Psychoneuroimunológia nádorových chorôb – súčasné východiská a perspektívy

Souhrn

Východiská:

Hoci už Galén pozoroval vplyv psychosociálnych faktorov na incidenciu nádorov, až poznatky z posledných desaťročí umožnili čiastočne porozumieť mechanizmom a dráham, ktoré sú za tento vplyv zodpovedné. Ader, Solomon, Besedovsky a ďalší priekopníci psychoneuroimunológie preukázali regulačný vplyv nervového systému na činnosť imunitných buniek. Na základe ich nálezov boli neskôr popísané mechanizmy, ktorými psychosociálne stresory nepriamo potencujú nádorový rast prostredníctvom inhibície protinádorovo pôsobiacich imunitných buniek. Preukázanie inervácie ľudských nádorov, prítomnosti β-adrenergických receptorov na nádorových bunkách a dôkaz stimulačného vplyvu noradrenalínu na nádorový rast a vznik metastáz odhalili aj existenciu priameho stimulačného vplyvu psychosociálnych stresorov na nádorový rast, a to prostredníctvom sympatikových nervov. V posledných rokoch sa preto intenzívne skúmajú možnosti, ako moduláciou prenosu signálov medzi nervovým systémom, imunitnými a nádorovými bunkami inhibovať nádorový rast a tvorbu metastáz.

Cieľ:

Zámerom tohto prehľadového článku je priblížiť najnovšie experimentálne a klinické poznatky z oblasti psychoneuroimunologického výskumu. Tento výskum prináša stále komplexnejší pohľad na úlohu stresu pri vzniku a progresii nádorových chorôb, čím vytvára podklad pre zavedenie nových terapeutických prístupov v liečbe onkologických pacientov.

Záver:

Viaceré z postupov testovaných v psychoneuroimunologických štúdiách, ktoré vykazovali inhibičný vplyv na nádorový rast, využívajú aj v súčasnosti klinicky používané farmaká a psychologické postupy, a teda ich aplikácia v onkológii by mohla byť otázkou blízkej budúcnosti.

Kľúčové slová:

β-blokátory – nádorové choroby – psychoneuroimunológia – stres

Úvod

Strach, hnev, radosť, smútok, dôvera, ako aj ďalšie emócie ovplyvňujú činnosť celého organizmu. Tento vplyv emócií, teda signálov spracovávaných v neuronálnych okruhoch mozgu, je sprostredkovaný nepriamo, moduláciou činnosti endokrinného a imunitného systému, ktoré prostredníctvom hormónov a cytokínov ovplyvňujú bunky v jednotlivých tkanivách. Okrem toho nervový systém pôsobí na tieto bunky aj priamo, a to prostredníctvom neurotransmiterov uvoľňovaných z nervových zakončení zabezpečujúcich ich inerváciu. Nervový, endokrinný a imunitný systém takto sprostredkúvajú komplexný vplyv emócií na fyziologické a aj patologické procesy prebiehajúce v organizme [1,2]. Skúmanie mechanizmov a dráh, ktoré zabezpečujú tento vplyv, je náplňou psychoneuroimunológie [3]. Rozsiahla časť psychoneuroimunologických štúdií sa zaoberá práve výskumom mechanizmov, ktorými chronický stres (sprevádzaný emóciami ako strach, hnev, smútok) zvyšuje pravdepodobnosť vzniku nádorových chorôb a stimuluje ich progresiu [4].

V roku 2014 bola v tomto časopise publikovaná prehľadová práca zaoberajúca sa aktuálnymi poznatkami týkajúcimi sa psychoneuroimunológie v kontexte komplexnej onkologickej liečby karcinómu prsníka (breast cancer – BC) [5]. Odvtedy boli publikované ďalšie animálne a klinické štúdie, ktoré postupne stále viac odhaľujú mechanizmy vytvárajúce spojnicu medzi stresom a nádorovými chorobami. Poznatky z oblasti psychoneuroimunológie nádorových chorôb sa tak neustále rozrastajú, a hoci nie sú všetky nálezy jednoznačné, je možné na základe publikovaných údajov uvažovať o nových možnostiach v liečbe nádorových chorôb.

