Shoda a neshoda klinické a patologické TNM klasifikace u karcinomu orofaryngu – vliv na prognózu a výsledky léčby

Súhrn

Východisko:
Cílem studie bylo určit, v jakém procentu případů dochází k neshodě mezi mezi klinickou (c) a patologickou (p) TNM klasifikací u karcinomu orofaryngu a zdali neshoda mezi c a p klasifikací ovlivňuje frekvenci recidiv a prognózu základního onemocnění.

Soubor a metodika:
Retrospektivní soubor 51 primárně chirurgicky léčených pacientů s karcinomem orofaryngu. Klinická TNM klasifikace byla stanovena na základě klinického a zobrazovacího vyšetření (sonografie, CT či MRI krku), patologickou klasifikaci stanovil patolog na základě histopatologického vyšetření vlastního tumoru a odstraněných lymfatických uzlin. Shoda a neshoda TNM byly statisticky hodnoceny ve vztahu k recidivě tumoru a celkovému specifickému a nespecifickému přežití pacientů. Mezi další statisticky hodnocené potenciální prognostické faktory patřily věk pacienta, rozsah primárního tumoru, histologická pozitivita odstraněných lymfatických uzlin a histologická pozitivita okrajů.

Výsledky:
Neshoda mezi cTNM a pTNM klasifikací byla prokázána u 27 pacientů. U neshody T bylo prokázáno statisticky významně kratší přežití bez známek nádoru (p = 0,034) i přesto, že neshoda T statisticky významně neovlivnila frekvenci recidiv. Ostatní sledované faktory neměly významnější vliv na frekvenci recidivy či přežití bez známek nádoru. K úmrtí v souvislosti s primárním tumorem došlo v průběhu sledování u šesti nemocných (11,8 %). U neshody T bylo prokázáno kratší specifické přežití na hranici statistické významnosti (p = 0,069). Ostatní sledované faktory neměly významnější vliv na specifické úmrtí.

Závěr:
Neshoda mezi klinickou a patologickou TNM klasifikací byla prokázána u 52,9 % nemocných s karcinomem orofaryngu. Neshoda cTNM a pTNM klasifikace v oblasti primárního nádoru (kategorie T) se jeví jako potenciální prognostický faktor. Zlepšení výsledků léčby onkologických pacientů je proto do jisté míry závislé na možnostech a přesnosti předoperační diagnostiky.

Klíčová slova:
TNM staging – klinická TNM klasifikace – patologická TNM klasifikace – karcinom orofaryngu – prognóza

Úvod

TNM klasifikace je i v současnosti považována za nejvýznamnější systém určující rozsah primárního tumoru i regionálních a vzdálených metastáz. Správné určení TNM klasifikace má zásadní význam při volbě terapie a stadium nádorové nemoci je u většiny maligních tumorů také rozhodujícím prognostickým faktorem.

Klinická klasifikace (cTNM) je stanovována na základě fyzikálního vyšetření, endoskopie a zobrazovacích metod. Pro určení patologické klasifikace (pTNM) je určující detailní histopatologické vyšetření odstraněné tkáně chirurgem [1– 3]. Jak ukazuje řada soudobých prací, ani nejdokonalejší zobrazovací vyšetření není schopné přesně verifikovat rozsah primárního tumoru, ani prokázat, zdali jsou regionální lymfatické uzliny postiženy metastázami [4]. Často tak vzniká neshoda mezi cTNM a pTNM klasifikací.

Cílem naší studie bylo určit, v jakém procentu dochází k neshodě mezi cTNM a pTNM klasifikací u karcinomu orofaryngu a zdali neshoda mezi cTNM a pTNM klasifikací ovlivňuje frekvenci recidiv a prognózu základního onemocnění.

