, Scott RJ et al. Germline mutations and large deletion analysis of the CDKN2A and ARF genes in families with multiple melanoma or an aggregation of malignant melanoma and breast cancer. Int J Cancer 2004; 110: 558-562.

5. Dilworth D, Liu L, Stewart K et al. Germline CDK2A mutations implicated in predisposition to multiple myeloma. Blood 2000; 95(5): 1869-1871.

6. Hansen CB, Wadge LM, Lowstuter K et al. Clinical germline genetic testing for melanoma. The Lancet Oncology 2004; 5: 314-319.

7. Harland M, Meloni R, Gruis N et al. Germline mutations of CDKN2 gene in UK melanoma families. Human Molecular Genetics 1997; 6(12): 2061-2067.

8. Hearle N, Damato BE, Humphreys J. Contribution of germline mutations in BRCA2, p16INK4A, p14 and p15 to uveal melanoma. Investigative Ophtalmology and Visual Science 2003; 44(2): 458-462.

9. Lindor NM, Greene MH et al. The concise handbook of family cancer syndromes. JNCI 1998; 90(14): 1039-1071.

10. Monzon J, Liu L, Brill H et al. CDKN2A mutations in multiple primary melanomas. NEJM 1998; 338(13): 879-887.

11. Prowse AH, Schultz DC, Guo S et al. Identification of a splice acceptor site mutation in p16INK4A/p14ARF within a breast cancer, melanoma, neurofibroma prone kindreds. J Med Genet 2003; 40: 1-7.

12. Randerson-Moor JA, Harland M, Williams S et al. A germline deletion of p14ARF but not CDKN2A in a melanoma-neural system tumour syndrome family. Human Molecular Genetics 2001; 10(1): 55-62.

13. Soufir N, Lacapere JJ, Bertrand G et al. Germline mutations of the INK4a-ARF gene in patients with suspected genetic predisposition to melanoma. BJC 2004; 90: 503-509.

14. Della Torre G, Pasini B, Frigerio S et al. CDKN2A and CDK4 mutation analysis in Italian melanoma-prone families: functional characterization of a novel CDKN2A germ line mutation. BJC 2001; 85(6): 836–844.

15. www.genomel.org