Vliv střevního mikrobiomu na metabolizmus kostní tkáně

Súhrn

Vazby mezi jednotlivými orgány a tkáněmi lidského těla jsou mnohočetné a mnohostranné. Kosterní systém byl dosud považován za značně izolovaný. V poslední době přibývají poznatky o vlivu hormonů, imunity, nutrice, iontů a dalších. Nejnovější práce prokazují úzkou vazbu mezi mikrobiomem, především střevním mikrobiomem, a metabolizmem kostní tkáně. Střevní mikrobiom nepochybně ovlivňuje zdravý vývoj kosterní tkáně v dětství a jeho přestavbu v dospělosti, vstřebávání kalcia, cestou ovlivnění imunitního systému produkci prozánětlivých interleukinů včetně RANKL. Deficit estrogenů rozvolňuje mezibuněčné spoje enterocytů a přispívá k většímu průniku lipopolysacharidů, toxinů i bakterií a aktivaci chronického zánětu s negativním dopadem na metabolizmus kosti. Většina poznatků prozatím pochází z experimentálních prací na zvířatech, značná část ale platí i pro lidský organizmus.

Klíčová slova:

mikrobiom – osteoporóza

Úvod

Lidský organizmus žije v trvalé symbióze s obrovským množstvím bakterií. Tato symbióza se vyvíjela po tisíciletí a za „normálních okolností“ je pro obě strany přínosná. Rozsah střevního mikrobiomu jsme si dlouho nebyli schopni ani uvědomovat, protože chyběly metody k jeho identifikaci v plné šíři. Zlomovým okamžikem bylo zavedení metagenomiky v roce 1998. Jestliže jsme dříve předpokládali, že ve střevě existuje asi 400–500 různých species, z nichž přibližně 40 % dokážeme určit, pak sekvenční genomická analýza prostřednictvím malých podjednotek ribosomálních RNA dokazuje přítomnost 15–30 000 species z 1 900 rodů. Identifikujeme jich sotva jedno procento. Ve střevním mikrobiomu dominují 4 kmeny: Actino­bacteria, Bacteriodetes, Proteobacteria a Firmicutes [1], nezanedbatelný je dále podíl kvasinek, vláknitých hub, virů, bakteriofágů a dalších.

Kvantitativní pohled je fascinující. Bakterie tvoří asi 90 % všech buněk v lidském těle a celkový genetický materiál lidského těla má v 99 % bakteriální původ. Celkový počet mikrobů v gastrointestinálním traktu je nejméně 10¹⁴ a v každém mililitru střevního obsahu je přibližně 10¹² mikrobů. Celková střevní mikroflóra váží asi 2 kg a její „obrat“ je mimořádně rychlý – za určitých okolností se populace mikrobů může za 1 hodinu zdvojnásobit [12].

Původně se předpokládalo, že mekonium je prosto bakteriálního obsahu. Ukázalo se, že to není přesná informace a že mikrobiom dítěte se vyvíjí už prenatálně, v úzké vazbě na mikrobiom matky. Zlomovým okamžikem je ovšem kontakt s vnějším prostředím po narození a růst mikrobiomu je neoddělitelně spjat mimo jiné s vývojem imunity dítěte. V experimentu si germ-free myši, vyrůstající ve sterilním prostředí, nevyvinou přirozenou imunitu [10].

Funkce střevního mikrobiomu

Střevní mikrobiom má překvapivě mnoho funkcí, z nichž rozhodující většina je pro lidský organizmus přínosná. Přispívá k získání energie z potravy, produkuje vitaminy, výrazně se podílí na přirozené i získané imunitě a ochraně před patogeny a má mnohé další meta­bolické funkce [4]. Nejvíce studií zkoumá vztah mezi složením stravy a střevním mikrobiomem, paralelně pak roli střevního mikrobiomu ve štěpení složek potravy a vstřebávání. Střevní mikrobiom zasahuje do zpracování cukrů, proteinů i lipidů. Většina dietní vlákniny je tvořena škroby a dalšími polysacharidy, které jsou rezistentní k lidským enzymům. Účinkem střevních mikrobů jsou štěpeny se vznikem krátkořetězcových mastných kyselin, především kyseliny octové, propionové a máselné, které jsou vstřebávány v tlustém střevě a následně využity pro glukoneogenezu a lipogenezu. Obdobně degradace proteinů a aminokyselin vede ke vzniku mastných kyselin s krátkým řetězcem, ale i větvených mastných kyselin, fenolových sloučenin, amoniaku a dalších látek [6]. Mastné kyseliny s krátkým řetězcem jsou významným energetickým zdrojem jak pro buňky střeva (především butyrát), tak pro celý organizmus, především jako substrát pro glukoneogenezu (propionát). Jsou ale také signálními molekulami, které cestou aktivace G-proteinových receptorů podporují uvolnění glukagon-like peptidu 1 s následným efektem na činnost pankreatu a centrálního nervového systému. Endo­toxiny, produkované mikroby, jsou inkorporovány do chylomiker a po jejich degradaci se uvolňují jako zdroj chronického zánětlivého procesu a faktor zvyšující inzulinovou resistenci [12].

