Radioterapie nádorů s plicní lokalizací u idiopatické plicní fibrózy

Súhrn

Východiska:
Práce je společným stanoviskem České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP a Společnosti radiační onkologie, biologie a fyziky ČLS JEP a hodnotí současné názory na radioterapii u nemocných s idiopatickou plicní fibrózou (IPF). Radioterapie plicních nádorů je obecně spojena s rizikem postradiační pneumonitidy (PP), u IPF navíc s rizikem zhoršení primárního onemocnění formou akutní exacerbace (AE-IPF). Obě komplikace mohou bezprostředně ohrozit život nemocných.

Materiál a metody:
Po vyhodnocení dostupné literatury o jednotlivých modalitách radioterapie lze konstatovat, že konvenční radioterapie zvláště u objemnějších tumorů není doporučována. Je zatížena rizikem rozvoje AE-IPF až v 30 %. Tato komplikace vedla k úmrtí až u 83 % nemocných do 3 měsíců od zahájení léčby karcinomu plic. Fatální PP se vyskytovala nejčastěji v intervalu 2 měsíce od radioterapie. U IPF s časnými stadii nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) je možno zvážit stereotaktické ozáření (stereotactic body radiation therapy – SBRT). Malobuněčný karcinom by měl být léčen chemoterapií. Jsou popsány případy vzniku závažné exacerbace subklinické IPF po SBRT i při minimálních známkách předchozího intersticiálního postižení. PP stupně 2 byla popsána až v 50 % případů, pokud byly před radioterapií prokázány jakékoli intersticiální změny na CT plic. V rámci paliativní radioterapie lze výjimečně uvažovat o zevním ozáření při postižení hlavních bronchů. Podobná situace je s brachyradioterapií, kterou lze aplikovat v indikovaných případech bronchiální stenózy.

Výsledky:
Jakákoli přítomnost intersticiálních změn je rizikem fatální PP a AE-IPF. Tento závěr podporuje i fakt, že v tuto chvíli neexistují jednoznačné limity dávek pro ozařování plicních karcinomů u IPF, a to ať již v případě využití radioterapie s konvenční frakcionací, či SBRT. Spolehlivé prediktivní faktory plicního postižení také neexistují. V některých studiích byla PP častější u vysokého CRP a LDH, u PS 2 a u rozsahu intersticiálních změn nad 10 %. Léčba závisí na závažnosti postižení. U závažnějších forem se podávají kortikosteroidy, antibiotika a oxygenoterapie. Často je potřebná ventilační podpora.

Závěr:
K radioterapii u nemocných s IPF a výskytem karcinomu plic nebo jiných hrudních nádorů je nutno přistupovat vždy individuálně podle lokálního nálezu, plicních funkcí, celkového stavu nemocného a předpokládané prognózy základního onemocnění. Vlastní rozhodnutí by mělo vzít v úvahu možný přínos i rizika a mělo by probíhat na multidisciplinárním týmu za přítomnosti plicního lékaře, klinického a radiačního onkologa. Vždy je vhodné řádně léčbu prodiskutovat s pacientem a informování doložit formou informovaného souhlasu nemocného.

Klíčová slova:
idiopatická plicní fibróza – radioterapie hrudníku – indikace – postradiační pneumonitida – akutní exacerbace idiopatické plicní fibrózy – léčba

Úvod

Idiopatickou plicní fibrózu (IPF) charakterizuje difuzní postižení plicního intersticia s postupným zhoršováním plicních funkcí. Medián celkového přežití dosahuje 2–3 roky a příčinou úmrtí je většinou chronická respirační insuficience [1,2]. Akutní exacerbace idiopatické plicní fibrózy (AE-IPF) představuje spontánně nebo indukovaně vzniklé akutní, často fatální zhoršení stavu.  Podobně jako u jiných intersticiálních plicních procesů s významnou fibrotickou složkou existuje u IPF zvýšený výskyt bronchogenního karcinomu [3]. U nemocných s IPF se prevalence karcinomu plic pohybuje kolem 16 % a nádor výrazně zhoršuje již tak špatnou prognózu nemocných [2,3]. Kromě primárních plicních nádorů se vyskytují i metastázy nádorů mimoplicních. Většina nádorů bývá lokalizována periferně, blízko voštinovité přestavby a fibrotických úseků [2,4].  Radioterapie plicních nádorů je obecně spojena s rizikem postradiační pneumonitidy (PP), u IPF navíc s rizikem zhoršení primárního onemocnění formou AE-IPF, přičemž obě komplikace mohou bezprostředně ohrozit život nemocných. Možnost vzniku AE-IPF nebo jiného postižení plic existuje i po chirurgické resekci, chemoterapii nebo cílené léčbě a optimální léčebný postup nádoru u IPF je velmi problematický [3].