Soubor a metodika

Do retrospektivního souboru byli zařazeni všichni pacienti s dlaždicobuněčným karcinomem orofaryngu, kteří v rámci primární terapie podstoupili operaci na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku FN v Hradci Králové v období 1. 1. 2001– 31. 12. 2010. Jednalo se o 51 nemocných (40 mužů a 11 žen) ve věku 41– 80 let (medián 58 let). TNM klasifikace byla stanovena dle aktuálně platného vydání. V období sledování souboru (2001– 2010) bylo postupně v platnosti 5. a 6. vydání TNM klasifikace [1,2]. Rozvrstvení souboru dle jednotlivých TNM stadií ukazuje tab. 1.

V rámci chirurgického výkonu na primárním nádoru byl současně proveden u 94,1 % nemocných i výkon na krčních uzlinách. Pooperační radioterapii a případně radiochemoterapii podstoupilo 42 (82,4 %), resp. 8 (15,7 %) pacientů.

Klinická TNM klasifikace byla stanovena na základě klinického a zobrazovacího vyšetření (sonografie, počítačové tomografie (CT)  či magnetické rezonance (MRI)  hlavy a krku), pTNM stanovil patolog na základě histopatologického vyšetření vlastního tumoru, odstraněných lymfatických uzlin. Shoda a neshoda TNM byly statisticky hodnoceny ve vztahu k recidivě tumoru, celkovému specifickému a nespecifickému přežití pacientů. Mezi další statisticky hodnocené potenciální prognostické faktory patřily věk pacienta, rozsah primárního tumoru, histologická pozitivita odstraněných lymfatických uzlin a histologická pozitivita okrajů.

Ke statistickému zpracování výsledků byl použit statistický program IBM SSPS, verze 22.0. Pro popis souboru byly zvoleny metody deskriptivní statistiky, Fisherův přesný test a Pearsonův chí-kvadrát test. K hodnocení přežití bez známek nádoru (disease free survival – DFS), celkového přežití (overall survival – OS) a specifického přežití (disease specific survival – DSS) byla použita Kaplan-Meierova metoda a ve vztahu k různým faktorům Long rank test (Mantel-Coxova metoda). Pro hodnocení statistické významnosti byla zvolena hodnota p ≤ 0,05.

Výsledky

Neshoda TNM klasifikace

Neshoda c- či pTNM klasifikace byla prokázána u 27 pacientů, což představuje 52,9 % souboru. U 11 nemocných se jednalo o neshodu v oblasti primárního tumoru (T), u 11 pa­cientů o neshodu v oblasti krčních metastáz (N) a u pěti nemocných byla prokázána neshoda v oblasti T i N.

Recidiva karcinomu orofaryngu

Recidiva či perzistence karcinomu byla v průběhu sledování zjištěna u osmi nemocných (15,7 %), přičemž u tří pacientů z této skupiny (37,5 %) byla prokázána do jednoho roku od primární diagnostiky a do tří let u sedmi nemocných (87,5 %). Doba sledování pacientů byla v rozmezí 2– 142 měsíců.

Neshoda v kategorii N a T významněji neovlivnila frekvenci recidiv nádoru (p = 0,240, resp. p = 0,090) i přesto, že neshoda kategorie T byla spojena s mírně častější frekvencí recidiv karcinomu. U obou kategorií byla frekvence recidiv bez závislosti na snížení či zvýšení p oproti c (p = 1,000) (tab. 2). DFS bylo u nemocných s neshodou T statisticky významně kratší (p = 0,034) (graf 1). U pacientů s neshodou N bylo DFS také kratší, ale bez statistické významnosti (p = 0,216).

Pravděpodobnost recidivy neovlivnil rozsah primárního tumoru, přítomnost krčních metastáz a ani prokázaný pozitivní resekční okraj (tab. 3).

Úmrtí

K úmrtí v souvislosti s primárním tumorem (specifická mortalita) došlo v průběhu sledování u šesti nemocných (11,8 %). Specifická mortalita byla srovnatelná jak u pacientů s neshodou v oblasti T, tak i N či při současné neshodě v T a N. U neshody T bylo prokázáno kratší DSS na hranici statistické významnosti (p = 0,069) (graf 2). Neshoda N však DSS významněji neovlivnila (p = 0,325).