Psychoneuroimunológia nádorových chorôb

Pozorovania týkajúce sa vplyvu psychologických faktorov na vznik nádorov možno vystopovať spätne už v 2. storočí n. l., kedy Galén v rozprave o nádoroch „De Tumoribus“ poznamenal, že u melancholických žien sa vyskytujú nádory reprodukčných orgánov častejšie ako u žien sangvinickej povahy. Ďalšie úvahy o vzťahoch medzi psychologickými faktormi a vznikom nádorov boli publikované až o niekoľko storočí neskôr. Na začiatku 18. storočia anglický lekár Gendron poukázal na súvislosť medzi prítomnosťou ťažkých životných situácií a vznikom nádorových chorôb. Podobne aj v publikáciách ďalších autorov, ako boli Burrows, Nunn alebo Stern, možno nájsť úvahy o tom, že emočné faktory, zvýšená senzitivita a frustrácia vplývajú na vznik nádorov u žien. Podobný názor publikoval v polovici 19. storočia aj Welshe v publikácii „The Nature and Treatment of Cancer“. Na konci 19. storočia Snow v štúdii, do ktorej zahrnul viac ako 250 pacientov, uviedol, že strata blízkej osoby predstavovala významný faktor podieľajúci sa na vzniku nádorov prsníka a maternice. Odborné práce publikované v 18. a 19. storočí teda naznačovali, že negatívne emócie súvisiace s chronickým stresom predisponujú exponovaných jedincov k vzniku nádorov (podrobnejšie viď [6]). Závery týchto prác boli výsledkom pozorovaní a úvah. Až neskôr, ako sa postupne zdokonaľovali vedecké metódy a menil sa spôsob výskumu, začalo exaktnejšie skúmanie vplyvu stresorov na vznik a priebeh nádorových chorôb.

V roku 1936 Hans Selye publikoval dnes už klasický článok, v ktorom predstavil základ koncepcie stresu [7]. Selye na základe uskutočnených experimentov predpokladal, že stres predstavuje faktor, ktorý sa podieľa na vzniku celého spektra somatických chorôb zahŕňajúcich aj onkologické choroby [8]. Avšak aj napriek tomu, že Selye preukázal výrazný negatívny vplyv chronického stresu na imunitné tkanivá [7] a už od začiatku 20. storočia sa predpokladalo, že imunitný systém zohráva kľúčovú úlohu v potláčaní nádorového rastu (podrobnejšie viď [9]), mechanizmy spájajúce stres a nádorový rast zostávali neznáme. Bolo to dôsledkom všeobecne akceptovaného názoru, že imunitný systém nie je ovplyvňovaný nervovým systémom, a teda spojnica prepájajúca stres a onkologické choroby zostávala nejasná. V roku 1964 publikovali Moos a Solomon článok, v ktorom uvažovali nad tým, že interakcie medzi mozgom a imunitným systémom predsa len prebiehajú [10]. Tento predpoklad potvrdil v roku 1975 psychológ Robert Ader, ktorý uskutočnil klasický podmieňovací experiment dokazujúci regulačný vplyv nervového systému na imunitné funkcie [11]. Spoločne s experimentami Solomona, Besedovského a ďalších sa tak začal rozvíjať nový smer výskumu, psychoneuroimunológia [12].

Klinické a animálne psychoneuroimunologické štúdie začali postupne odhaľovať mechanizmy, prostredníctvom ktorých stres ovplyvňuje vznik a progresiu nádorov a tvorbu metastáz. Klinické štúdie napr. preukázali, že obmedzenie pôsobenia stresu môže predĺžiť prežívanie onkologických pacientov. Experimentálne štúdie na laboratórnych zvieratách zasa umožnili skúmanie mechanizmov, ktorými stresory indukujú vznik nádorov, potencujú ich progresiu a tvorbu metastáz.

Klinické štúdie

Experimentálne nálezy poukazujúce na stimulačný vplyv stresu na nádorový rast viedli k predpokladu, že redukcia stresu u onkologických pacientov by mala spomaliť progresiu nádorovej choroby. Stres u onkologických pacientov pritom súvisí hlavne s oboznámením pacienta s diagnózou (strach zo smrti, strach zo straty zamestnania a finančného príjmu), môžu byť ale prítomné aj iné, nezávislé stresory, ako sú psychosociálny stres na pracovisku alebo stres z narušených rodinných vzťahov.

