Novinky v adjuvantní terapii neseminomů stadia I

Súhrn

Testikulární germinální nádory díky vysoké citlivosti k onkologické terapii a propracovanému systému multidisciplinární spolupráce představují nejlépe léčitelné solidní nádory dospělého věku. I přes postupný nárůst incidence v posledních letech zůstává mortalita nízká. Standardní postup po orchiektomii u neseminomů I. stadia je nejednotný vzhledem k nedostatečnému množství randomizovaných studií posuzujících jednotlivé možnosti terapie. Pravděpodobnost relapsu v největší míře závisí na přítomnosti rizikových faktorů, z nichž největší roli hraje lymfangioinvaze. Po primárně provedené orchiektomii může být využita možnost pečlivého sledování, adjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny nebo retroperitoneální lymfadenektomie. Všechny varianty terapie nabízejí podíl celkového vyléčení kolem 99 %. Jak využití adjuvantní chemoterapie, tak i retroperitoneální lymfadenektomie je spojeno s řadou akutních i pozdních nežádoucích účinků. Snaha o minimalizaci nežádoucích účinků se zachováním co nejnižšího počtu relapsů vedla k potřebě srovnání počtů cyklů chemoterapie a chemoterapie vs. retroperitoneální lymfadenektomie. Cílem naší přehledové práce je shrnutí výsledků jednotlivých léčebných modalit u I. stadia germinálních nádorů varlat s ohledem na jejich účinnost a toxicitu.

Klíčová slova:
neseminomové germinální testikulární nádory – adjuvantní chemoterapie – retroperitoneální lymfadenektomie – pečlivé sledování

Úvod

Testikulární germinální nádory (TGN) představují nejčastější malignitu u mužů ve věku 15– 40 let. Incidence v ČR v posledních desetiletích postupně narůstá. V roce 2012 představovala 8,89/ 100 000 obyvatel [1]. I přes nárůst incidence zůstává mortalita nízká (0,91/ 100 000 obyvatel pro rok 2012) [1]. Histologicky jsou TGN zastoupené v 55 % seminomy a v 45 % neseminomy. V rámci neseminomových germinálních tumorů varlat (non-seminomatous germ cell testicular tumours –  NSGCTT) obsahuje 60 % nádorů více než jednu histologickou variantu testikulárního tumoru. Onkologický postup se poté určuje dle přítomnosti nejmalignější komponenty smíšeného nádoru. Přibližně 50 – 60 % NSGCTT je tvořeno stadiem I. V případě stadia IA jde o nádory omezené na varle a nadvarle bez vaskulární nebo lymfatické invaze s maximálním postižením tunica albuginea. U stadia IB může nádor svým šířením postihovat až skrotum. V obou případech (IA, IB) nejsou postižené lymfatické uzliny, není prokázaná přítomnost metastáz a hladiny tumorových markerů (TM –  hCG, AFP, LDH) jsou v normě. Při provedení primární retroperitoneální lymfadenektomie (retroperitoneal lymph node dissection – RPLND) však bývá až u 30 % pacientů prokázaná subklinická diseminace v podobě pozitivních lymfatických uzlin. Riziko vzdálené diseminace v největší míře souvisí s přítomností lymfangioinvaze (LVI), která je přítomná cca u 1/3 pacientů [2]. Při přítomnosti LVI u tumoru je riziko relapsu kolem 50 %, při nepřítomnosti LVI klesá na 15– 20 % [3]. Dalším významným faktorem ovlivňujícím pravděpodobnost relapsu je procentuální zastoupení embryonální složky. Představuje-li embryonální karcinom více než 50 %, je relaps rate 40,9 vs. 20,8 % u pacientů, kde je zastoupen méně než v 50 % [4]. Recidiva tumoru bývá nejčastěji lokalizovaná v retroperitoneu do dvou let od orchiektomie [5].

Po orchiektomii u stadia IA (pT1 N0 M0, S0) a IB (pT2– 4 N0 M0, S0) může být využita možnost pečlivého sledování a léčba zahrnující chemoterapii a RPLND. Standardní postup po orchiektomii u neseminomů I. stadia NSGCTT je nejednotný a závisí na přítomnosti rizikových faktorů [6]. V rámci tohoto přehledového článku je cílem přiblížit některé studie, které vedly ke změně v doporučených postupech.