Indikace radikální radioterapie karcinomu plic u IPF

Indikace radioterapie u IPF by měla být zvažována velmi obezřetně. Konvenční radioterapie zvláště u objemnějších tumorů, event. s nutností ozáření regionálních uzlin, není doporučována, protože je zatížena rizikem rozvoje AE-IPF až v 25–30 % [5,6]. Po vzniku akutní exacerbace umíralo až 83 % nemocných do 3 měsíců od zahájení léčby karcinomu plic [5,7]. Stejně nebezpečný je vznik PP. Fatální PP se vyskytovala nejčastěji v intervalu 2 měsíce od radioterapie [7]. U IPF s časnými stadii nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer – NSCLC), inoperabilního z různých důvodů, je možno zvážit stereotaktické ozáření (stereotactic body radiation therapy – SBRT). V různých studiích byl výskyt PP všech stupňů popsán až u 73 % ozářených nemocných s mediánem odstupu od SBRT 1,9 měsíce.  Výskyt PP stupně 3 byl v 5, 3 % a byl častější, pokud se PP objevila do 1 měsíce od SBRT [8,9]. V jiné studii měl výskyt symptomatické PP medián 5 měsíců [10]. PP je závažnější, pokud vznikne mimo ozařované pole [11,12]. V jedné japonské studii byl výskyt PP spojené s úmrtím popsán u 0,58 % ozařovaných nemocných [13]. Ve sdružené analýze 88 klinických studií (7 752 pacientů) byla celková četnost toxicity stupně 2 a víc 9,1 % [14]. Mezi sledovanými nemocnými po SBRT pro plicní nádory byly ale jen ojedinělé případy IPF. SBRT u IPF je i nadále považovaná za kontroverzní a v japonské prospektivní studii JCOG 0403 byla prokázaná IPF považovaná za relativní kontraindikaci SBRT [15]. Jsou popsány také případy vzniku závažné exacerbace subklinické IPF po SBRT při minimálních známkách předchozího intersticiálního postižení [9]. PP stupně 2 byla popsána až v 50 % případů u nemocných po SBRT, pokud byly před radioterapií prokázány jakékoli intersticiální změny na CT plic [16]. Bohužel větší studie týkající se incidence plicních komplikací radioterapie u IPF stále chybějí.

U lokálně pokročilých stadií NSCLC a u všech forem malobuněčného karcinomu plic (small cell lung cancer – SCLC) je vhodnější indikovat systémovou léčbu před radioterapií, ovšem s vědomím, že jde pouze o paliativní léčbu.

Indikace paliativní radioterapie karcinomu plic u IPF

Indikace radioterapie je dále omezena i celkovým stavem pacienta. Jakákoli forma radioterapie není vhodná u horšího výkonnostního stavu (PS) nebo při významnějším intersticiálním postižení, zvláště v dolních lalocích [11,17]. V rámci paliativní radioterapie lze výjimečně uvažovat o zevním ozáření při postižení hlavních bronchů (velmi malý objem cílený pouze na nádorové masy s vysokou dávkou na frakci), k těmto typům postižení ale většinou u IPF nedochází. Podobná situace je s brachyradioterapií, kterou lze aplikovat v indikovaných případech bronchiální stenózy s peribronchiálním postižením [18]. Klinická studie s tímto zaměřením ale chybí.  Paliativní radioterapii mimoplicního metastatického postižení není u IPF třeba modifikovat.

Nutno poznamenat, že nejen pro radioterapii platí obecná zásada, že pacienti s PS 3–4 by měli být léčeni pouze symptomaticky – tj. i bez použití chemoterapie, cílené léčby a imunoterapie, protože i v těchto případech hrozí další poškození plic.

Prediktivní faktory PP

Jako prediktivní faktory vzniku PP u různých forem radioterapie vč. SBRT byly zkoumány věk, kouření, výkonnostní stav, pohlaví, plicní funkce, CRP, LDH, rozsah intersticiálního postižení, emfyzém, velikost ozařované léze (> 3 cm), typ dříve podané chemoterapie [15, 19–23]. V některých studiích byla PP častější u vysokého CRP a LDH, u PS 2 a u rozsahu intersticiálních změn > 10 % [6,11,17,24]. Při hodnocení rizik pneumotoxicity ale většinou nešlo o studie prospektivní a jiné studie souvislosti nepotvrdily. Jediným více prozkoumaným parametrem je časový odstup od radioterapie, kdy kratší odstup znamená riziko horšího průběhu [15,25]. Shodu lze také najít ve tvrzení, že jakákoli přítomnost intersticiálních změn je rizikem fatální PP [21,26]. Tento závěr podporuje i fakt, že v tuto chvíli neexistují jednoznačné limity dávek pro ozařování plicních karcinomů u IPF, a to ať již v případě využití radioterapie s konvenční frakcionací, či SBRT. Pro pacienty bez IPF a s radioterapií s konvenční frakcionací dle asi nejrespektovanějšího doporučení QUANTEC (Quantitative Analysis of Normal Tissue Effect in the Clinic) by průměrná dávka na plíci (mean lung dose) neměla překročit 20–23 Gy a současně objem plicní tkáně ozářené dávkou vyšší než 20 Gy by neměl překročit 30 %, aby riziko symptomatické PP nepřekročilo 20 % [27]. V případě SBRT je možné využít řady různých doporučení na ozáření zdravé plicní tkáně a tyto limity samozřejmě u pacientů s IPF ozařovaných pro plicní karcinom nesmějí být překročeny [28,29].

