Syndrom BAP1 – predispozice k malignímu mezoteliomu, kožnímu a uveálnímu melanomu, renálnímu karcinomu a dalším nádorům

Súhrn

Východiska: Syndrom BAP1 je autozomálně dominantně dědičný nádorový syndrom asociovaný se zvýšeným rizikem vzniku maligního mezoteliomu, uveálního a kožního melanomu, karcinomu ledviny a s výskytem dalších nádorových onemocnění vč. adenokarcinomu plic, meningeomu, bazaliomu, nádorů prsu, ovarií a prostaty. Gen BAP1 (BRCA1-associated protein 1) je tumor-supresorový gen, který se účastní DNA reparace cestou homologní rekombinace. Protein BAP1 reguluje pomocí deubikvitinace buněčný cyklus, diferenciaci, reakci na poškození DNA a buněčnou proliferaci. Somatické mutace v genu BAP1 jsou časté v mnoha typech nádorů.

Případ: V Masarykově onkologickém ústavu (MOÚ) byly diagnostikovány dvě rodiny se zárodečnou mutací v genu BAP1. V první rodině byla 27letá probandka sledována pro mnohočetné névy. U matky a jejího bratra se vyskytl maligní mezoteliom, u matčiny matky uveální melanom. Byla u ní zjištěna frameshift mutace BAP1 (NM_004656.2): c.217delG/p.Asp73Metfs*5. U probandky byl v procesu sledování dvakrát odstraněn časný melanom, a to v 28 a 31 letech. Ve druhé rodině se jednalo o 11letou probandku, jíž byly odstraněny névy na hlavě a na krku byla diagnostikována kožní léze spitzoidního typu v 11 letech. Její 34letá matka měla mnohočetné névy, spitzoidní typ znaménka na břiše. Obě pacientky byly nosičkami mutace BAP1 (NM_004656.2): c.123-1G>T v akceptorovém místě sestřihu (IARC (Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny) class 4 – pravděpodobně patogenní). Preventivní opatření u syndromu BAP1 by měla zahrnovat známá rizika nádorových onemocnění. Nádorová onemocnění se vyskytují časně a opakovaně. Na MOÚ jsou doporučovány kontroly onkologem, oční a kožní kontroly po půl roce, celotělová magnetická rezonance vč. centrální nervové soustavy ročně nebo low-dose počítačová tomografie / magnetická rezonance hrudníku a břicha po roce, ultrazvukové vyšetření břišních orgánů, ultrazvuk prsou nebo mamografie ročně, gynekologický ultrazvuk po půl roce, kolonoskopie od 45 let, další vhodné sledování dle rodinné anamnézy.

Závěr: Syndrom BAP1 je komplexní nádorový syndrom spojený s vysokým rizikem vzniku vzácného maligního mezoteliomu, kožního i uveálního maligního melanomu, nádorů spitzoidního typu a dalšími nádory. Zjištění syndromu může být zásadní pro ovlivnění přežití rizikových osob.

Klíčová slova:

geny – melanom – mezoteliom – nádory ledvin – genetické testování

Úvod

Nádorový predispoziční syndrom BAP1 je autozomálně dominantně dědičný nádorový syndrom s predispozicí k vzácným nádorům. V rizikových rodinách se vyskytují opakovaně maligní mezoteliomy, agresivní tumory, které se v populaci vztahují k opakované expozici azbestu a jemu příbuzným karcinogenním látkám. Syndrom BAP1 je spojený i s vysokou frekvencí maligních kožních i uveálních melanomů, s výskytem vzácných atypických (spitzoidních) kožních tumorů (AST), s rizikem nádorů ledvin, meningeomů, nádorů plic, bazaliomů a jiných nádorů vč. nádorů prsu, ovarií a prostaty [1–11]. První údaje o proteinu BAP1 jako vazebném partneru BRCA1 byly publikovány v roce 1998 [12]. Protein BAP1 se vyskytuje v jádře i v cytoplazmě. Gen BAP1 (BRCA1-associated protein 1) je tumor-supresorový gen lokalizovaný na chromozomu 3 (3p21.31-p21.2), který se v jádře účastní reparace DNA cestou homologní rekombinace, reguluje buněčný cyklus, diferenciaci, reakci na poškození DNA a buněčnou proliferaci. Protein BAP1 je ubikvitin C-terminální hydroláza (UCH), která společně s dalšími proteiny zajišťuje v cytoplazmě ochranu polyubikvitinových substrátů před degradací v proteozomech. Deubikvitináza BAP1 stabilizuje kanál, který umožňuje kalciovým iontům opustit endoplazmatické retikulum a dosáhnout mitochondrií, kde kalcium reguluje aerobní respiraci a programovanou buněčnou smrt, apoptózu. Tento enzym se váže na BRCA1 ring-finger doménu a funguje jako nádorový supresor. Somatické mutace v genu BAP1 jsou časté v mnoha typech nádorů. Somatické buňky nosičů zárodečné mutace genu BAP1 mají sníženou hladinu proteinu BAP1 na 50 %, sníženou schopnost reparace DNA homologní rekombinací a sníženou schopnost apoptózy po expozici karcinogenům [5]. Karcinogeny různého typu mohou u syndromu BAP1 vyvolat nádorová onemocnění v mladém věku i opakovaně. Ultrafialové záření je vysoce rizikové pro vznik kožního maligního melanomu. Již v dětském věku se může objevovat zvláštní forma névu, který je nazýván névus Spitzové. Jeho vzhled je polokulovitý, hladký a palpačně tuhý, s rychlým růstem. Může se jednat o benigní, přechodnou, ale i maligní formu [13]. Tyto léze mohou být deficitní na expresi proteinu BAP1 při imunohistochemickém vyšetření a mohou být označovány za BAP1 deficitní spitzoidní melanocytické tumory. Na rozdíl od spitzoidních névů mají většinou přítomnu mutaci BRAF V600E a jsou označovány jako BAPomy, melanocytomy nebo MBAIT (melanocytické BAP1-mutované atypické intradermální tumory) [14,15]. Diferenciálně diagnosticky může být příčinou dědičné dispozice k malignímu melanomu zárodečná mutace v genech CDKN2A, CDK4, BRCA2, TP53, v genech pro Lynchův syndrom aj. Hodnocení rodinné anamnézy a současný výskyt uvedených vzácných nádorů by měl vést k úvaze o přítomnosti tohoto vzácného syndromu BAP1.

Kazuistiky dvou rodin v Masarykově onkologickém ústavu (MOÚ)

Rodina č. 1. (obr. 1). Probandka byla sledována s vícečetnými znaménky. Ve věku 27 let měla odstraněno více než 16 névů, histologicky bez malignity. V rodinné anamnéze uváděla časné úmrtí matky ve 45 letech, dle zjištěné dokumentace se jednalo o maligní mezoteliom pleury diagnostikovaný ve 44 letech. Matka nebyla kuřák a nebyla v kontaktu s azbestem. Bratr matky, kuřák, zemřel ve 45 letech. Dle dokumentace okresní nemocnice byl příčinou jeho úmrtí anaplastický epiteloidní mezoteliom peritonea s rhabdoidní komponentou, diagnostikovaný ve 45 letech. Matka matky měla diagnostikovaný melanoblastom oka ve 22 letech, zemřela ve 40 letech, její matka se léčila ve 40 letech pro nádor mozku. V roce 2014 byla probandka testována pomocí sekvenování nové generace (next generation sequencing – NGS) – TruSight Cancer panel (Illumina). Byla zjištěna zárodečná mutace v genu BAP1 (NM_004656.2): c.217delG/ p.Asp73Metfs*5, která způsobí posun čtecího rámce a předčasné zastavení translace. Probandka byla konzultována vzhledem k možným rizikům vzniku nádorů u syndromu BAP1 a je dispenzarizována v rizikové onkologické ambulanci MOÚ. U probandky byl v procesu sledování 2krát odstraněn časný melanom v 28 a 31 letech. Podstupuje pravidelně i celotělovou magnetickou rezonanci (magnetic resonance imaging – MRI). Její z onkologického hlediska zdravá sestra, sestra matky a dcera strýce nejsou nosičkami stejné mutace v genu BAP1.