Prvotné randomizované kontrolované štúdie preukázali, že psychoterapia zlepšila prežívanie (overal survival – OS) ako u pacientov s BC [13] tak aj u pacientov s melanómom [14]. Nakoľko tieto štúdie vykazovali viacero metodologických nedostatkov, boli následne realizované ďalšie 3 štúdie s cieľom overiť prvotné nálezy, pričom sa v nich využila metóda skupinovej podpornej psychoterapie, ktorú použil Spiegel vo vyššie uvedenej práci [13]. Tieto štúdie nepotvrdili vplyv psychoterapie na OS onkologických pacientiek s BC [15–17]. Na rozdiel od toho Andersen et al preukázali, že stratégie redukujúce stres, zlepšujúce náladu a zachovávajúce adherenciu k onkologickej liečbe predlžovali OS pacientiek s BC [18]. Nedávno publikovaná metaanalýza štúdií skúmajúcich vplyv psychologických intervencií u žien s BC bez prítomnosti metastáz síce zistila, že tieto intervencie znižujú mieru úzkosti, depresie a porúch nálady, ale nemajú preukázateľný účinok na OS [19]. Viaceré štúdie napriek tomu preukázali, že psychoterapia signifikantne zvyšuje kvalitu života onkologických pacientov (podrobnejšie viď [20]), čo poukazuje na opodstatnenie jej začlenenia do komplexnej liečby.

Vzhľadom na nejednoznačný vplyv psychoterapie na prežívanie onkologických pacientov bude potrebné ďalšie skúmanie, pretože výsledky experimentov na laboratórnych zvieratách presvedčivo dokumentujú nepriaznivý vplyv aktivácie sympatikoadrenálneho systému (SAS) a hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnej (hypothalamic-pituitary-adrenocortical – HPA) osi na rast nádorov (viď nižšie). Je pritom možné, že nejednoznačné nálezy klinických štúdií súvisia s tým, že psychologické intervencie nie sú schopné dostatočne obmedziť stresovú reakciu, a preto bude potrebné zvoliť iný prístup. Tento môže byť založený na obmedzení signalizácie zabezpečovanej počas stresovej reakcie SAS, konkrétne prostredníctvom  β-blokátorov. Podanie týchto farmák totiž môže významne obmedziť negatívne pôsobenie noradrenalínu a adrenalínu na viacero procesov súvisiacich s nádorovým rastom a vznikom metastáz (viď nižšie). Na opodstatnenosť tohto predpokladu poukazujú viaceré štúdie skúmajúce prežívanie onkologických pacientov, ktorí boli pre hypertenziu liečení β-blokátormi. Zistilo sa, že liečba hypertenzie propranololom (β1 a β2 antagonista), ktorá bola zahájená pred diagnostikovaním BC, predlžuje OS pacientiek, pričom liečba atenololom (selektívny β1 antagonista) takýto účinok nevykazovala [21]. V iných štúdiách, v ktorých bola liečba β-blokátorom zahájená až po diagnostikovaní nádoru prostaty alebo BC, bolo pozorované iba mierne, nesignifikantné predĺženie prežívania. Väčšina pacientov liečených β-blokátormi bola pritom v týchto štúdiách liečená atenololom [22,23]. Iná štúdia síce preukázala, že liečba β-blokátormi bola naopak spojená so skráteným prežívaním pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku, avšak viac ako 80 % hypertenzívnych pacientov bolo liečených selektívnym β1 antagonistom [24]. Na rozdiel od vyššie uvedených retrospektívnych štúdií De Giorgi et al uskutočnili prospektívnu štúdiu, v ktorej podávali pacientom po diagnostikovaní melanómu propranolol, pričom zistili až 80% redukciu rizika rekurencie melanómu u pacientov liečených týmto β-blokátorom [25]. V tejto súvislosti je zaujímavým zistenie, že zvýšená expresia α a β adrenergných receptorov je u žien s BC spojená s nepriaznivejšou prognózou [26].

