Maligní lymfomy − minulost, současnost a budoucnost

Súhrn

Předkládaný přehled velmi stručně shrnuje zásadní mezníky ve vývoji poznání a léčby maligních lymfomů. Historie poznání maligních lymfomů se datuje od prvního popisu Thomasem Hodgkinem v roce 1832. Klasifikace lymfoproliferativních nádorů se prakticky každých 10 let měnila jako odraz prohlubujícího se poznání. Systémová léčba se vyvíjela v několika etapách od chemoterapie v monoterapii, přes kombinovanou chemoterapii, imunoterapii reprezentovanou rituximabem až do zatím čtvrté etapy, která je charakterizována řadou nových léků zaměřených na důležité patogenetické mechanizmy vzniku a růstu lymfomů. Radioterapie zůstává nedílnou a důležitou součástí léčby lymfomů. Incidence lymfoproliferací stále roste, ale do roku 2000 začala klesat mortalita jako důsledek cílené léčby založené na znalostech bio­logie a patogeneze.

Klíčová slova:
lymfom –  klasifikace –  chemoterapie − cílená léčba

Historie lymfomů

Hodgkinův lymfom a potažmo i non‑Hodgkinovy lymfomy nesou svůj název po dr. Thomasu Hodgkinovi (17. 8. 1798 − 5. 4. 1866), který v roce 1832 [1] popsal několik případů nemocných s adenomegalií, splenomegalií. V následujícím století byly některé z těchto případů histologicky verifikovány jako klasické případy toho, co nynější klasifikace nazývá klasickým Hodgkinovým lymfomem s Reed‑ Sternbergovými buňkami. Dnes užívané termíny leukemie použil poprvé v 19. století R. Virchow v roce 1845 a slovo lymfom v roce 1871 T. Billroth. Názvoslovný vývoj v oblasti lymfomů probíhal (a probíhá) celou dobu, stejně jako klasifikační pokusy. Po druhé světové válce se ujal jako první široce používaná klasifikace Rappaportův popis folikulárních lymfomů (FL) z roku 1956, jenž kladl důraz na přesná morfologická kritéria [2,3]. Postupný rozvoj imunologických metod a poznání funkčních vztahů ve vývoji lymfocytů vedl v roce 1974 ke vzniku dvou klasifikací. Na americkém kontinentě Lukesovy [4], nazývané též Lukesovy‑ Collinsovy, a v Evropě tzv. Kielské klasifikace [5,6]. Zásadním posunem v technologickém instrumentáriu bylo objevení metody tvorby monoklonálních protilátek Kohlerem a Milsteinem v roce 1975 [7]. Umožnilo prudký rozvoj poznatků a přenos těchto pozorování do diagnostiky, ale také postupně do oblasti terapie. Terminologická nejednotnost a z toho vyplývající neschopnost porovnávat různé sestavy nemocných a přenášet poznatky mimo publikující pracoviště vedly ke snaze sjednotit klasifikaci. Prvním krokem byla snaha vytvořit alespoň něco jako „překladový slovník“ mezi jednotlivými klasifikacemi, což našlo odraz v dokumentu Working formulation publikovaném v roce 1982 [8]. Rozvoj cytogenetických a molekulárně biologických technik vedl dále k prohloubení znalostí o biologické charakteristice nádorů, jejich vývoje. Pracovní skupina hematopatologů a kliniků již z obou břehů Atlantického oceánu publikovala v roce 1994 pracovní verzi tzv. REAL klasifikace (Revised European and American Lymphoma Classification) [9]. Dříve zmíněný rozvoj molekulární biologie a technologií je charakterizován mimo jiné projektem cíleným na poznání celého lidského genomu (Human Genome Project − HGP). Tyto poznatky akcelerovaly další poznání i v oblasti nádorů, v tomto případě lymfomů a leukemií [10]. REAL klasifikace se pak stala podkladem pro celosvětovou WHO klasifikaci nádorů hematopoetické a lymfoidní tkáně v roce 2001 a 2008 [11,12]. V současné době proběhl její update. Obrázek 1 shrnuje jednotlivé časové mezníky ve vývoji klasifikací.

