Nové léky v terapii akutní myeloidní leukemie u starších pacientů

Súhrn

Východiska:
Většina pacientů je v období stanovení diagnózy akutní myeloidní leukemie starší 65 let. Terapie této skupiny nemocných je velmi obtížná, neboť spolu se zvyšujícím se věkem pacientů se zhoršuje i tolerance vůči agresivní léčbě. Intenzivní terapii je schopna podstoupit pouze necelá třetina starších pacientů a analýzy dlouhodobého přežití nejsou ani v případě této skupiny příliš uspokojivé. Většina nemocných s akutní myeloidní leukemií je vzhledem k četným komorbiditám a horšímu celkovému stavu v období stanovení diagnózy léčena paliativně či symptomaticky, což je doprovázeno vysokou mortalitou. Nové terapeutické možnosti, které mají zlepšit přežívání a kvalitu života této skupiny pacientů, zahrnují inhibitory buněčných kináz, nové cytotoxické léky, monoklonální protilátky a epigeneticky působící léky, jako jsou hypometylační látky, inhibitory isocitrát dehydrogenáz a histonových deacetyláz. Všechny tyto nové léky vykazují v monoterapii nižší toxicitu než standardně podávaná chemoterapie, nicméně jejich účinek nevede k dlouhotrvající léčebné odpovědi. Ve snaze o zvýšení terapeutické efektivity jsou proto tyto preparáty velmi často v rámci klinických studií kombinovány, časté jsou i kombinace s již standardně užívanými cytostatiky. Většina těchto klinických studií přináší optimistické výsledky poukazující na skutečnost, že i nízce toxická terapie může vést k vyššímu procentu celkové léčebné odpovědi a delšímu celkovému přežívání nemocných.

Cíl:
Tento článek uvádí stručný přehled nových léků, které jsou hodnoceny v terapii pacientů s akutní myeloidní leukemií, jejich mechanizmus účinku, efektivitu a toxicitu.

Klíčová slova:
akutní myeloidní leukemie – starší nemocní – FLT3 inhibitory – epigeneticky působící látky – monoklonální protilátky

Úvod

Akutní myeloidní leukemie (AML) představuje maligní klonální onemocnění krvetvorby, jehož incidence stoupá s věkem. Většina pacientů je při stanovení diagnózy AML starší 65 let, jedna třetina dokonce 75 let [1]. I přesto, že se jedná o nejpočetnější skupinu pacientů, starší nemocní představují terapeuticky nejkomplikovanější kategorii. K intenzivní léčbě je z nich indikována pouze jedna třetina a i v těchto případech je díky biologické povaze AML ve stáří jejich celkové přežití (overall survival – OS) nízké. Zbývající dvě třetiny pacientů jsou léčeny paliativně či symptomaticky. Důvodem jsou především komorbidity a horší performance status snižující toleranci vůči toxické terapii [2,3]. Ve snaze eliminovat nežádoucí účinky a zlepšit přežívání starších nemocných je vývoj nových léků zaměřen především na cílenou terapii zahrnující FLT3 (FMS like tyrosin kinase 3) inhibitory, inhibitory kináz buněčného cyklu, epigeneticky působící látky a monoklonální protilátky. Vzhledem k tomu, že tyto léky působí na více buněčných úrovních (obr. 1), jsou v rámci klinických studií kombinovány a u některých z těchto kombinací byl popsán synergistický účinek.

Inhibitory kináz

FLT3 inhibitory

FLT3 je transmembránový receptor s tyrozinkinázovou aktivitou, který je fyziologicky exprimován převážně na povrchu myeloidních a lymfoidních progenitorových buněk a s variabilní expresí i na zralých elementech monocytární řady. Jeho ligandem je cytokin, který spolu s dalšími růstovými faktory a interleukiny synergisticky působí cestou signálních drah MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR a JAK/STAT-5 na proliferaci a diferenciaci kmenových, dendritických a NK buněk.

FLT3 představuje nejčastěji mutovaný gen u pacientů s AML. Nejčetněji zastoupenou mutací je interní tandemová duplikace (FLT3-ITD), která má za následek spontánní dimerizaci a aktivaci receptoru vedoucí k nezávislé buněčné proliferaci [4,5]. Prevalence jejího výskytu stoupá s věkem, u pacientů starších 60 let se vyskytuje v jedné čtvrtině případů. V této skupině pacientů nelze ale, vzhledem k obecně kratšímu OS, určit jasný prognostický dopad této mutace [6]. Oproti tomu u mladších nemocných s AML byl její negativní prognostický význam opakovaně prokázán. Potenciál dosažení kompletní remise onemocnění je u FLT3-ITD pozitivních pacientů sice stejný jako u pacientů s nemutovaným FLT3 (FLT3-wt), nositelé této mutace ale častěji relabují, mají horší léčebnou odpověď na záchrannou terapii a rovněž i kratší OS [7,8]. Méně častou je bodová mutace v oblasti tzv. activation loop domény, v kodonu 835, která se vyskytuje v 7 % všech případů AML a jejíž výskyt je spojen s časnějším relapsem choroby v porovnání s FLT3-wt pacienty [9].