To, že nie vo všetkých klinických štúdiách bol preukázaný pozitívny vplyv β-blokátorov na prežívanie onkologických pacientov, môže mať viaceré dôvody. Asi najpodstatnejší predstavuje typ užívaného β-blokátora. Z animálnych štúdií a zo štúdií, v ktorých sa  skúmal typ adrenergných receptorov na nádorových bunkách, vyplýva, že za negatívne pôsobenie noradrenalínu na nádorový rast zodpovedá pravdepodobne aktivácia β2-receptorov ako β1-receptorov. Ďalším faktorom môže byť dávka užívaného β-blokátora. Okrem toho môže byť účinok ovplyvnený aj časovým faktorom, nakoľko v niektorých štúdiách sa liečba hypertenzie β-blokátormi u onkologických pacientov začala ešte pred diagnostikovaním nádoru, do niektorých štúdií boli zasa zaradení pacienti, ktorých liečba hypertenzie začala až po diagnostikovaní onkologického ochorenia. Noradrenalín okrem toho vykazuje aj trofické účinky na rôzne tkanivá [27,28]. β-blokátory tak môžu event. tento účinok obmedzovať, a tak podporovať napr. progresiu kachexie. Je tiež možné predpokladať, že nejednoznačnosť záverov môže byť podmienená aj tým, že β-blokátory síce obmedzujú negatívne pôsobenie SAS na nádorový rast, ale nezasahujú do negatívneho pôsobenia HPA osi, ktorá predstavuje druhú základnú zložku neuroendokrinnej stresovej reakcie. Dá sa preto uvažovať, že kombinácia psychoterapie, ktorá obmedzuje aktivitu HPA osi spoločne s podávaním β2-blokátorov, môže vykazovať prospešný synergický účinok. Možno pri tom vychádzať aj z publikovaného predpokladu, že pozitívny účinok psychoterapie na OS onkologických pacientov súvisí s redukciou symptómov depresie [29]. Je známe, že depresia je relatívne často sprevádzaná práve zvýšenou aktivitou, resp. dysreguláciou HPA osi [30].

Animálne štúdie

Na rozdiel od klinických štúdií sú výsledky štúdií skúmajúcich vplyv stresu na nádorový rast u laboratórnych zvierat významne konzistentnejšie. Veľké množstvo prác potvrdilo, že stres potencuje vznik nádorov, ich rast a tvorbu metastáz v animálnych modeloch nádorových chorôb [31]. Podobný vplyv ako v klinických štúdiách má aj podávanie agonistov β-adrenergných receptorov [32,33]. Naopak podanie β-blokátorov [34] alebo vyradenie sympatikových nervov chemickou sympatektómiou nádorový rast signifikantne inhibuje  [35,36], čo sme preukázali aj v našich experimentoch [37,38].

Stres a nádorové choroby – mechanizmy negatívneho pôsobenia stresorov

Stres je stav organizmu vyvolaný pôsobením stresorov. Ako stresory sa označujú faktory, ktoré môžu reálne alebo potenciálne narušiť fyzickú a/alebo psychickú homeostázu jedinca. Rozlišujeme celé spektrum stresorov – od fyzikálnych, chemických, biologických až po psychosociálne, pričom v modernej spoločnosti sú ľudia vystavení hlavne pôsobeniu psychosociálnych stresorov (napr. problémové vzťahy v rodine alebo v práci) [39].

Základné zložky neuroendokrinnej stresovej reakcie predstavujú SAS a HPA os. SAS zahŕňa sympatikové nervy uvoľňujúce noradrenalín a kotransmitery (napr. neuropeptid Y) a dreň nadobličiek, ktorá uvoľňuje adrenalín a v menšej miere noradrenalín. Aktivácia HPA osi zase vedie k uvoľneniu kortizolu z kôry nadobličiek [40]. Neurotransmitery a hormóny uvoľňované v dôsledku pôsobenia chronického stresu ovplyvňujú celé spektrum procesov súvisiacich s nádorovým rastom [41].

Vplyv stresu môže mať pri nádorových chorobách dvojaký efekt.

• a) Stres sa môže spolupodieľať na vzniku nádorového ochorenia – spoločne s ďalšími faktormi sa podieľa na iniciácii transformácie normálnych buniek na bunky nádorové.
• b) Stres potencuje priebeh už prítomnej nádorovej choroby [42]. Napr. strach vznikajúci v dôsledku oboznámenia sa s diagnózou, obavy z následkov terapie, straty zamestnania a samostatnosti predstavujú iba niektoré z faktorov, ktoré u onkologických pacientov vyvolávajú chronický stres.

Stres ako faktor spolupodieľajúci sa na vzniku nádorov

Aj keď už Galén pozoroval častejší výskyt nádorov u melancholických žien, priamy vplyv stresu na vznik nádorov je stále otázny. Práce publikované v posledných rokoch ale poukazujú na možnú primárnu úlohu mediátorov stresovej neuroendokrinnej reakcie, predovšetkým noradrenalínu a kortizolu, v procesoch spojených so vznikom nádorov.