Biologie a současná klasifikace lymfomů

Lymfomy mohou vzniknout na jakémkoli stupni vývoje lymfocytu. Schématicky je vývoj B lymfocytu a jemu odpovídající jednotky shrnut na obr. 2 a vývoj T lymfocytu na obr. 3. Na úrovni prekurzorové buňky dochází ke vzniku akutní lymfoblastové leukemie (ALL) a lymfoblastového lymfomu (LL). Současný pohled na biologii a kliniku těchto dvou jednotek − stejně jako na chronickou lymfocytární leukemii (CLL) a lymfom z malých lymfocytů (small lymphocytic lymphoma − SLL) − je ten, že se jedná o jednu jednotku s rozdílnou klinickou manifestací. Mimo ALL a LL řadíme všechny ostatní jednotky do skupiny periferních lymfoproliferací. To ovšem neznamená, že některé prvotní události nevznikají již na úrovni prekurzorových buněk. Příkladem může být t(14;18)(q32;q21), která vzniká již v kostní dřeni a pro vývoj FL, pro nějž je typická, ale pro jeho vývoj ne postačující, jsou nutné další události [13]. Většina B lymfoproliferací vychází z buněk, které prošly zárodečným centrem. Zásadní událostí je zde prezentace antigenu pomocí profesionálních antigen prezentujících buněk a na základě toho prodělaná somatická hypermutace ve variabilní oblasti Ig genu. Buňky, u nichž došlo k úspěšné hypermutaci, se dále vyvíjejí do paměťových nebo plazmatických buněk. U těch, u nichž byla vysoce afinní mutace neúspěšná, je indukována apoptóza [14]. Buňky mohou z této apoptózy uniknout a tyto mechanizmy se potom podílejí na nádorovém vzniku. Jedním z mechanizmů, který může stát za umožněním tohoto úniku, je infekce virem EBV. Z buněk, které prošly germinálním centrem, vznikají FL, DLBCL (difuzní velkobuněčný B lymfom), Hodgkinův lymfom, Burkittův lymfom a další. Mechanizmus antigenní prezentace nemusí být vždy závislý na antigen prezentujících buňkách. B lymfocyty, které se setkají s antigenem alternativním způsobem, mohou potom procházet marginální zónou a mohou z nich také vznikat paměťové lymfocyty nebo lymfocyty produkující protilátky. Jejich charakteristikou potom je, že nenesou somatickou mutaci. To částečně vysvětluje, proč CLL vzniká z paměťových B lymfocytů, ale část nese somatickou mutaci IgV_H a část ne [15]. Lymfom z plášťových buněk (mantle cell lymphoma –  MCL) vzniká z naivních B lymfocytů nacházejících se nebo recirkulujících plášťovou zónou a nese typickou translokaci t(11;14)(q13;q32), která je základním patogenetickým mechanizmem. Z buněk marginální zóny potom vznikají zejména lymfomy z marginální zóny, jenž jsou však většinou extranodální. Obrázek 3 zjednodušeně představuje dráhu vývoje T lymfocytů a vznik T lymfoproliferací. I ty můžeme rozdělit na prekurzorové (T ALL a T lymfoblastový lymfom) a periferní. Z periferních T lymfomů jsou nejčastější anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL − alk pozitivní nebo negativní), angioimunoblastický T lymfom (AITL) a periferní T lymfom blíže nespecifikovaný (PTL NOS). Existuje celá řada primárně extranodálních T lymfomů, zejména kožních, ale také postihujících gastrointestinální trakt a další. Při vzniku lymfomů hrají klíčovou roli i změny epigenetické [16,17]. Nejedná se však pouze o změny na úrovni vlastní nádorové lymfomové buňky, ale v patogenezi se uplatňuje velkou mírou mikroprostředí [18,19].

