Hyperfrakcionovaná akcelerovaná radioterapie s modulovanou intenzitou u pokročilých nádorů hlavy a krku – prediktivní faktory celkového přežití

Súhrn

Cíl:
Cílem této práce je zhodnocení toxicity a prognostických faktorů celkového přežití (overall survival – OS) při použití hyperfrakcionované akcelerované radioterapie s modulovanou intenzitou u pacientů s pokročilými nádory hlavy a krku nevhodných ke konkomitantní radiochemoterapii.

Metodika:
Od května 2008 do dubna 2013 bylo léčeno 122 pacientů s lokálně pokročilým nemetastazujícím spinocelulárním karcinomem hrtanu (14 %), hypofaryngu (30 %), orofaryngu (30 %) a dutiny ústní (27 %). Střední věk, KPS (Karnofského performance status) a GTV (gross tumor volume) byly 63 let (46–87 let), 80 % (50–100 %) a 46 ml (5–250 ml). Střední dávka radioterapie byla 72,6 Gy (62–77) à 1,4–1,5 Gy na oblast GTV (primární tumor a lymfadenopatie) s lemem 0,7 cm a 55 Gy à 1,1 Gy na regionální lymfatické oblasti s lemem 0,3 cm. Pomocí lineárního urychlovače 6 MeV byla doručena léčebná dávka 2× denně s přestávkami 6–8 hod. OS bylo zhodnoceno Kaplan-Meierovou metodou. Prediktory OS byly analyzovány pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik.

Výsledky:
Průměrná doba radioterapie trvala 37 dní (32–45 dní). Výskyt akutní toxicity 3. stupně byl 62 % na sliznicích (dutina ústní, hltan) a 0 % na kůži. Konfluentní zánět sliznice se zotavil ve všech případech do 21 dní. Stupeň toxicity 4 nebo 5 nebyl zaznamenán. U pacientů v kompletní remisi není žádná závislost na PEG (perkutánní endoskopické gastrostomii). Jednoleté a 2leté OS bylo 65, resp. 32 %. Multivariantní analýzou byly zjištěny negativní faktory OS – KPS horší než 80 % (RR 2,4, 95% CI 1,3–4,2; p = 0,004), jiný karcinom než orofaryngu nebo hrtanu (RR 2,0, 95% CI 1,1–3,5; p = 0,016) a velikost GTV (RR 1,006, 95% CI 1,001–1,011; p = 0,018). Dva roky po léčbě přežívá přibližně 30 % pacientů a výkonnostní stav před zahájením léčby je nejsilnějším faktorem pro OS. Další prediktory OS je potřeba hledat na molekulární úrovni.

Klíčová slova:
nádory hlavy a krku – frakcionace radioterapie – analýza přežití – akcelerace – hyperfrakcionace

Úvod

Radioterapie zaujímá v léčbě nádorů hlavy a krku zásadní roli, ale i přes značný pokrok jsou léčebné výsledky stále neuspokojivé. Zlepšení celkového přežití (overall survival – OS) o 8 % je možno očekávat od přidání konkomitantní chemoterapie, event. biologické léčby [1], ale za cenu toxicity, která způsobuje nízký terapeutický index [2]. Vlastní účinnost radioterapie lze zvýšit na základě znalostí z radiobiologie a s využitím moderní ozařovací techniky [2]. Publikovaná metaanalýza klinických studií potvrdila, že je výhodné při ozařování volit alterované frakcionační režimy, zejména hyperfrakcionaci a akceleraci [3]. Kvalitnější ozáření cílového objemu za současného šetření okolních orgánů, tedy příznivějších dozimetrických vlastností, lze docílit použitím techniky IMRT (radioterapie s modulovanou intenzitou), a to zejména je-li naplánována jako konkomitantní integrovaný boost [4]. Tento protokol léčby integruje poznatky z radiobiologie a radiační fyziky, využívá tři výše uvedené výhody (hyperfrakcionace, akcelerace, dozimerie), a je tedy teoretický předpoklad pro zvýšení terapeutického indexu, resp. zlepšení léčebných výsledků bez nutného zvýšení nežádoucích účinků. Cílem této práce je zhodnocení toxicity a prognostických faktorů OS u pacientů nevhodných ke konkomitantní chemoterapii.

Materiál a metody

V období od května 2008 do dubna 2013 bylo protokolem (hyperfrakcinovaná akcelerovaná radioterapie s konkomitantním integrovaným boostem – HARTCIB)  léčeno 122 pacientů s pokročilým nemetastatickým nádorem ORL oblasti. Mezi kritéria patří inoperabilní nemetastatický spinocelulární karcinom oro/hypofaryngu, hltanu nebo dutiny ústní; objemný primární tumor > 40 ml; Karnofského performance status (KPS) > 60; podepsaný informovaný souhlas; kontraindikace konkomitantního podávání chemoterapie. Perkutánní endoskopická gastrostomie (PEG) byla před radioterapií zavedena 55 pacientům (45 %), kteří měli potíže s polykáním nebo měli váhový úbytek ≥ 10 % v posledních 3 měsících. Staging byl proveden pomocí standardních klinických a paraklinických procedur, podle potřeby byla před zahájením radioterapie provedena sanace chrupu a nutriční intervence. PET, scintigrafie skeletu a CT břicha nebo hrudníku byly provedeny pouze ve vybraných případech.