Na úlohu sympatikového nervového systému poukazujú viaceré experimentálne nálezy. Napr. u všetkých myší, ktoré v bunkách prostaty selektívne exprimujú protoonkogén C-MYC, sa vyvinie intraepiteliálna neoplázia prostaty (prostate intraepithelial neoplasia – PIN), ktorá následne progreduje do invazívneho adenokarcinómu. Avšak u mladých myší, ktoré podstúpili chemickú sympatektómiu (podanie 6-hydroxydopamínu), dochádza až k 83% redukcii incidencie PIN. Tento účinok sympatektómie však nebol pozorovaný, keď sa denervácia uskutočnila až u dospelých jedincov. Rozdielny vplyv vyradenia sympatikových nervových zakončení na vznik preneoplastickej lézie je možné vysvetliť tým, že u dospelých myší sa už vyvinula PIN, a sympatektómia tak už nemala protektívny účinok. Predpokladá sa, že primárnu úlohu pri vzniku adenokarcinómu prostaty u myší zohrávajú β2 a β3 adrenergné receptory, ktoré sú prítomné v mikroprostredí nádoru. Vyradenie génov pre uvedené receptory malo za následok signifikantnú redukciu incidencie nádorov u takto geneticky modifikovaných myší. [43].

Ďalším príkladom je hepatocelulárny karcinóm (hepatocellular carcinoma – HCC), ktorý sa vyvíja na podklade pečeňovej cirhózy následkom chronického zápalu prítomného vďaka perzistujúcemu poškodeniu tkaniva pečene [44]. V modeli HCC indukovanom u myší dietylnitrosamínom zohrával sympatikový nervový systém pri vzniku nádoru významnú úlohu. Zistilo sa totiž, že noradrenalín uvoľnený na nervových zakončeniach pôsobí na Kupfferove bunky, ktoré následne zvyšujú produkciu cytokínov ako transformujúci rastový faktor beta (transforming growth factor β – TGF-β) a interleukín 6 (IL-6). Tie zohrávajú významnú úlohu pri vzniku HCC. Tento účinok bol sprostredkovaný pôsobením noradrenalínu na α1A a α1B adrenergné receptory nachádzajúce sa na Kupfferových bunkách. Avšak ak sa u myší uskutočnila chemická sympatektómia (podanie 6-hydroxydopamínu), vyvinulo HCC iba 40 % myší. Ak sa ale myšiam podával antagonista α adrenergných receptorov prazosín, vyvinulo karcinóm až 60 % myší [45]. Na význam sympatikového nervového systému pri vzniku HCC okrem toho poukazuje aj fakt, že u pacientov s cirhózou pečene je prítomná sympatiková hyperreaktivita, ktorá sa zvýrazňuje najmä pri dekompenzovanej forme cirhózy [46]. Uvedené nálezy poukazujú na zapojenie sympatikového nervového systému v procesoch spojených so vznikom nádorov a predstavujú tak spojnicu medzi pôsobením stresu a nádorovými chorobami.

Publikácie z posledných rokov poukazujú na fakt, že zložky neuroendokrinnej stresovej reakcie môžu ovplyvňovať aj tumor supresorový gén p53. Zistilo sa totiž, že chronický stres môže prostredníctvom zvýšených hladín katecholamínov a glukokortikoidov znižovať koncentrácie proteínu p53 v bunkách. Adrenalín takto pôsobil na myšie ako aj ľudské bunkové línie, a to prostredníctvom β2 adrenergných receptorov, ktoré tieto bunky exprimovali [47]. Z hľadiska liečby nádorových chorôb je významným fakt, že katecholamíny inhibujú prostredníctvom β2 adrenergných receptorov doxorubicínom indukovanú acetyláciu p53, ktorá je dôležitá pre stabilizáciu a transkripčnú aktiváciu p53 pozorovanú v bunkách nádoru krčka maternica [48]. Glukokortikoidy svoj negatívny vplyv uplatňujú na základe indukcie negatívnych regulátorov pre p53 (SGK1, HPV E6) [49,50]. Následkom vyradenia funkcií tumor supresorového génu p53 dochádza k akumulácii poškodenia DNA v bunke, čím sa môžu glukokortikoidy významnou mierou podieľať na vzniku nádorov v dôsledku  pôsobenia stresov [47].

Ďalšie práce preukázali, že noradrenalín zvyšuje tvorbu kyslíkových radikálov a že noradrenalín, adrenalín a kortizol poškodzujú DNA a znižujú účinnosť reparačných procesov v bunkovom jadre [47,51,52].

Vyvstávajú ale otázky, aké typy stresorov sa môžu podieľať na vzniku nádorov, akú musia dosiahnuť intenzitu, prípadne ako dlho musia pôsobiť. Na základe vyššie uvedených údajov sa ale zdá, že postupy redukujúce pôsobenie stresorov na ľudský organizmus sú prospešné nie len z hľadiska incidencie kardiovaskulárnych, metabolických, neuropsychických ale aj onkologických chorôb.