Z dalších faktorů zvyšovaly pravděpodobnost úmrtí v souvislosti s karcinomem větší rozsah primárního tumoru, přítomnost krčních metastáz a pooperační radioterapie. Specifická mortalita nebyla ovlivněna rozsahem primárního tumoru, přítomností krčních metastáz či pozitivitou resekčních okrajů (tab. 4).

Diskuze

Sledovaný soubor byl klasifikován v době platnosti 5. a 6. vydání TNM klasifikace [1,2]. V současnosti je platné 7. vydání klasifikace zhoubných novotvarů, jehož česká verze byla vydána v roce 2011 [3]. V rámci jednotlivých vydání TNM klasifikace byla provedena částečná úprava kritérií pro klasifikaci rozsahu primárního tumoru (T), kdy v 6. vydání TNM byla upřesněna klasifikace T4, která byla dle vztahu nádorů k okolním anatomickým strukturám rozdělena na podskupiny T4a a T4b [2]. V současně platné TNM klasifikaci (7. vydání) byly zařazeny pod klasifikaci T3 i nádory šířící se na lingvální plochu epiglotis [3]. Určení rozsahu nádorového onemocnění pomáhá při plánování léčby, poskytuje údaje o prognóze a usnadňuje výměnu informací mezi centry, čímž přispívá k výzkumu zhoubných nádorů a současně umožňuje kontrolu a dohled nad nádorovými onemocněními. Nicméně přesnost klinického určení rozsahu nádoru je dána spolehlivostí jednotlivých diagnostických metod a současně je zatížena také chybou subjektivního hodnocení při zařazení konkrétního nádoru do příslušné TNM kategorie.

V současnosti není dostupná recentní práce, která by se zabývala touto problematikou se zaměřením na karcinom orofaryngu. Existuje však řada prací, které se zabývaly hodnocením přesnosti předoperačního klinického vyšetření, endoskopie a zobrazovacích vyšetření u karcinomu hrtanu [5,6]. Zbären et al dochází k závěru, že klinické a endoskopické vyšetření má pouze nízkou spolehlivost (57,5 %) vzhledem k možné infiltraci paraglotického prostoru, prelaryngeálního prostoru, invazi tumoru do laryngeálních chrupavek či extralaryngeálnímu šíření nádoru [6]. Současné použití CT či MRI zvyšuje spolehlivost vyšetření na 80, resp. 87,5 %. MRI dosahuje vyšší senzitivity než CT vyšetření, avšak na úkor nižší specificity [6]. Někteří autoři proto doporučují současné použití CT a MRI, přičemž kombinací těchto metod je u glotického karcinomu hrtanu dosahováno senzitivity 88 % a specificity 84 % [7– 9]. Časté selhání CT při hodnocení přední komisury potvrzují u laryngeálních nádorů také Foucher et al [10]. V jejich souboru bylo 24,6 % nádorů na základě histologického vyšetření reklasifikováno na pT4a [10]. Větší přesnosti při určení celkového objemu tumoru oproti CT a MRI může být dosaženo pozitronovou emisní tomografií (PET), nevýhodou je však vyšší cena [11].

Ještě problematičtější než hodnocení primárního ložiska nádoru bývá průkaz metastáz v krčních uzlinách. Výsledky neovlivňuje pouze spolehlivost předoperačních diagnostických metod, ale také metodika histopatologického vyšetření. Výsledky budou zásadně rozdílné v závislosti na tom, kolik řezů každou lymfatickou uzlinou bude provedeno a zdali bude použito pouze standardní barvení, nebo bude aplikováno imunohistochemické, případně genetické vyšetření. Vyšetření lymfatických uzlin sériovými řezy a použití imunohistochemie je nutné především pro záchyt drobných okultních metastáz či mikrometastáz. Pro předoperační diagnostiku makrometastáz je zobrazovací vyšetření poměrně spolehlivé. Ultrazvukové vyšetření může být zatíženo subjektivní chybou vyšetřujícího, nicméně v rukou zkušeného lékaře dosahuje vysoké senzitivity (91 %) i specificity (97 %). O něco nižší přesnosti dosahuje při záchytu krčních metastáz CT vyšetření (senzitivita 83 %, specificita 93 %) [12].