Etiologie

Jedním z nejdůležitějších faktorů vzniku lymfomu je porucha imunitního systému. Zejména se jedná o imunosupresi, kdy jako extrémní případy může sloužit HIV infekce a rozvoj AIDS [20], stav po transplantacích solidních orgánů s následnou imunosupresí (post transplantační lymfomproliferace) [21]. Existuje kauzální souvislost mezi některými infekčními agens a vznikem lymfomů, i když penetrace je velmi nízká. Mechanizmus může být buď přímý (např. zabudování do genomu buňky) třeba u EBV, HTLV1, KSHV. Nebo se dále uplatňuje chronická antigenní stimulace, jako je tomu např. u Helicobacter pylori, Borrelia Burgdorferi, Chlamydia psitacci. Z virových agens se může uplatnit již zmíněný HIV, EBV, HCV. Imunosupresivní mechanizmus byl popsán u EBV, HIV, KSHV [22]. Rovněž existuje v některých případech rodinná zátěž, jak bylo uvedeno v řadě familiárních výskytů [23,24].

Epidemiologie

Incidence maligních lymfomů kolísá kolem 15 na 100 000 obyvatel s poměrně velkou geografickou variací. V roce 2011 bylo v ČR diagnostikováno téměř 2 500 nových nemocných, což představuje stav, kdy každé 3,5 hod je diagnostikován nový pacient. Největší skupina jsou non‑Hodgkinovy lymfomy následované CLL a Hodgkinovým lymfomem. Incidence těchto lymfoproliferací s výjimkou Hodgkinova lymfomu zatím každoročně stoupá. Jen od roku 2000 incidence stoupla o více než 30 %. Od tohoto roku jsme však také začali pozorovat stagnaci a postupný pokles úmrtnosti na tyto choroby. Poměr zemřelých na jedno z těchto nádorových onemocnění vůči nově diagnostikovaným klesl z 55 % v roce 1981 na 37 % v roce 2010, resp. 42 % v roce 2011 (graf 1) [25].

Diagnóza a stážování

V oblasti diagnostiky lymfomů se v současnosti uplatňuje vysoce specializovaná hematopatologie s instrumentáriem imunohistochemickým, průtokovou cytometrií a molekulární biologií. Pro zjištění rozsahu onemocnění a hodnocení odpovědi jsou v současné době aplikována mezinárodní doporučení, která jsou založena u řady podtypů na využití celotělové PET s použitím ¹⁸fluorodeoxyglukózy (FDG) [26,27]. Přestože neexistuje v některých jednotlivých bodech těchto doporučení shoda a je stále nutné používat spolu s PET i CT a v řadě případů pouze CT, znamená využití PET významný posun. Na druhou stranu je nutná při hodnocení výsledků léčby obezřetnost tam, kde přetrvává nebo se objeví znovu PET pozitivita, neboť to může být v důsledku nenádorové příčiny (reaktivní změny, infekce, granulomatózní proces). Vždy se proto snažíme indikovat histologickou revizi.