Jak využití chemoterapie, tak i RPLND je spojeno s řadou akutních i pozdních nežádoucích účinků. Hlavní pooperační komplikací po RPLND je retrográdní ejakulace, která může vyústit až v neplodnost. Při použití nervy šetřící techniky je přirozená (antegrádní) ejakulace zachovaná u cca 90 % pacientů [7]. Výskyt pozdních nežádoucích účinků po chemoterapii je dobře popsán v rámci kurativní terapie při aplikaci tří nebo více BEP (bleomycin, etoposid, cisplatina). Může být přítomné zvýšené riziko leukemie, kdy na 20 vyléčených pacientů připadá jeden pacient se sekundární leukemií [8]. Dále po absolvování chemoterapie dochází až u 40 % pacientů ke vzniku přetrvávající neurotoxicity [9]. U poměrně velké skupiny pacientů (25 %) se objeví ireverzibilní poškození ledvin [10]. Aplikace bleomycinu způsobuje u 7 % pacientů plicní komplikace, které mohou být u 1 % fatální [11]. Riziko rozvoje je vyšší u kuřáků a pacientů s renální dysfunkcí [12]. Přibližně 3 % pacientů mají zvýšené riziko vzniku ischemie myokardu v mladším věku [13]. Poškození fertility je u většiny pacientů reverzibilní, v některých případech může ale azoospermie přetrvávat až dva roky po skončené chemoterapii [14]. Výskyt pozdních nežádoucích účinků po jedné nebo dvou sériích BEP nelze definitivně hodnotit vzhledem k nízkému počtu pacientů v proběhlých studiích a krátké době observace. Nicméně funkce plic, fertilita a většina laboratorních parametrů se jeví nezměněná [15– 17].

Srovnání RPLND a chemoterapie

RPLND představuje současně diagnostickou a terapeutickou metodu využívanou hlavně v USA, již méně v Evropě, kde v nejnovějším doporučení Evropské urologické společnosti nespadá mezi doporučované varianty terapie. V rozsahově největší práci Alberse et al [18] v rámci studie III. fáze AUO Trial AH 01/ 94 bylo randomizováno mezi rokem 1996 a  2005 celkem 382 pacientů do ramena A a B. V ramenu A byla aplikovaná jedna série adjuvantní chemoterapie BEP (n = 191), v ramenu B absolvovali pacienti RPLND (n = 191). Medián follow-up v únoru 2007 byl 56 měsíců s minimální dobou sledování 15 měsíců. Průměrný věk pacientů po chemoterapii byl 31,2 roku (16– 66 let), po RPLND 31,7 roku (17– 57 let). Dále bylo rovnoměrné také rozdělení podle přítomnosti LVI –  41,8 % v ramenu A a 42,1 % v ramenu B. Medián zahájení adjuvantní chemoterapie po orchiektomii byl 26 dní (7– 113 dní), resp. 28 dní (7 – 131 dní) mezi orchiektomií a RPLND. Celkově byly diagnostikovány dvě recidivy po chemoterapii a 15 po RPLND. Rozdíl v dvouletém přežití bez relapsu mezi chemoterapií a RPLND byl 7,59 % (95% CI 3,13– 12,05 %), čímž byla prokázaná superiorita chemoterapie oproti chirurgii.

Analýza registru SWENOTECA

Švédsko-norský registr SWENOTECA (Swedish and Norwegian Testicular Cancer Group) byl založen v roce 1981 a zahrnuje všechna onkologická centra věnující se terapii testikulárních nádorů. Analýza adjuvantní terapie NSGCTT se datuje od roku 1995, kdy v letech 1995– 1997 bylo analyzováno 232 pacientů I. stadia. Pacienti bez LVI měli možnost pečlivého sledování nebo aplikace jedné série chemoterapie CVB (cisplatina, vinblastin, bleomycin). Byla-li diagnostikována přítomnost LVI, následovala aplikace dvou sérií chemoterapie CVB. Údaje byly shromážděny prospektivně s pomalým přírůstkem pro výraznou gastrointestinální toxicitu (grade 3 – 4 u 27 % pacientů). V mediánu follow-up 10,2 roku byla míra recidivy vyšší, než se očekávalo –  14,7 % (po 1krát CVB), – a proto byla studie ukončena předčasně. V roce 1997 byla provedena revize protokolu, kdy low-risk pacientům (bez LVI) byla nabídnutá surveillance nebo jedna série chemoterapie, zatímco u high-risk pacientů (LVI+) proběhla léčba jednou nebo dvěma sériemi chemoterapie BEP [5]. Po ročním zhodnocení byl relaps u pacientů s 1krát BEP nízký, na základě čehož byli také high-risk pacienti léčení 1krát BEP. V případě recidivy v retroperitoneu při negativních hodnotách TM byla provedena RPLND. V letech 1998– 2005 s mediánem follow-up 4,7 roku bylo léčeno 1krát BEP 313 pacientů (157 LVI+, 155 LVI– a 1 LVI neznámý). Relaps rate byl 3,2 % u high-risk a 1,3 % u low-risk pacientů. V rámci rozšířených dat v letech 1998– 2010 bylo do analýzy zahrnuto celkem 517 pacientů (258 LVI+, 255 LVI– a 4 s neznámým LVI). Median follow-up byl 7,9 roku. Analýzou dat byly potvrzené předchozí výsledky nízkého relaps rate a excelentního celkového přežití. Na progresi nádoru umřel pouze jeden pacient a nebylo pozorované úmrtí ve spojitosti s onkologickou terapií. Jedna série adjuvantní chemoterapie BEP redukovala riziko relapsu onemocnění o 90– 95 % u všech pacientů. Vzhledem k tomu, že poslední relaps se objevil 3,3 roku po absolvování adjuvantní terapie, lze bezpečně redukovat intenzitu sledování po pěti letech. Na základě těchto dat doporučuje SWENOTECA jednu sérii adjuvantní chemoterapie BEP u high-risk pacientů. Podobně u low-risk pacientů je doporučena možnost pečlivého sledování nebo jedné série chemoterapie BEP.