Radioterapie

GTV (gros tumor volume) zahrnuje primární tumor a lymfatické uzliny určené pomocí CT a fyzikálního vyšetření a/nebo endoskopie. CTV (clinical target volume) zahrnoval GTV + 4 mm izometricky. Elektivní oblasti lymfatických uzlin zahrnují oboustranné spádové lymfatické oblasti uzlin II–V (I–V pro tumory dutiny ústní). Bezpečnostní lem CTV-PTV (planning target volume) byl 3 mm. Řízení obrazem bylo prováděno pomocí cone beam CT v týdenních intervalech (častěji v případě zjištění chyb v nastavení > 3 mm) (tab. 1).

Radioterapie probíhala 2× denně s pauzou min. 6 hod, celkem 10 frakcí týdně (50 frakcí v 5 týdnech). Primární tumor s lymfadenopatií (PTV_tumor) obdržel celkovou dávku 70–75 Gy à 1,4–1,5 Gy. Elektivní oblasti PTV_uninvolved byly ozářeny dávkou 55 Gy à 1,1 Gy. Ozařovací plán byl normalizován na průměrnou dávku (D_mean). Bylo použito inverzní plánování (Precise PLAN^® 2.11, Elekta, Crawley, UK) pro step-and-shoot IMRT 6 MeV. Požadavek na maximální dávku (D_max) míchy < 48 Gy byl splněn ve všech případech. Pokud bylo možné chránit příušní žlázy, byl požadavek na střední dávku < 26 Gy. Hltan, dutina ústní a hrtan byly definovány jako kritické struktury, pokud nebyla zjištěna nádorová infiltrace. V těchto případech byla střední hodnota dávky minimalizována na nejnižší možnou hodnotu bez konkrétních dávkově-objemových parametrů. Dolní čelist, mozkový kmen nebo brachiální plexus byly jako kritické struktury zakresleny ve specifických případech.

Zhodnocení toxicity a reakce

Akutní toxicita byla vyhodnocována jedním onkologem během léčby a po ní jednou týdně až do zotavení podle škály RTOG/EORTC. Toxicita byla považována za akutní, pokud byla zjištěna během radioterapie nebo do 90 dnů od ukončení léčby. Pacienti byli následně vyhodnocováni v 3měsíčních intervalech otolaryngologem a radiačním onkologem. Pozdní toxicita byla zaznamenána podle škály RTOG/EORTC pro pacienty v kompletní remisi.

Statistická analýza

U OS bylo započteno datum úmrtí z jakékoli příčiny. Kumulativní pravděpodobnosti přežití, lokální kontroly a doby do generalizace od zahájení radioterapie byly vypočteny na základě Kaplan-Meierovy metody. Faktory potenciálně ovlivňující OS byly testovány nejprve univariantní analýzou. Pro spojité proměnné byl v rámci univariantní analýzy použit jednoduchý Coxův model proporcionálních rizik, pro kategoriální proměnné potom Gehan-Wilcoxonův test. Prognostické faktory s hladinou významnosti p < 0,25 z univariantní analýzy byly otestovány následně v rámci multivariantní analýzy s využitím Coxova modelu proporcionálních rizik. Hladina významnosti v rámci multivariantní analýzy byla stanovena na 0,05. Pro statistické zpracování byl použit software STATISTICA 12 (StatSoft ČR).

Výsledky

Od května 2008 do dubna 2013 bylo  podle HARTCIB protokolu léčeno 122 pa-cientů s pokročilým nemetastatickým inoperabilním karcinomem hlavy a krku stadia II (2 %), III (16), IV (82 %). Medián OS byl 473 dní, medián doby do lokoregionální progrese byl 583 dní, mediánu u generalizace pak nebylo dosaženo (graf 1–3).

V rámci univariantní analýzy vyšly jako statisticky významné faktory objem nádorové infiltrace v době zahájení radioterapie GTV (p = 0,005), výkonnostní stav KPS horší než 80 % (p = 0,0007), jiný karcinom než orofaryngu nebo hrtanu (p = 0,047) a doba radioterapie (p = 0,02). Nebyl prokázán vliv klinického stadia III vs. IV (p = 0,117), gradingu (p = 0,462), věku v době zahájení radioterapie (p = 0,24), pohlaví (p = 0,688), fyzikální dávky záření (p = 0,885) nebo výše biologicky ekvivalentní dávky (p = 0,74) (graf 4 a 5).