Léčba

Léčba lymfomů je příkladem velmi úspěšné aplikace moderních léčebných poznatků, které v současnosti vycházejí ze stále lepšího poznání patogeneze a biologických charakteristik. Přehledně vývoj shrnuje obr. 4. Jedním z prvních dokladů o velmi dobré senzitivitě lymfomu k radioterapii byla práce z roku 1902 [28] (fotografie léčeného chlapce je na obr. 4). Další vývoj nastal po roce 1945 a můžeme ho rozdělit do několika fází. První fází bylo objevení a zavedení vlastní chemoterapie. V letech 1946–1970 byla objevena prakticky všechna cytostatika, která používáme dodnes. Dokonce i lék, jenž prožil své znovuzrození počátkem tohoto tisíciletí –  benda-mustin [29], byl objeven v roce 1963 [30]. Monoterapie znamenala jistě zlepšení léčebných výsledků, ale za další významnou etapu je nutné považovat éru kombinované chemoterapie. V roce 1970 publikovala skupina vedená DeVitou kombinovaný režim MOPP (nitrogen‑ mustard, vinkristin, prokarbazin a prednison) u nemocných s Hodgkinovým lymfomem [31], i když, jak uvádí v tomto článku, začali ho používat v roce 1964. V roce 1975 publikovala skupina vedená Bonadonnou studii s antracyklinovým režimem ABVD (adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin) [32], který používáme dosud. Hodgkinův lymfom se tak stal prvním nádorem, který bylo možné vyléčit v pokročilém stadiu. V roce 1973 byl publikován skupinou vedenou Emilem Freiem III. režim ACOP, který je vlastně režimem CHOP, a byl použit v léčbě non‑Hodgkinových lymfomů [33]. I tento režim používáme rovněž až do dnešní doby. Existovala snaha zlepšit výsledky léčby dalšími kombinacemi, v originálních reportech vypadaly příznivě, ale v případě non‑Hodgkinových lymfomů se ukázalo, že prakticky žádný není lepší než CHOP [34]. Snad jedinou výjimkou je režim ACVBP, který se ukázal jako lepší než CHOP jak v prerituximabové éře [35], tak v kombinaci s rituximabem [36]. U Hodgkinova lymfomu byl zaveden intenzivnější režim –  eskalovaný BEACOPP – , který vykazuje ve srovnání s COPP/ ABVD větší efektivitu, ale za cenu vyšší toxicity [37]. Třetí významnou kapitolou léčby lymfomů, kterou můžeme datovat od 90. let minulého století do současnosti, je zavedení imunoterapie monoklonálními protilátkami. První práce fáze I studie s rituximabem byla publikována v roce 1994 [38], zásadní fáze II studie s touto anti‑CD20 chimérickou protilátkou v monoterapii byla uveřejněna v roce 1998 [39]. Počátek této kapitoly však najdeme již v roce 1975, kdy byla publikována metoda výroby monoklonálních protilátek [7], a již v roce 1980 byla monoklonální protilátka Ab 89 proti blíže nespecifikovanému antigenu testována na pacientovi [40]. Zavedení kombinované imunochemoterapie, nejčastěji představované kombinací R‑ CHOP [41], byl krok, který výrazně změnil léčebné možnosti. Od roku 2000 se také zastavila a začala klesat úmrtnost na lymfomy a CLL. Jestliže ještě v prvním desetiletí tohoto století byla zásadní otázka, zda rituximab zlepší výsledky spolu s chemoterapií nebo ne, v současnosti se otázka obrátila ve formulaci: Jaká chemoterapie je nejlepším partnerem rituximabu? Postupně se objevily další nahé protilátky, např. obinutuzumab, který se ukázal ve srovnání dvou anti‑CD20 protilátek u CLL lepší než rituximab [42]. Lze tedy říci, že v posledních 10 letech byla odstartována zatím poslední, v pořadí čtvrtá, zásadní kapitola vývoje léčby lymfomů. Rituximab zůstává základem úspěšné léčby B lymfoproliferací, ale objevují se snahy nahradit ho účinnějšími variantami anti‑CD20 protilátky. Rovněž se objevují protilátky proti novým cílům, modifikace anti-CD20 protilátek a testuje se celá řada nových látek.