Diskuze

Optimální postup u stadia I NSGCTT je kontroverzní a bývá tématem řady diskuzí vzhledem k nedostatku randomizovaných studií posuzujících jednotlivé možnosti terapie. Po orchiektomii může být využita možnost pečlivého sledování, chemoterapie na bázi cisplatiny (BEP) a RPLND. Všechny varianty terapie nabízejí podíl celkového vyléčení kolem 99 % [19]. Aktuální guidelines Evropské urologické společnosti z roku 2015 doporučují u low-risk (LVI– ) pacientů pečlivé sledování, u high-risk pacientů adjuvantní chemoterapii jedné série BEP [20]. V nejnovějších doporučeních National Comprehensive Cancer Network není stratifikace podle přítomnosti LVI zohledněna vůbec. Pouze podle velikosti nádoru u stadia IA je preferovanou možností terapie přísné sledování, u stadia IB je možnost výběru mezi RPLND a adjuvantní chemoterapií 1– 2 sériemi BEP. Aktuální doporučení ČOS ČLS JEP definuje jako rizikové faktory přítomnost vaskulární invaze, embryonálního karcinomu a pT3– 4. U pacientů bez rizikových faktorů (zejména pT1, absence vaskulární invaze) je primárně doporučené pečlivé sledování. Při přítomnosti rizikových faktorů je před RPLND (kromě teratomů varlete) upřednostňována adjuvantní chemoterapie –  jeden nebo dva cykly BEP [21]. Tento poměrně výrazný nesoulad v doporučeních je dán snahou o minimalizaci výskytu pozdních nežádoucích účinků při zachování vysoké kurability s nízkým relaps rate. Řadou studií byla potvrzena přímá souvislost mezi celkovou dávkou aplikované chemoterapie a zvýšeným výskytem pozdních nežádoucích účinků [22– 24]. Bývá přítomné zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod [25], snížené funkce ledvin [26], hypogonadizmu [27], chronické únavy [28] a sekundárních nádorů [22,29]. Ve většině studií byl nicméně výskyt nežádoucích účinků spojený s kurativní terapií –  s aplikací třech nebo více sérií chemoterapie BEP.

Některé skupiny – Nichols et al [30] – doporučují pečlivé sledování u všech pacientů stadia I NSGCTT bez ohledu na přítomnost LVI. U high-risk pacientů (LVI+) je však riziko relapsu kolem 50 %, u low-risk pacientů (LVI– ) klesá na 15– 20 % [4]. Původní data Cullena et al z roku 1996 [31] bez stratifikace pacientů podle rizikových faktorů ukazují po aplikaci dvou sérií adjuvantní chemoterapie BEP riziko relapsu 2,7 %. Z analýzy dat SWENOTECA vede jedna série chemoterapie BEP u high-risk pacientů k redukci rizika relapsu na 3,2 %. Jako nevýhoda této studie se zda být absence randomizace, nicméně prospektivní a plošné provedení by mělo zajistit vysoký stupeň validity. Účinnost jedné série chemoterapie BEP ze SWENOTECY je podpořená výsledky randomizované studie Alberse et al, v rámci které byla prokázaná superiorita vůči RPLND (schéma 1). Složitější je otázka jednoznačného doporučení u low-risk pacientů. Vstupní 15% riziko relapsu lze aplikací jedné série chemoterapie BEP dle analýzy SWENOTECY zredukovat na 1,6 %. Autoři studie udávají možnost pečlivého sledování a aplikace jedné BEP jako ekvivalentní varianty adjuvantní terapie. Důležitou roli hraje poté pohovor s pacientem a vysvětlení míry benefitu a rizik jednotlivých variant terapie. Doporučení stran sledování po absolvování terapie vychází z 10letého intervalu sledování všech pacientů, kdy poslední relaps byl nalezen 3,3 roku po orchiektomii. Ačkoli nelze vyloučit přítomnost pozdního relapsu, je pravděpodobnost jeho výskytu vzácná. Jako dostačující interval follow-up se tedy jeví období pěti let.

Závěr

Přístup k adjuvantní léčbě NSGCTT I. stadia se zásadně mění. Data z randomizovaných studií a registrů ukazují, že u vybraných pacientů s NSGCTT bez rizikových faktorů je surveillance relativně bezpečnou alternativou. Naším cílem je nejen snížit riziko relapsu onemocnění, ale také chránit mladé pacienty před zbytečnou aplikací chemoterapie.

Tato práce byla podpořena MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo:  8. 6. 2015

Přijato: 17. 1. 2016

MUDr. Tomáš Pokrivčák

Klinika komplexní onkologické péče

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: tomas.pokrivcak@mou.cz