Stres ako faktor stimulujúci progresiu nádorového rastu a tvorbu metastáz

Na rozdiel od vyššie diskutovanej úlohy stresu pri vzniku nádorovej choroby sú mechanizmy zodpovedné za jeho stimulačný vplyv na priebeh už prítomnej nádorovej choroby oveľa podrobnejšie popísané. Tieto mechanizmy zahŕňajú ako nepriame pôsobenie sprostredkované inhibíciou protinádorových zložiek imunitného systému a zmenami v mikroprostredí nádoru, tak aj priame pôsobenie sprostredkované pôsobením na nádorové bunky (schéma 1):

• noradrenalín a kortizol na jednej strane znižujú dostupnosť a aktivitu protinádorovo pôsobiacich NK (natural killers) buniek a cytotoxických  T lymfocytov a na druhej strane podporujú infiltráciu tkaniva nádoru imunosupresívnymi bunkami, ako sú napr. T regulačné lymfocyty a myeloidné derivované supresorové bunky [53–55];
• noradrenalín a adrenalín stimulujú proliferáciu a zároveň blokujú apoptózu nádorových buniek väzbou na β-adrenergné receptory nachádzajúce sa v plazmatickej membráne týchto buniek [55,56];
• noradrenalín zvyšuje v tkanive nádoru syntézu angiogénnych faktorov (VEGF, IL-8, IL-6), čím potencuje neoangiogenézu [57] a lymfangiogenézu [58], pričom úlohu v týchto procesoch zohráva aj kotransmiter noradrenalínu neuropeptid Y [59];
• noradrenalín stimuluje v tkanive nádoru sekréciu metaloproteáz (MMP-2 a MMP-9), čím potencuje nádorový rast a tvorbu metastáz [57,60];
• kortizol vo vyšších koncentráciách vykazuje imunosupresívny účinok, ktorý môže obmedziť protinádorovú imunitu, ale taktiež spôsobuje u niektorých solídnych nádoroch vznik rezistencie nádorových buniek na chemoterapiu a rádioterapiu [61];
• kortizol a jeho metabolit kortizón pôsobia stimulačne na rast nádorových buniek prostaty v neprítomnosti androgénov a pri zvýšenej sekrécii prostata špecifického antigénu; pričom stimulačný účinok glukokortikoidov na nádorovú proliferáciu bol preukázaný aj pri bunkách BC [62];
• kortizol môže potencovať nádorový rast aj alteráciou procesov spojených s glukoneogenézou [42,63].

Vyššie uvedené účinky boli pozorované prevažne pri pôsobení chronických stresorov. Ak je jedinec vystavený akútnemu jednorazovému stresu, účinky môžu byť menšieho rozsahu alebo nie sú prítomné, príp. môžu byť dokonca opačné [64].

V súvislosti s uvedeným nepriaznivým pôsobením noradrenalínu vyvstáva otázka, či farmaká, ktoré sa v súčasnosti používajú v iných indikáciách a ktoré potencujú noradrenergnú neurotransmisiu, ako napr. antidepresíva, nemôžu mať nepriaznivý vplyv na priebeh nádorovej choroby. Vzhľadom na častý výskyt depresie u onkologických pacientov a jej liečbu antidepresívami [65] je potrebné sa touto otázkou zaoberať. V štúdii z roku 2017 bolo preukázané dlhšie prežívanie u pacientov s nádormi pľúc, ktorí boli liečení antidepresívami zo skupiny inhibítorov spätného vychytávania noradrenalínu a dopamínu alebo zo skupiny tricyklických antidepresív. V animálnej štúdii, ktorá bola publikovaná v roku 2018, bol naproti tomu popísaný stimulačný účinok desipramínu na vznik pľúcnych metastáz adenokarcinómu u potkanov [66]. Tieto rozporuplné zistenia môžu byť podmienené tým, že u ľudí antidepresíva okrem primárnej potenciácie neurotransmisie ovplyvňujú aj emočné prežívanie, a tým naopak inhibujú neurotransmisiu a neuroendokrinnú aktivitu súvisiacu so stresovou reakciou. Vzhľadom na uvedené zistenia je potrebný ďalší výskum a prípadne retrospektívne zhodnotenie incidencie nádorov a ich charakteristík u pacientov liečených farmakami, ktoré zvyšujú pôsobenie noradrenalínu v tkanivách.