Výhled s novými léky

O obinutuzumabu jako nové anti‑-CD20 protilátce již byl pojednáno. Dosud jako jediná nová protilátka ukázal lepší výsledky než rituximab, alespoň u CLL. Protilátky také mohou být modifikovány, může být na ně navázána radioaktivní látka, např. ibritumomab (anti‑CD20 protilátka) tiuxetan s ⁹⁰Ytriem [43]. Poprvé se uplatnily protilátky u jiných lymfoproliferací než z B lymfocytů. Jedná se o anti‑CD30  protilátku brentuximab vedotin, kde je navázána antitubulinová látka auristatin. Tato protilátka se ukázala jako účinná u Hodgkinova lymfomu [44] a anaplastického velkobuněčného lymfomu, který je také CD30 pozitivní [45]. Jako velmi atraktivní se jeví koncept tzv. BiTe protilátek, které jsou bispecifické, obvykle anti‑CD3 cílené na T lymfocyt a další vazebné místo na cílové buňce. Příkladem může být blinatumomab (anti‑CD3 a anti‑CD19) a jeho použití u ALL [46] a nově i u lymfomů [47] nebo protilátka AFM13 (anti‑CD30/ CD16A) testovaná ve fázi I u Hodgkinova lymfomu [48]. Další velkou skupinou nových léků jsou látky, které jsou zaměřeny na jednotlivé dráhy důležité v patogenezi lymfomů, jak je vidět na obr. 5 (modifikováno podle [49,50]). Jako velmi důležitá se ukazuje dráha signalizace B buněčného receptoru (BCR), zejména u DLBCL ABC (activated B‑ cell) podtypu, CLL a MCL. Inhibitor Brutonovy kinázy ibrutinib je velmi potentní lék pro MCL [51] i CLL [52]. Recentně byly publikovány výsledky studie časné fáze u DLBCL podtypu ABC [53]. Další lék, který se dostává do klinické praxe, je inhibitor fosfatidylinositol‑ 3-kinázy delta (PI3K) idelalisib. V kombinaci s rituximabem je používán u CLL [54] a je účinný u refrakterního FL [55]. Venetoclax (ABT‑ 199) účinkuje prostřednictvím selektivní blokády bcl‑ 2 proteinu a byly prezentovány velmi povzbudivé výsledky u CLL [56]. Poslední skupina léků, o níž je nutné se zmínit, jsou léky zasahující do mikroprostředí a ovlivňující interakci mezi lymfomem a imunitním systémem. Sem patří léky ze skupiny imidů, zejména lenalidomid. Je to lék s pleiotropním efektem jak na lymfomovou buňku, tak na mikroprostředí. Velmi povzbudivé výsledky byly publikovány v kombinaci s rituximabem u nemocných s FL jak v primoterapii [57], tak v relapsu [58]. V obou indikacích probíhají randomizované studie fáze III. Lenalidomid je rovněž velmi účinný lék u nemocných s relapsem MCL, jak bylo demonstrováno v randomizované studii [59]. Stejně jako v případě ibrutinibu se zdá, že účinkuje u DLBCL podtypu ABC a v kombinaci s imunochemoterapií R‑ CHOP [60] je nadějnou cestou pro tento prognosticky nepříznivý podtyp DLBCL. Posledními zmíněnými jsou tzv. checkpoint inhibitory, které blokují vazbu PD-1 a PD-L1, což je cesta, kterou se tumor snaží uniknout imunitnímu dozoru. Z hematologických diagnóz se zatím největší efekt ukázal u nemocných s Hodgkinovým lymfomem, kde byl použit nivolumab [61] nebo pembrolizumab [63]. U FL byla s nadějnými výsledky testována kombinace pidilizumabu s rituximabem [63].

Závěr

Závěrem lze shrnout, že vývoj poznání v oblasti lymfoproliferativních nádorů velmi efektivně umožnil výrazně zlepšit léčebné výsledky. Obzvláště v poslední době se nalézáme v období dramatického rozvoje cílené léčby, která vychází z rychle se prohlubujících poznatků o biologii a patogenezi lymfomů.

Práce byla podpořena granty IGA MZ ČR č. NT13072-4/2012 a NT12193-5/2011 a PRVOUK 27/LF1/1. 

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

prof. MUDr. Marek Trněný, CSc.

I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN v Praze

U Nemocnice 2

128 08 Praha 2

e-mail: trneny@lf1.cuni.cz

Obdrženo: 1. 10. 2015

Přijato: 3. 10. 2015