Karcinoid z pohárkových buněk apendixu metastazovaný do orbity –  klinická kazuistika a přehled literatury

Súhrn

Karcinoid z pohárkových buněk (goblet cell carcinoid –  GCC) apendixu je velmi vzácné nádorové onemocnění. V literatuře se udává, že se jedná asi o 5 % ze všech primárních malignit apendixu. Histologicky jsou definovány tři skupiny –  skupina A (typický GCC), adenokarcinom ex GCC buněk tvaru pečetního prstenu (skupina B) a nejvíce agresivně se chovající skupina C, adenokarcinom ex GCC špatně diferencovaný typ. GCC metastazuje v 15– 60 %, nejčastěji do ovarií, pánve, břišní dutiny, kostí a lymfatických uzlin. Velmi vzácně se objevuje i metastatické postižení jater a jiných parenchymatózních orgánů. Jiná místa metastatického šíření nebyla popsána. Primární léčbou tohoto onemocnění je chirurgické odstranění nebo alespoň cytoredukční operace následována systémovou léčbou. V případě neresekability nebo vzdálené diseminace onemocnění je indikována chemoterapie. V této kazuistice prezentujeme případ velmi agresivně rostoucího GCC se synchronním metastatickým postižením jater, s velmi netypickým místem dalšího metastatického šíření –  orbitou.

Klíčová slova:
karcinoid –  pohárková buňka –  metastatický –  apendix –  orbita

Úvod

Karcinoid z pohárkových buněk (goblet cell carcinoid –  GCC) apendixu je velmi vzácné onemocnění, které tvoří necelých 5 % všech primárních nádorů tohoto orgánu. Nejčastěji se objevuje v páté a šesté dekádě věku, ale z popsaných případů vyplývá, že se může manifestovat v rozsahu 20– 89 [1,2]. Nejvýznamnějším prognostickým faktorem onemocnění je jeho stadium v době diagnózy. Pětileté celkové přežití (overall survival – OS) pro jednotlivá stadia: 100 % pro stadium I,76 % pro stadium II, 22 % pro stadium IIIa 14 % pro stadium IV. Medián OS je pro grade 1 –  119 měsíců, pro grade 2 –  43 měsíců a pro grade 3 –  31 měsíců [3]. GCC metastazuje v 15– 60 % případů, častěji pak ve skupině starších pacientů. Místem šíření jsou pak nejčastěji ovaria, pánev, břišní dutina, kosti a lymfatické uzliny. Víceméně vzácně je popisováno metastatické postižení jater a jiných parenchymatických orgánů [4]. Základem léčby je chirurgické odstranění tumoru, event. následované systémovou léčbou. V případě neresekovatelného či recidivujícího onemocnění je pak jedinou možností systémová cytostatická léčba. Výběr chemoterapeutického schématu vychází z místa lokalizace primárního tumoru. Standardně se používají schémata založená na 5-fluorouracilu (5-FU) a leukovorinu (FOLFOX (oxaliplatina + 5-FU + + leukovorin)/FOLFIRI (irinotekan + 5-FU ++ leukovorin)). V 2. linii je pak možno použít v monoterapii či kombinaci např. etopozid, cisplatinu, streptozotocin či interferon α [3,4]. V našem sdělení prezentujeme případ velmi agresivního karcinoidu z pohárkových buněk apendixu se synchronním metastatickým postižením jater, který se dále šířil do orbity.

Kazuistika

V lednu 2013 byla tehdy 50letá žena hospitalizována na gynekologickém oddělení pro bolesti břicha. CT břicha odhalilo tumorózní útvar, jehož původ imponoval v levém ovariu, a čtyři jaterní metastázy. Pacientka podstoupila laparotomii, při které byla provedena hysterektomie, oboustranná adnexektomie, omentektomie a resekce céka s end-to-end ileocékalní anastomózou. Provedení resekce jaterních ložisek bylo naplánováno v druhé době.

Histologicky se jednalo o GCC, grade 2.V místech s největší mitotickou aktivitou bylo dosaženo až 50 % (MiB), v žádné z odebraných lymfatických uzlin nebyla nalezena metastáza onemocnění. Jednalo se tedy o stadium IV, T4 N0 M1. Nádorové buňky vykazovaly pozitivitu AE 1– 3, chromogranin A a synaptophyzin. Ostatní testované markery byly negativní (vimentin, S100, inhibin, SAL 4) (obr. 1).