Rodina č. 2. (obr. 2). Probandka byla ve věku 11 let odeslána na genetickou konzultaci plastickým chirurgem vzhledem k opakovanému nálezu spitzoidního névu, 2×krát na hlavě, na krku a na zádech. Patologem bylo vysloveno podezření na hereditární syndrom BAP1. Testováním v MOÚ pomocí NGS a panelu CZECANCA (NimbleGen SeqCap EZ Choise Cancer Panel) byla zjištěna zárodečná mutace v genu BAP1 (NM_004656.2): c.123-1G>T, dosud nepopsaná sestřihová mutace (IARC (Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny) class 4 – pravděpodobně patogenní). Tato mutace s vysokou pravděpodobností způsobuje „zrušení“ akceptorového místa sestřihu, kryptické místo sestřihu v okolí nebylo popsáno, nejpravděpodobnějším důsledkem je „exon skipping“ c. (123_255del). Dále byly zjištěny missense varianty s nejasným klinickým významem v genech ATM a BARD1. V rodinné anamnéze měl otec probandky Grawitzův tumor ledviny v 38 letech, otcova sestra se léčila v 52 letech s karcinomem ovaria a v 57 letech s nádorem oka, pravděpodobně melanomem. Matka měla ve věku 34 let opakovaně nodózní pigmentové névy, v podbřišku byl označen jako spitzoidní névus, imunohistochemicky byl prokázán deficit exprese BAP1. Matka je také nosičkou mutace v genu BAP1. Otec probandky byl testován pomocí NGS panelu (TruSight Cancer panel, Illumina), nebyla zjištěna žádná závažná patogenní mutace. Bratr probandky není nosičem BAP1 mutace. Probandka je sledována v rizikové onkologické ambulanci Dětské nemocnice, Fakultní nemocnice Brno, její matka v rizikové onkologické ambulanci MOÚ.

Genetické poradenství a prevence

Genetické poradenství je při podezření na syndrom BAP1 nutné. Genetik může podrobně zhodnotit osobní a rodinnou anamnézu, může si vyžádat dokumentaci příbuzných k potvrzení nebo upřesnění diagnózy u příbuzných. V MOÚ je gen BAP1 hodnocen molekulárním genetikem u všech pacientů s podezřením na syndrom BAP1, u všech pacientů s maligním melanomem kožním nebo uveálním, ale i u všech ostatních pacientů testovaných pro možnost jakéhokoliv dědičného nádorového syndromu. Pomocí variability v počtu kopií (copy number variation – CNV) analýzy může být odhalena i velká přestavba v genu. Genetická heterogenita příznaků u zárodečné mutace v BAP1 genu může být velká – kromě melanomů kůže (melanocytické BAP1-mutované atypické intradermální tumory – MBAIT) a uveálních melanomů, tj. melanomů duhovky, ciliárního tělesa, cévnatky, se mohou vyskytnout mezoteliomy pleury, pobřišnice, osrdečníku, tunica vaginalis testes a jiných oblastí. Mohou se objevit i karcinomy ledvin (Grawitzův tumor), meningeomy, adenokarcinomy plic, cholangiokarcinomy, neuroendokrinní nádory, nádory štítnice, ovaria, prsu aj. [16].

Nádory se u nosičů mutací v BAP1 genu vyskytují v průměru o 10 let dříve než v běžné populaci, nejčasnější výskyt uveálního melanomu byl popsán v 16 letech, maligního mezoteliomu ve 34 letech, kožního melanomu v 25 letech a karcinomu ledviny ve 36 letech [17].

Nedávno byl publikován návrh na možnou preventivní péči u přenašečů zárodečné mutace BAP1. Na základě konsenzu odborníků bylo navrženo níže uvedené preventivní schéma [16].

Doporučená preventivní opatření

Primární prevence: doporučení striktně nekouřit, chránit se před expozicí azbestu a ultrafialovému záření.

Informovat o symptomech hlavních nádorových rizik: nové změny na kůži, potíže s dýcháním, kašel, noční pocení, ztráta chuti k jídlu, bolest břicha a nadýmání, změny vidění, pigmentové změny na oku.

Sekundární prevence: kolektivní péče odborníků – genetik, onkolog, radio-diagnostik, plicní specialista, nefrolog, dermatolog, oftalmolog.