Do výzkumu FLT3 inhibitorů a jejich využití v terapii AML byly vkládány poslední roky velké naděje. Nejdále v klinickém testování pokročily multikinázové inhibitory midostaurin, sorafenib a lestaurtinib, v ranějších fázích vývoje jsou FLT3 inhibitory druhé generace quizartinib, gilteritinib a crenolanib (tab. 1). Všechny tyto léky ale v monoterapii vedou pouze k přechodné a částečné terapeutické odpovědi [10–15]. Příčinou je především rozvoj sekundární lékové rezistence. Jako rozpoznané mechanizmy jejího vzniku byly popsány bodové mutace v oblasti kinázové domény FLT3-ITD, konkrétně v pozicích N676, F691, Y842 a D835, protektivní účinek stromálních buněk kostní dřeně, vysoké koncentrace ligandu FLT3 vyvolané aplazií dřeně po léčbě a inhibiční účinek plazmy [16–18]. Z tohoto důvodu jsou v dalších klinických studiích FLT3 inhibitory kombinovány s konvenčně užívanými cytotoxickými chemoterapeutiky, což je však doprovázeno u starších nemocných s AML zvýšenou toxicitou léčby. Naopak relativně dobře je tolerována kombinace FLT3 inhibitorů s hypometylačními látkami, nicméně tyto kombinace nejsou o moc efektivnější než užití FLT3 inhibitorů v monoterapii (tab. 2) [19–25].

Inhibitory kináz buněčného cyklu

Mezi další kinázy, u kterých byla popsána v buněčných liniích AML aberantní exprese, patří Aurora B a polo like kináza 1 (PLK1). Fyziologicky hrají klíčovou roli v maturaci centrozomu, formaci a stabilizaci bipolárního vřeténka a v separaci chromozomů.

Myšlenka terapeutického využití PLK1 inhibitorů u pacientů s AML byla podpořena in vitro studiemi, které prokázaly v leukemických blastech výrazně vyšší expresi této kinázy v porovnání s normálními hematopoetickými progenitorovými buňkami. Leukemické blasty jsou rovněž daleko senzitivnější vůči PLK1 inhibici, která vede k výraznému omezení buněčné proliferace [26]. Slibným lékem v této skupině je volasertib, který inhibuje PLK1 již v nanomolárních koncentracích, díky čemuž má velice nízkou toxicitu, a představuje tedy vhodnou terapii pro starší nemocné. V klinických studiích byl prokázán benefit z přidání volasertibu k nízce dávkovanému cytarabinu (LDaraC), a to napříč všemi cytogenetickými skupinami. Tato kombinace vedla v porovnání s LDaraC v monoterapii k vyšší celkové léčebné odpovědi (31 vs. 13 %) a téměř dvojnásobnému OS u pacientů s vysokým cytogenetickým rizikem [27]. V současné době probíhá III. fáze této studie.

Testovaným inhibitorem Aurora B kinázy je barasertib, který prokázal v monoterapii vyšší procento léčebných odpovědí v porovnání s LDaraC u AML pacientů všech cytogenetických rizik. V porovnání se standardně užívanou paliativní terapií měl ale vyšší toxicitu, zejména se jednalo o infekční komplikace a mukozitidu gastrointestinálního traktu [28].

Epigeneticky působící látky

Dysregulace epigenetických mechanizmů, které zahrnují metylaci cytozinu nebo modifikaci histonových proteinů, hrají významnou roli v patogenezi AML, zejména u nemocných nad 60 let [29]. Tyto modifikace DNA jsou často reverzibilní a terapeutické využití hypometylačních látek, inhibitorů isocitrát dehydrogenáz a histonových deacetyláz, případně jejich kombinace představují potenciálně účinnou a netoxickou terapii pro starší AML pacienty (tab. 3) [30–39].