V únoru 2013 byla provedena operace jaterních metastáz, která zahrnovala pravostrannou hepatektomii s cholecystek­tomií. Všechna čtyři nalezená ložiska byla metastázami se stejným imunohistochemickým profilem jako nádor primární.

Začátkem dubna 2013 bylo v plánu zahájení adjuvantní systémové léčby, ale kontrolní CT odhalilo pravostranný megaureter. Následné potvrzení nefunkčnosti pravé ledviny vedlo k odložení chemoterapie a přípravě k pravostranné nefrektomii. V květnu téhož roku si však pacientka začala stěžovat na zhoršený vizus, diplopii a exoftalmus. Bylo provedeno kontrolní CT, které popsalo nejen mnohočetné postižení dutiny břišní (resekční plocha jater, vzestupný tračník a retroperitoneální lymfatické uzliny), ale i metastatické postižení levé orbity způsobující popsané potíže (obr. 2).

Z důvodu inoperability nálezu byla indikována systémová cytotoxická léčba. Pa­cientka podstoupila dva cykly monoterapie –  kapecitabine (850 mg/ m² 2krát denně, 1.– 14. den, 21denní cyklus). Analog somatulinu byl nasazen pro opakované flushe (somatuline, 60 mg, 28denní cyklus). Jelikož největší tíha obtíží byla způsobena metastázou v orbitě, byla provedena paliativní radioterapie ložiska brzdným zářením 2,5 Gy/frakci do totální referenční dávky 25 Gy. (obr. 3). Systémová léčba byla ukončena v červenci 2013, kdy byla potvrzena progrese onemocnění. Symptomatická terapie byla doplněna pravidelnou aplikací somatulinu, a to až do smrti nemocné, která nastala 13. srpna 2013.

Diskuze

Primární nádory apendixu jsou vzácným onemocněním, kdy se udává, že v každém třístém preparátu po apendektomii je zachycen karcinoid. GCC je patologickou jednotkou odlišnou od adenokarcinomu a karcinoidu. V dostupné literatuře se udává méně než 5% zastoupení ze všech primárních neoplazií tohoto orgánu [1]. Průměrný věk při záchytu je 58,5 roku věku, s velmi širokým rozsahem od 20 do 89 let. To je ve velkém kontrastu s průměrným věkem prezentace karcinoidů (38 let), méně již pak adenokarcinomů (60 let). Vyšší incidence byla popsána v bílé rase, se stejným zastoupením u obou pohlaví [2]. Věk námi popisované pa­cientky byl 50 let, což je nižší než v literatuře udávaný průměr.

U naší pacientky byla prvním symptomem bolest břicha, která imponovala jako gynekologický problém. Nespecifické potíže jsou typické pro GCC, stejně jako pro jiná nádorová onemocnění. Nejčastěji se jedná o bolest břicha imponující jako projevy apendicitidy, žaludečních či gynekologických obtíží. První symptomy mohou být ale i jiného charakteru, např. zažívací obtíže, chronická bolest břicha, hmatatelná rezistence či potíže urogenitálního traktu. V případě, že nádorové buňky produkují aktivní molekuly, může být prvním příznakem i nějaká forma karcinoidového syndromu. Není ale vzácností zcela asymptomatický pacient, u něhož je patologická jednotka zjištěna až histologickým vyšetřením apendixu odebraného z jiné indikace [2,3].

Finální diagnóza je vždy v rukou patologa, a to na základě histologického vyšetření. Tang et al definovali tři základní skupiny GCC –  skupina A, také nazývána typický GCC, je definována pohárkovými buňkami tvořícími shluky nebo dlouhé provazce, bez známek desmoplazie, s minimálními buněčnými atypiemi a absencí porušení architektoniky stěny apendixu. V případě adenokarcinomu ex GCC s buňkami tvaru pečetního prstenu (skupina B) jsou pohárkové buňky uspořádány v nepravidelných velkých shlucích. Dále je pro tuto skupinu typická infiltrace okolí jednotlivými buňkami s desmoplazií, buněčnými atypiemi a destrukcí stěny apendixu. V případě skupiny C (adenokarcinom ex GCC špatně diferencovaný) nacházíme ohniska pohárkových buněk v prostředí buněk špatně diferencovaných, které mohou vykazovat znaky buněk tvaru pečetního prstenu [4– 6].