Využitie poznatkov psychoneuroimunológie nádorov v terapii

Tak ako sa postupne objasňujú mechanizmy pôsobenia stresu na nádorový rast, stále viac sa do popredia dostáva otázka využitia získaných poznatkov v liečbe onkologických pacientov. Úvahy o takýchto terapeutických postupoch sa pritom často týkajú aj farmák [67] používaných pri iných indikáciách. Ich využitie pri liečbe onkologických pacientov by mohlo byť otázkou blízkej budúcnosti.

Možností využitia poznatkov psychoneuroimunologických štúdií je viacero.

• a) Redukcia stresu ako adjuvantná liečba. Aj keď nie všetky štúdie preukázali predĺženie prežívania u pacientov, ktorý podstúpili okrem štandardnej onkologickej liečby aj psychoterapiu zameranú na redukciu stresu, tieto štúdie preukázali prinajmenšom zlepšenie kvality života onkologických pacientov [68]. Už len tento fakt poukazuje na opodstatnenosť tejto adjuvantnej terapeutickej modality v onkológii. V budúcnosti bude potrebné overiť, či psychoterapia nie je účinnejšia len pre isté podskupiny pacientov v závislosti od typu nádorovej choroby, jej štádia, prípadne typológie daného jedinca. Okrem toho bude pravdepodobne potrebné výraznejšie a kontinuálne obmedziť stres, čo nie je možné dosiahnuť iba občasnými psychoterapeutickými intervenciami, ale skôr tak, že sa pacient naučí techniky redukujúce stres a bude sa im samostatne pravidelne venovať (napr. autogénny tréning, dychové cvičenia, joga, biofeedback) [69].
• b) β-blokátory ako adjuvantná liečba. Aj napriek tomu, že nálezy u laboratórnych zvierat poukazujú na komplexný stimulačný vplyv noradrenalínu uvoľňovaného zo sympatikových nervových zakončení na nádorový rast, štúdie skúmajúce vplyv β-blokátorov na prežívanie onkologických pacientov nepriniesli presvedčivé dôkazy o predĺženom prežívaní pacientov. Faktorov, ktoré môžu byť za túto diskrepanciu medzi animálnymi a klinickými štúdiami zodpovedné, je pravdepodobne viacero (napr. typ β-blokátora, dĺžka podávania, dávka a ďalšie). Okrem toho bude potrebné uskutočniť ďalšie prospektívne štúdie, nakoľko jedna z prvých takýchto štúdií priniesla povzbudivé výsledky [25].
• c) β-blokátory v perioperačnom období. Stres spojený s chirurgickým zákrokom u onkologických pacientov sa podieľa na vzniku perioperačnej imunosupresie. Počas excízie primárneho nádoru tak môže dôjsť  k zvýšeniu pravdepodobnosti vzniku metastáz. Hlavnými faktormi, ktoré zodpovedajú za uvedený negatívny vplyv operačného stresu, sú pravdepodobne mediátory noradrenalín, adrenalín a prostaglandíny [70,71]. Poukazujú na to aj štúdie, v ktorých podanie kombinácie COX-2 inhibítora a β-blokátora znižovalo počet mikrometastáz u zvierat, u ktorých sa tkanivo nádoru extirpovalo [72]. Uvažuje sa, že podobný pozitívny efekt by mohol byť dosiahnutý aj pri extirpácii nádorov u onkologických pacientov. Predpokladá sa, že na dosiahnutie maximálneho účinku bude potrebné začať s podávaním COX-2 inhibítora  a β-blokátora pred operačným výkonom, v jeho priebehu a aj niekoľko dní po operačnom výkone [73,74]. Podávanie β-blokátorov v uvedenej indikácii bude ale potrebné zvážiť, a to vzhľadom na spektrum účinkov týchto farmák a ich vplyv na priebeh anestézie počas operačného  zákroku.
• d) Termoneutrálne prostredie. Ďalšiu z možností, ako redukovať pôsobenie sympatikového nervového systému na nádorový rast, predstavuje obmedzenie pôsobenia chladu, ktorý zvyšuje uvoľňovanie noradrenalínu zo sympatikových nervových zakončení. V myšom modeli mamárneho karcinómu bolo preukázané, že ak sú laboratórne zvieratá chované v termoneutrálnom prostredí (teplota 30 °C), rast nádorov je pomalší ako u myší, ktoré boli chované pri bežnej teplote (22 °C). Je možné predpokladať, že zabezpečenie termoneutrálneho prostredia doma ako aj v nemocničnom prostredí, resp. primeraný odev môžu u onkologických pacientov obmedziť aktiváciu sympatikového nervového systému a následne aj stimulačné pôsobenie noradrenalínu na nádorový rast.