Demetylační látky

Metylace DNA spočívá v navázání metylových skupin do 5. pozice na cytozinovém kruhu CpG dinukleotidu za přítomnosti DNA metyltransferáz. Tyto dinukleotidy se nacházejí především v oblastech promotorů genů, tedy v nekódujících, regulačních oblastech DNA. Z tohoto důvodu hraje metylace DNA významnou roli v regulaci genové exprese. U hematologických malignit se metylace DNA pohybuje v širokém rozmezí, od hypometylace vedoucí k chromozomální nestabilitě až k hypermetylaci, která má za následek potlačení transkripce tumorsupresorových genů a genů regulujících buněčný cyklus. U pacientů s AML a myelodysplastickým syndromem vysokého rizika byla hypermetylace opakovaně popsána jako negativní prognostický faktor. Mezi již v praxi rutinně používané hypometylační látky u nemocných s AML patří azacitidin a decitabin. Klinickými studiemi bylo opakovaně prokázáno, že účinnost azacitidinu je u starších pacientů srovnatelná s intenzivní terapií, toxicita je ale výrazně nižší [30,31]. Do současné doby byla jeho aplikace omezena pouze na parenterální podávání. Nové možnosti vč. udržující terapie otevírá perorální forma azacitidinu CC-486 [33]. Na rozdíl od azacitidinu decitabin nevede v porovnání s ostatními léčebnými možnostmi ke zlepšení OS u všech starších AML pacientů [32]. Benefit byl prokázán pouze u skupiny pacientů s vyšším počtem leukemických blastů v kostní dřeni [40]. Při terapii hypometylačními látkami může dojít k rozvoji rezistence či terapeutického selhání. Příčiny jejich vzniku nejsou ale zatím přesně objasněny. Jako jeden z možných mechanizmů rozvoje rezistence na decitabin byla popsána preexistující či terapeuticky vyvolaná genová nestabilita vedoucí ke snížení exprese transportních proteinů a deoxycitidinkinázy, která je nezbytná pro fosforylaci a tím aktivaci decitabinu a ke zvýšení exprese cytidindeaminázy degradující decitabin [41]. Mezi hypometylační látky druhé generace, které slibují vyšší účinnost a nižší toxicitu, patří guadecitabin, dinukleotid decitabinu a deoxyadenozinu, který díky své struktuře nepodléhá degradaci cytidindeaminázou [34]; tato látka je momentálně ve III. fázi klinického hodnocení.

Inhibitory isocitrát dehydrogenáz

Isocitrát dehydrogenázy 1 a 2 (IDH1, IDH2) představují klíčové enzymy Krebsova cyklu, které za normálních okolností katalyzují přeměnu isocitrátu na α-ketoglutarát. Jejich mutace se vyskytuje až v 27 % případů karyotypicky normálních AML a vede k produkci aberantního metabolitu 2-hydroxyglutarátu. V důsledku jeho intracelulárního hromadění dochází k inhibici α-ketoglutarát dependentních enzymů, mezi které patří TET (Ten-Eleven-Translocation) rodina a které jsou nezbytné v procesu demetylace DNA [42]. Rané fáze klinických studí s AG221 (inhibitor IDH2) a AG120 (inhibitor IDH1) přinášejí příslib účinné terapie, předběžné výsledky ukazují až 50% terapeutickou odpověď, která se zlepšuje v průběhu několika léčebných cyklů, v porovnání s cytotoxickými látkami je trvalejšího charakteru a je spojena s diferenciací a maturací leukemických blastů [35,36].

Inhibitory histonových deacetyláz

Histonové deacetylázy (HDAC) představují evolučně velmi stabilní enzymy, které regulují acetylaci histonů a tím i transkripční aktivitu. Jejich inhibice ovlivňuje přibližně 2 % genů pro regulaci buněčného cyklu, apoptózu a DNA syntézu. U starších AML pacientů byly testovány z inhibitorů histonových deacetyláz vorinostat, panobinostat a entinostat. Ani jeden z těchto léků se v monoterapii neosvědčil, terapeutické odpovědi nedosáhlo ani 5 % pacientů [37,38,43]. Nicméně jejich schopnost rozvolnit terciální strukturu chromatinu a zpřístupnit tak transkripční faktory dělá z této skupiny ideální léky do kombinace zejména s cytostatiky, jejichž mechanizmus účinku je založen na poškození DNA. Z tohoto důvodu byla u starších pacientů testována kombinace vorinostatu s gemtuzumab ozogamicinem a duální epigenetická terapie panobinostatu s azacitidinem, které ale prokázaly pouze omezenou účinnost, méně než 20 % pacientů dosáhlo kompletní remise a medián OS nepřesáhl 1,5 roku [44,45]. Naopak ale velmi pozitivní výsledky (42 % kompletních remisí, 1leté OS 62 %) přinesla II. fáze klinické studie pracinostatu s azacitidinem [46].