Histogeneticky se nyní předpokládá, že se GCC vyvíjí z typického karcinoidu. Pohárkové buňky se vyvíjejí z pluripotentní kmenové buňky APUD sytému (intestinal amine precursor uptake and decarboxylase system) z endodermu. Tyto nádory vykazují silnou pozitivitu pro cytokeratin 20 (CK20), CK 7, neuron-specifickou enolázu (NSE), chromogranin A, serotonin, lysozym a vimentin. Neuroendokrinní granula jsou také pozitivní na NSE, chromogranin A, synaptophysin, serotonin, substanci P a S-100 protein [4,6,7]. V případě naší pacientky byl tumor pozitivní na AE 1–3, chromogranin A a synaptophysin.

Stancu et al popsali v GCC ztrátu alel 11q, 16q a 18q (11 %, 11 % a 39 %). Tyto výsledky jsou velmi shodné s nálezy ve střevních karcinoidech (27 %, 37 % a 56 %), ale ne v karcinomech apendixu. Testovaly se i mutace KRAS, Smad4 a β-cateninu, které jsou častým nálezem v adenokarcinomu tlustého střeva, ale v GCC nebyly prokázány [8].

Hlavním prognostickým faktorem onemocnění je jeho stadium. Pětileté OS pro jednotlivá stadia: 100 % pro staduim I, 76 % pro stadium II, 22 % pro stadium III a 14 % pro stadium IV. Medián OS je pro grade 1 –  119 měsíců, pro grade 2 –  43 měsíců a pro grade 3 –  31 měsíců [3]. GCC je méně agresivního biologického chování než adenokarcinom, ale více než klasický karcinoid. Onemocnění metastazuje v 15– 60 % případů, a to více u pacientů staršího věku (karcinoid jen 2– 5 %) [4,7]. Nejčastěji se onemocnění šíří do ovarií, pánve, břišní dutiny, kostí a lymfatických uzlin. Hematogenní metastázy do jater a jiných parenchymatických orgánů jsou velmi vzácné [7]. Tento fakt je v ostrém kontrastu s naším případem, kde bylo metastatické postižení jater přítomno již v době diagnózy. Metachronní metastázy byly navíc diagnostikovány v břišní dutině, lymfatických uzlinách retroperitonea, jater a orbity již dva měsíce po primární operaci. Takto agresivní chování je pro tento druh onemocnění velmi netypické, a to i při nepříznivém histologickém nálezu.

Základem léčby GCC je dostatečně radikální chirurgická resekce. Při vzácnosti onemocnění a z toho vyplývajících omezených klinických zkušenostech jsou léčebná doporučení prakticky shodná s těmi pro adenokarcinomy dané oblasti. Stadium I a II GCC jsou léčeny samotnou chirurgickou operací. V případě stadia III je pak doporučeno podání adjuvantní chemoterapie na bázi 5-FU (FuFa/ FOLFOX). V případě diseminovaného či in­operabilního onemocnění je pak hlavní modalitou systémová léčba opět na bázi 5-FU (FOLFOX, FOLFIRI) [7,9]. V případě jejího selhání je možné v 2. linii použít monoterapii či kombinaci vybraných cytostatik. Určitý, byť velmi omezený efekt prokázala cytostatika: streptozotocin, cisplatina, etopozid a interferon α[7,9,10]. V našem případě jsme se pokusili ovlivnit onemocnění podáním kapecitabinu, který však selhal již po druhém cyklu.

V prezentované kazuistice popisujeme případ velmi agresivně se chovajícího GCC apendixu metastazujícího do jater a orbity, s velmi špatnou odpovědí na systémovou léčbu.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Vít M. Matějka

Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň

alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: matejkavm@fnplzen.cz

Obdrženo: 2. 2. 2016

Přijato: 25. 4. 2016