Multivariantní analýzou byly následně otestovány faktory s hodnotou p < 0,25 z univariantní analýzy. Byly zjištěny následující negativní faktory OS:

• KPS horší než 80 % (RR 2,4, 95% CI 1,3–4,2; p = 0,004), pacienti s KPS horším než 80 % mají 2,4× vyšší riziko úmrtí než pacienti s KPS lepším než 80 %.
• Karcinom jiný než orofaryngu nebo hrtanu (RR 2,0, CI 1,1–3,5; p = 0,016), pacienti s karcinomem jiným než orofaryngu nebo hrtanu mají 2× vyšší riziko úmrtí než pacienti s karcinomem orofaryngu nebo hrtanu.
• Velikost GTV (RR 1,006, CI 1,001–1,011; p = 0,018) – zvýší-li se objem nádorové infiltrace o 1 ml, zvýší se riziko úmrtí pacienta 1,006×.
• V rámci multivariantní analýzy nebyl prokázán vliv na OS u věku (p = 0,82), klinického stadia (p = 0,75) a délky radioterapie (p = 0,10) (tab. 2).

Toxicita

Všichni pacienti dokončili naplánovanou léčbu; nebyla zaznamenána toxicita, která by vyžadovala přerušení léčby. Průměrná doba radioterapie byla 37 dní (rozsah 32–45 dní) z důvodu plánovaných a neplánovaných odstávek přístroje nebo svátků. Výskyt akutní toxicity 3. stupně byl 62 % na sliznice (dutina ústní/hltan) a 0 % na kůži. Konfluentní zánět sliznic se u všech pacientů zotavil do 21 dní. Nebyla zaznamenána žádná toxicita 4. nebo 5. stupně. Parenterální výživa kvůli závažné mukozitidě byla důvodem pro hospitalizaci v šesti případech (15 %), PEG byl zaveden před léčbou 55 pacientům (45 %).

Pozdní toxicita byla zaznamenána u pacientů v kompletní remisi. Podkožní fibróza 1. stupně byla zjištěna u 71 %, 2. stupně u 29 %, xerostomie 1. stupně u 79 % a xerostomie 2. stupně u 21 % pacientů. Vyšší stupně pozdní toxicity nebyly zaznamenány, není žádná závislost na PEG u pacientů v kompletní remisi.

Diskuze

Léčebné výsledky pokročilých nádorů hlavy a krku jsou i přes jisté zlepšení stále neuspokojivé [1,2]. Metaanalýza hodnotící intenzifikované alterované frakcionační režimy ukazuje na přínos OS v řádu několika málo jednotek procent [3]. Alternované frakcionační režimy jsou na provedení náročnější, a protože ne každý pacient z intenzifikované radioterapie profituje, jsou hledány prognostické faktory [5–9].

Silnou stránkou naší studie je velikost souboru s neměnnou technikou radioterapie. Medián OS byl v našem souboru 473 dní, rozsah nádorové infiltrace, nízký KPS a jiný než orofaryngeální či laryngeální primární nádor jsou nejsilnější negativní prediktivní faktory OS.

Zvýší-li se objem nádorové infiltrace o 1 ml, zvýší se riziko úmrtí pacienta 1,006× (p = 0,018). Zároveň nebyl prokázán vliv klinického stadia III vs. IV (p = 0,752). Objem nádorové infiltrace je lepším prediktorem než T a/nebo N stadium [10]. Tsou et al hodnotili objem u 51 pacientů, OS u pacientů s nádory menšími než 19 ml bylo dvojnásobné [11]. Podobně Chun et al stanovují v případě orofaryngeálních karcinomů kritickou velikost nádoru na 35 ml [12]. Z radiobiologického pohledu nejsou tyto závěry překvapením, účinnost radioterapie souvisí s počtem klonogenních nádorových buněk, a tedy i s velikostí nádorové  infiltrace [13].

Výkonnostní stav je pro OS statisticky významný (p = 0,004), pacienti s KPS horším než 80 % mají 2,4× vyšší riziko úmrtí než pacienti s KPS lepším než 80 %. Podobné závěry plynou z podrobnějšího rozboru výsledků studie RTOG 90-03 a 91-11, KPS < 80 % před léčbou byl shledán jako silný negativní faktor OS [14]. Siddiqui et al v této práci uvádějí, že KPS může být pro návrh optimální léčebné strategie lepším parametrem než výsledek měření kvality  života.

Jiný karcinom než orofaryngeální nebo laryngeální se vyznačuje dvojnásobným rizikem selhání léčby (p = 0,016). V případě karcinomů orofaryngu je zřejmou příčinou HPV, kde je dobře popsána vyšší radiosenzitivita [15]. V případě karcinomů hrtanu je výsledek překvapující, protože laryngeální karcinom je popisován jako jediný se zhoršujícím se přežitím při častějším použití  radioterapie [16].

Závěr

Hyperfrakcionovaná akcelerovaná technika radioterapie s modulovanou intenzitou se vyznačuje příznivým profilem toxicity. Dva roky po léčbě přežívá přibližně 30 % pacientů a výkonnostní stav před zahájením léčby je nejsilnějším faktorem pro OS. Další prediktory přežití je potřeba hledat na molekulární úrovni.

Tato práce byla podpořena RVO-FNOs/2016  (HPV status a jeho prediktivní a prognostický význam u primárních a sekundárních karcinomů hlavy a krku).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Ing. Lukáš Knybel

Klinika onkologická

LF OU a FN Ostrava

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava

e-mail: lukas.knybel@fno.cz

Obdrženo: 9. 3. 2017

Přijato: 19. 4. 2017