Cytotoxické léky

Vysoké procento starších nemocných s AML má přítomny komplexní cytogenetické změny. Pro tyto pacienty nepředstavuje cílená terapie optimální léčebné možnosti, profitují spíše z podání cytotoxických látek. Z důvodu komorbidit a nízkého performance statusu však ve většině případů nejsou právě tito pacienti indikováni k podání standardní indukční terapie a terapie LDaraC je u pacientů s nepříznivými cytogenetickými změnami neúčinná. Ve snaze o snížení extramedulární toxicity kombinované terapie cytarabinu s antracyklinem byla vyvinuta lipozomální forma těchto látek v molárním poměru 5: 1, CPX-351, která u starších pacientů s AML skutečně vede k poklesu 60denní mortality a delšímu OS v porovnání s indukční terapií, a to i u pacientů se sekundární AML [47]. Další cytotoxické látky s terapeutickým efektem u AML jsou nukleosidová analoga sapacitabin a klofarabin. Ani jedna z těchto látek ale nepřináší v terapii starších AML pacientů lepší výsledky než standardní terapie, pouze v případě klofarabinu byla vyselektována úzká skupina pacientů ve věku 60–70 let se středním cytogenetickým rizikem a primární AML, která může mít z tohoto léku benefit [48]. U všech ostatních starších AML pacientů má v monoterapii lepší výsledky a nižší toxicitu standardně užívaná paliativní terapie LDaraC [49,50]. Co se týče kombinací s ostatními léky, jako účinná se jeví kombinace sapacitabinu s decitabinem a tato kombinace je momentálně ve III. fázi klinického hodnocení.

Monoklonální protilátky

I přesto, že monoklonální protilátky představují standardizovanou léčbu řady hematologických malignit, jejich terapeutické využití u pacientů s AML je velmi limitované. Doposud totiž nebyl nalezen vhodný antigen exprimovaný ve vysoké míře a pouze leukemickými buňkami všech subtypů AML, který by nebyl přítomen na pluripotentních kmenových buňkách a v jiných tkáních a byl by u něj znám onkogenní potenciál. Nejblíže ke splnění všech těchto kritérií je CD33 molekula, která se vyskytuje na povrchu leukemických blastů u 85–90 % pacientů s AML [51]. Anti-CD33 monoklonální protilátkou, která prošla nejvíce klinickými studiemi, je gemtuzumab ozogamicin (GO). Jedná se o humanizovanou anti-CD33 protilátku konjugovanou s antracyklinovým antibiotikem kalicheamicinem, které vyvolává poškození DNA. Účinnost a bezpečnost této protilátky v monoterapii byla hodnocena třemi klinickými studiemi [52] a na základě výsledků těchto studií byl gemtuzumab ozogamicin schválen americkou FDA (Food and Drug Administration) k terapii relabovaných AML pacientů starších 60 let. Tato registrace ale byla v roce 2010 zrušena a GO byl stažen z trhu. Novou monoklonální protilátkou, která v preklinických modelech vykazuje vyšší leukemický efekt než gemtuzumab ozogamicin, je vadastuximab talirine (SGN-CD33A), konjugát humanizované anti-CD33 protilátky s pyrrolobenzodiazepinovým dimerem [53]. V současné době probíhají I. fáze klinických studií hodnotící efekt a toxicitu této protilátky v závislosti na dávce. V preklinických studiích vykazuje rovněž vysoký antileukemický efekt bispecifická CD33/CD3 protilátka  AMG-330.

Závěr

Trend individualizace onkologické péče je v popředí zájmu výzkumu nových léků již několik desítek let. Ovlivnění konkrétního patologicky změněného buněčného procesu v leukemických blastech má za cíl především snížení toxicity léčby a tím i její zpřístupnění skupině pacientů, která z důvodu vyššího věku, komorbidit a horšího biologického stavu nepředstavuje kandidáty systémové cytotoxické terapie. Všechny nové léky, které jsou nyní v rámci klinických studií hodnoceny u AML pacientů, vykazují v monoterapii nižší toxicitu než standardně podávaná chemoterapie, jejich účinek ale nevede k dlouhotrvající léčebné odpovědi. Vzájemné kombinace těchto léčiv, případně jejich kombinace s novými či již běžně užívanými cytotoxickými látkami vedou u této skupiny pacientů k již znatelnému prodloužení OS a také ke zlepšení počtu celkových léčebných odpovědí. Dá se tedy předpokládat, že již brzy se alespoň část těchto přípravků stane součástí terapeutických protokolů pro starší AML pacienty.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Zuzana Šustková

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: Sustkova.Zuzana@fnbrno.cz

Obdrženo: 4. 11. 2016

Přijato: 13. 12. 2016