Aj keď je možné predpokladať využitie vyššie uvedených postupov u väčšiny onkologických pacientov, ich účinnosť sa môže líšiť v závislosti na viacerých faktoroch, napr. typ nádoru, štádium choroby či vek pacienta, pričom ďalším významným faktorom môže byť aj osobnostný typ daného pacienta. Stres môže zohrávať obzvlášť významnú úlohu u osobnostného typu C, pre ktorý sú charakteristické snahy o potláčanie emočných prejavov, problémy vyrovnať sa s pôsobením stresorov, ako aj to, že títo jedinci ľahšie podliehajú bezmocnosti a beznádeji [75]. Práve u pacientov s osobnostným typom C môže mať redukcia stresovej reakcie obzvlášť významný dopad na priebeh nádorovej choroby, príp. môže byť využitá aj v prevencii, a to napr. v prípade pozitívnej rodinnej anamnézy. Na opodstatnenosť využitia uvedených postupov v prevencii onkologických chorôb poukazuje aj hypotéza imunoeditingu nádorov. Táto hypotéza predpokladá, že v prípade, ak imunitný systém deteguje prítomnosť nádorových buniek, je schopný ich proliferáciu utlmiť, a zabezpečiť tak rovnováhu medzi proliferáciou nádorových buniek a ich deštrukciou imunitnými bunkami. Keď ale nádorové bunky prekonajú pôsobenie imunitného systému, dochádza k ich expanzívnej proliferácii a rozvoju klinicky detekovateľnej nádorovej choroby. Štádium rovnováhy pritom môže pretrvávať až niekoľko rokov [76]. Je teda možné, že počas tohto obdobia môže práve chronický stres a s ním súvisiace nadmerné uvoľňovanie signálnych molekúl (noradrenalín, kortizol a ďalšie) predsta-vovať zásadný faktor, ktorý naruší rovnováhu a podmieňuje únik nádorových buniek spod kontroly imunitného  systému.

Záver

V poslednom období sa výrazne rozšírilo poznanie mechanizmov, prostredníctvom ktorých stres potencuje nádorový rast a tvorbu metastáz. Zistilo sa, že dve základné zložky neuroendokrinnej stresovej reakcie, sympatikový nervový systém a HPA os, okrem nepriameho pôsobenia prostredníctvom inhibície protinádorovo pôsobiacich imunitných buniek môžu pôsobiť na nádorový rast aj priamo. Je to dané tým, že ľudské nádorové tkanivá sú inervované, nádorové bunky exprimujú receptory pre neurotransmitery, pričom ak sú tieto receptory aktivované, stimulujú angiogenézu v tkanive nádoru a potencujú proliferáciu a migráciu nádorových buniek. Na základe klinických štúdií je zrejmé, že tieto poznatky je možné využiť aj pri terapii onkologických pacientov, a to nie len pri primárnej liečbe nádorovej choroby, ale aj pri predchádzaní jej recidívy. Zdá sa ale, že pre signifikantné zlepšenie prežívania onkologických pacientov bude potrebná kombinácia viacerých prístupov založených na poznatkoch psychoneuroimunológie zahŕňajúce hlavne rôzne psychologické techniky redukujúce stres a podávanie  β-blokátorov.

Okrem už uvedených terapeutických prístupov je možné uvažovať aj nad ďalšími, ako je napr. podávanie protilátok proti nervovým rastovým faktorom do tkaniva nádoru s cieľom obmedziť priame pôsobenie neurotransmiterov v tkanive nádoru. Ďalšou možnosťou je podávanie antagonistov neuropeptidu Y, kotransmitera noradrenalínu, ktorý tiež vykazuje stimulačný vplyv na nádorový rast [77]. Pravdaže takéto potenciálne nové formy terapie nádorových chorôb budú vyžadovať dôkladné overenie ako v animálnych tak aj klinických štúdiách.

Podporující agentura VEGA (grant číslo 2/0028/16) a Agentúra na podporu výskumu a vývoja (grant číslo APVV-17-0090).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

prof. MUDr. Boris Mravec, PhD.

Fyziologický ústav LF UK

Sasinkova 2 813 72 Bratislava, Slovensko

e-mail: boris.mravec@fmed.uniba.sk

Obdržané: 12. 7. 2018

Prijaté: 5. 8. 2018