Mikrometastázy však nebývají běžně dostupnými zobrazovacími metodami detekovatelné. Záchyt mikrometastáz u klinicky N0 nemocných se pohybuje ve velice širokém rozmezí od 2 do 58 % [13– 17], což svědčí pro skutečnost, že metodika vyšetření je často nejednotná a procento zachycených mikrometastáz je závislé na zkušenostech vyšetřujícího histopatologa a také na rozsahu a lokalitě primárního nádoru.

Dostupné práce zabývající se porovnáním cTNM a pTNM klasifikace se zaměřují především na přesnost určení rozsahu nádoru při použití běžných diagnostických metod a standardním histologickém zpracování odstraněného nádoru i lymfatických uzlin. Koch et al porovnávali cTNM a pTNM klasifikaci u velkého soboru 501 nemocných s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku [18]. Neshodu mezi cTNM a pTNM prokázali v některém parametru u necelých 50 % pacientů v souboru [18]. Dle autorů má klinická i patologická klasifikace jako prognostický faktor obdobný význam [18]. V práci však chybí hodnocení specifických lokalit tumoru, navíc autor nehodnotí výsledky léčby ve vztahu ke shodě či neshodě cTNM a pTNM klasifikace. Nakolik nepřesné určení cTNM klasifikace ovlivňuje frekvenci recidiv onemocnění a celkovou prognózu pacienta není dle literárních údajů doposud přesně známo. V naší práci jsme prokázali neshodu mezi cTNM a pTNM klasifikací u 52,9 % souboru karcinomů orofaryngu, přičemž neshoda T či N byla diagnostikována ve stejné frekvenci. Neshoda kategorie N neměla významnější vliv na frekvenci recidiv ani na specifické přežití a přežití bez známek nádoru. Neshoda kategorie T také nebyla spojena s častějšími recidivami nádoru, ale i přesto negativně ovlivňovala specifické přežití pacientů a přežití bez známek nádoru. Ve sledovaném souboru byl prokázán statisticky významný vztah neshody T s histologicky pozitivními okraji (p = 0,011). Tento fakt vede k závěru, že případná přesnější znalost rozsahu onemocnění předoperačně (shoda cTNM a pTNM) by mohla pomoci lépe zvolit rozsah operačního výkonu. Naproti tomu by přesnější znalost rozsahu onemocnění (shoda cTNM a pTNM) ve sledovaném souboru neovlivnila léčebný postup stran pooperační radio- či chemoradioterapie. Neshoda cTNM a pTNM klasifikace v oblasti primárního nádoru (kategorie T) se tudíž jeví jako potenciální prognostický faktor a průkaz této neshody by měl být zvažován v rámci rozhodování o další pooperační onkologické léčbě.

Z dalších sledovaných faktorů neměl žádný z nich významný negativní vliv na frekvenci recidiv, DFS či na specifické přežití.

Závěr

Neshoda mezi cTNM a pTNM klasifikací byla prokázána u 52,9 % nemocných s karcinomem orofaryngu. Zatímco neshoda N neovlivňuje výrazněji prognózu onemocnění, tak neshoda T negativně ovlivňuje specifické přežití pacientů a přežití bez známek nádoru. Zlepšení výsledků léčby onkologických pacientů je proto do jisté míry závislé na možnostech a přesnosti předoperační diagnostiky.

Tato práce byla podpořena projektem Ministerstva zdravotnictví ČR koncepčního rozvoje výzkumné organizace č. 00179906 a grantem PRVOUK P37/11.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo: 18. 9. 2015

Přijato: 1. 11. 2015

MUDr. David Kalfeřt, Ph.D.

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku

LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: david.kalfert@email.cz