Návrh specializovaných pravidelných kontrol

• sledování onkologem/dětským onkologem v preventivní ambulanci 1krát ročně;
• oftalmologické kontroly od 16 let po roce (nebo 10 let před nejčasnějším výskytem uveálního melanomu v rodině), od 30 let po půl roce, vč. přímé a nepřímé oftalmoskopie, fotografie fundu a ultrazvukového vyšetření oka;
• dermatologické kontroly specialistou po půl roce, vyšetření celé pokožky od 18 let věku (nebo dříve při pozitivních rizikových névech a výskytu melanomu v rodině), sekvenční digitální dermatoskopický monitoring, excize každého rizikového névu;
• roční vyšetření břicha a plicní fyzikální vyšetření s pátráním po břišní mase, ascitu, pleurálním výpotku;
• od 30 let ročně ultrazvukové vyšetření, MRI břicha, ultrazvukové vyšetření k vyloučení plicního výpotku, MRI hrudníku, zvážit celotělovou MRI. Dle názoru radiodiagnostiků MOÚ se může mezoteliom pleury v začátku projevit jen jako jemné, neurčité zesílení (několik mm) nástěnné nebo mediastinální pleury. Existuje obava, že celotělová MRI toto nebude schopna zachytit, mimo jiné i kvůli artefaktům z rozhraní plicní tkáně a hrudní stěny. Počítačová tomografie by mohla být citlivější, a to i v low-dose formě a nativně, bez aplikace kontrastní látky. Finální rozhodnutí o použitých preventivních metodách je v rukou odborníků, s ohledem na možnou zvýšenou radiační citlivost hereditárních nádorových syndromů a nutnost častých vyšetření;
• pokud je podezřelý nález, doporučení vyšetření specialistou – plicní, nefrolog;
• u žen 1–2krát ročně gynekologické kontroly vč. transvaginálního ultrazvuku, roční kontroly prsou vč. ultrazvuku, od 45 let střídavě s mamografií;
• prediktivní testování příbuzných by mělo být nabídnuto již v dětském věku.

Závěr

Gen BAP1 je důležitým nádorovým supresorovým genem, jehož heterozygotní zárodečná mutace může predisponovat k různým typům nádorových onemocnění. Testování genu BAP1 by mělo být zařazeno do NGS panelů určených k testování dědičných nádorových syndromů. Pomocí NGS panelu je možné odhalit patogenní a pravděpodobně patogenní varianty BAP1 i v případech rodin, kde je osobní a rodinná anamnéza málo typická pro daný syndrom. U naší rodiny č. 2 se sice od časného věku objevují atypické MBAIT névy, ale další typická onkologická onemocnění se v rodině pozitivně testované matky dosud neobjevila. Při histologickém vyšetření névů je imunohistochemické vyšetření exprese proteinu BAP1 možným screeningovým vyšetřením, které může upozornit lékaře na nádorový syndrom.

Genetické poradenství s podrobnou osobní a rodinnou anamnézou, s ověřením lékařských zpráv, může odhalit typická onemocnění pro daný syndrom. Mnohdy je diagnóza mezoteliomu skrytá pod údajem karcinomu plic nebo nádoru v břišní dutině, tak jako tomu bylo na začátku vyšetření rodiny č. 1. Histologické zprávy z vyšetření kožního melanomu mohou přispět k úvaze o syndromu BAP1.

Syndrom BAP1 je vzácný autozomálně dominantní hereditární nádorový syndrom s výskytem uveálního a kožního melanomu, MBAIT kožních lézí, maligních mezoteliomů, karcinomu ledvin a dalších nádorů. Prevalence mutací v populaci není známa, nádorová onemocnění se objevují o 10 i více let dříve, než je průměr v běžné populaci. V hodnocení kohorty 76 nosičů mutací BAP1 se alespoň jedno nádorové onemocnění objevilo u 70 % nosičů a všichni nosiči bez onkologického onemocnění byli mladší 55 let [15]. Prognóza přežití a doba do vzniku metastáz je u nosičů mutací BAP1 s kožním, uveálním melanomem nebo karcinomem ledviny horší ve srovnání s pacienty bez zárodečné mutace [6,17], naopak pacienti s mezoteliomem a mutací mají přežití lepší [6,18]. K včasnému odhalení syndromu BAP1 přispívá imunohistochemické vyšetření melanomů na deficit exprese proteinu BAP1 a NGS sekvenování s panely obsahujícími i gen BAP1. Dosud bylo zjištěno přes 140 různých variant v genu BAP1 [19]. Závažnost nádorového rizika a široké spektrum nádorových onemocnění jsou problematické pro efektivní preventivní program. Uvedený návrh preventivních opatření by měl být vodítkem pro specialisty, kteří provádějí dispenzarizaci těchto rizikových osob v dětském věku i v dospělosti. Jako u ostatních vysoce rizikových syndromů doporučujeme preventivní sledování v rámci klinických onkologických center a jejich preventivních rizikových ambulancí v součinnosti s ostatními specialisty.

Podpořeno z grantového projektu MZ ČR –,RVO (MOÚ, 00209805).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. Lenka Foretová, Ph.D.

Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: foretova@mou.cz

Obdrženo: 21. 5. 2019

Přijato: 6. 6. 2019