Stejně tak v této chvíli neexistují dostatečná data pro indikaci protonové léčby karcinomu plic v terénu IPF. V ojedinělých studiích je výskyt PP podobný jako u SBRT. Kumulativní incidence PP byla 19,8 %, a to vč. smrtelných případů [30].

Velmi málo je známo o stavu plicních funkcí před a po radioterapii plic a vlastním vztahu radioterapie a poškození plicních funkcí. Studií s podrobným spirometrickým vyšetřením před a po radioterapii je velmi málo [19]. Dochází především k poruše difuzní plicní kapacity (DLCO), ale i usilovné plicní kapacity (FVC) a jednovteřinového usilovného výdechu (FEV1). Konkrétní hodnoty poklesu byly popsány po fotonové terapii (bez PP) a dosahovaly pro DLCO 14 % a více [19]. Hodnoty FEV1 a FVC se hodnotí obtížně, někdy nejsou zaznamenány pro redukci nádorové hmoty.  Bohužel opět jednoznačné limity plicních funkcí pro indikaci radioterapie s konvenční frakcionací či SBRT neexistují. Z dostupných dat se dokonce zdá, že incidence PP nekoreluje s plicními funkcemi před radioterapií [31]. Jakákoli data stran plicních funkcí a rizika PP u IPF bohužel chybí.

Odlišení PP od akutní exacerbace IPF po radioterapii

Odlišení PP od AE-IPF při radioterapii může být poměrně složité, protože oba stavy mají podobné klinické i radiologické projevy. U IPF s významnými radiologickými změnami může být rozlišení až nemožné. PP je spíše lokalizované asymetrické postižení, které může, ale nemusí kopírovat místo průchodu radiačního svazku. Rozvíjí se jako akutní postižení intersticia a může vyústit v kompaktní fibrózu. Na skiagramu hrudníku se v iniciální fázi projeví jako retikulonodulace, na výpočetní tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) jsou patrné opacity mléčného skla a zesílení intersticia. Z hlediska závažnosti jsou popisovány čtyři stupně postižení (tab. 1), které se liší především symptomatologií a odpovídající léčbou [19]. AE-IPF se projeví rychlým klinickým zhoršením IPF a rychlou progresí plicních funkcí, hypoxemií a cyanózou. Jde většinou o symetrické postižení obou plic s radiologickým zhoršením intersticiálních změn s přítomností nových opacit mléčného skla na HRCT. U obou komplikací radioterapie dochází k progredující dušnosti, dráždivému kašli, může být přítomna zvýšená  teplota.

Léčba PP a akutní exacerbace IPF po radioterapii

Léčba závisí na závažnosti postižení, je ovlivněna především celkovým stavem pacienta, stupněm dušnosti, jinými klinickými projevy a rozsahem postižení (tab. 1). U obou komplikací je léčba podobná. Lehčí formy PP je možno pouze sledovat a podávat antitusika. U závažnějších PP se podávají kortikosteroidy a oxygenoterapie. Často je potřebná ventilační podpora [19]. AE-IPF je třeba léčit vždy a intenzivně. Základem je oxygenoterapie nebo podpora ventilace, která by však měla být pokud možno neinvazivní vzhledem k možnému dalšímu zhoršení difuzního alveolárního poškození a plicní fibrózy při invazivní ventilaci. Vzhledem k častým diferenciálně diagnostickým potížím a jako pokrytí možné nasedající infekce se podávají antibiotika, někdy antivirotika nebo antimykotika. Tradičně se doporučuje podání parenterálních kortikosteroidů v pulzech, avšak o významu této léčby se v poslední době spíše pochybuje. Konsenzus formou mezinárodního doporučení neexistuje. Závažnost PP  i AE-IPF lze objektivizovat pomocí spirometrie a vyšetření krevních plynů. U PP byly zkoušeny i jiné léky jako amifostin, ACE inhibitory, melatonin nebo pentoxyfilin [19,22]. Jejich ovlivnění PP je však neprůkazné.

Závěr

Obecně lze konstatovat, že k radioterapii u nemocných s výskytem karcinomu plic u IPF je nutno přistupovat vždy individuálně podle lokálního nálezu, plicních funkcí, celkového stavu nemocného a předpokládané prognózy základního onemocnění. Vlastní rozhodnutí by mělo vzít v úvahu možný přínos i rizika a mělo by probíhat na multidisciplinárním týmu za přítomnosti plicního lékaře, klinického a radiačního onkologa. Vždy je vhodné řádně léčbu prodiskutovat s pacientem a informování doložit formou informovaného souhlasu nemocného.

Poděkování

Autoři děkují za komentář doc. MUDr. Tomáši Büchlerovi, Ph.D.

Práce vznikla za podpory grantu AZV 16-32-318A.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc.

Klinika plicních nemocí a tuberkulózy

LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: vitezslav.kolek@fnol.cz

Obdrženo: 4. 5. 2017

Přijato: 18. 5. 2017