Vrstva intestinálních epiteliálních buněk tvoří bariéru přímému průniku střevního obsahu do submukózy, lymfatických tkání a krevního řečiště. Mimo tuto fyzikální funkci střevní stěna aktivně reguluje produkci cytokinů, interleukinů, antimikrobiálních peptidů a imunoglobulinů, především sekrečního IgA [8]. Porucha střevního mikrobiomu může vést k poruše integrity střevní bariéry, především zvýšením propustnosti cestou „tight junctions“, tedy těsnými spoji mezi jednotlivými buňkami střevní mukózy. Následný průnik bakterií a toxinů vede k aktivaci dendritických buněk, makrofágů a dalších buněk lymfatického systému, zánětu s následnou produkcí cytokinů, interleukinů a adipokinů [8].

Vazba mezi střevním mikrobiomem a kostním metabolizmem

Střevní mikrobiom přináší organizmu mnoho pozitivních efektů. Mimo energetické zdroje jde například také o produkci vitaminů, metabolické funkce, ovlivnění produkce některých hormonů a zásah do imunity. Na druhé straně porucha střevního mikrobiomu, jeho degradace či přerůstání či změna diverzity je obviňována z podílu na mnoha chronických chorobách, jako jsou chronická zánětlivá střevní onemocnění, neurologické změny, autiz­mus, metabolická onemocnění, obezita, kardiovaskulární choroby [4], diabetes mellitus [11], jaterní choroby [5], roztroušená skleróza [14], či plicní onemocnění při poruše bronchiálního mikrobiomu [7].

V metabolizmu kostní tkáně sehrává střevní mikrobiom zřejmě významnou roli [4] zásahem do několika oblastí:

• absence střevního mikrobiomu u myší (možná v souvislosti s nevyvinutím imunitního systému) poruší zdárný vývoj kostní tkáně. Germ-free myši mají vyšší kostní minerální hustotu, sníženou resorpci kosti osteo­klasty a zvýšený mineralizační povrch, vyšší kortikální objem i tloušťku femuru. Nálezy ale nejsou jednotné, často je nacházena i porucha růstu kostí a porušené biomechanické vlastnosti kostí. Laboratorně jsou u těchto zvířat nacházeny nižší hladiny IL6, TNFα, CD4⁺ buněk a RANKL, současně i deficit IGF1 a Toll-like receptoru 5
• chemická kastrace u germ-free myší nevede k jinak typické ztrátě kostní hmoty
• mimo podíl na energetickém příjmu ovlivňuje střevní mikrobiom i metabolizmus cholesterolu a žlučových kyselin ve střevě s následným zvýšením 25-hydroxylační kapacity jater. Potenciální zásah do metaboliz­mu vitaminu D není prozatím specifikován
• tvorbou mastných kyselin s krátkým řetězcem snižuje střevní mikrobiom pH prostředí, což příznivě ovlivňuje vstřebávání kalcia. Snížení pH sníží tvorbu kalcium-fos­fátových sloučenin, ale i samotné mastné kyseliny zvyšují transport kalcia ovlivněním signálních cest [2].
• aktivita střevního mikrobiomu ovlivňuje produkci IGF1 v játrech a tukové tkáni. Mechanizmus, kterým toto ovlivnění probíhá, není do detailů objasněn, ale koncentrace krátkých mastných kyselin v céku koreluje s hladinami IGF1 [16]. Insulin-like růstový faktor je přitom jedním z hlavních anabolických regulátorů růstu kostní tkáně
• produkce serotoninu ve střevě je ovlivňována střevním mikrobiomem [2]. Enterochromafinní buňky střeva syntetizují serotonin (5-hydroxtryptamin) a tato syntéza je zvyšována v přítomnosti mastných kyselin s krátkým řetězcem. Serotonin produkovaný střevními buňkami snižuje proliferaci osteoblastů zásahem do preosteoblastů. Vazba mezi střevní produkcí serotoninu a kostním metabolizmem byla prokázána na zvířecích ovar­ektomovaných modelech, u kterých farmakologická blokáda střevní syntézy 5-hydroxytryptaminu zabránila vzniku osteoporózy a zvýšila kostní novotvorbu [15]
• jeden ze zásadních vlivů střevního mikrobiomu na meta­bolizmus kostní tkáně je spojen s deficitem estro­genů a ovlivněním průchodnosti střevní bariéry. V přítomnosti dostatečných hladin estrogenů v organizmu jsou zpevňovány vazby mezi enterocyty a průnik bakterií a toxinů pericelulárně je limitován. Estrogeny navíc tlumí tvorbu Th1 a Th17 buněk imunitního systému, s následným poklesem syntézy IL1, IL17, TNFα a především RANKL. To tlumí kostní resorpci. Při deficitu estrogenů se vazba mezi enterocyty rozvolňuje a pronikající toxiny a bakterie aktivují buňky imunitního systému s následným vzrůstem produkce prozánětlivých cytokinů a RANKL. Důsledkem je zvýšená kostní resorpce a úbytek množství a pokles kvality kostní tkáně [2]. Tento důsledek deficitu estrogenů, tedy zvýšení permeability střevní bariéry, se neprojeví u germ-free pokusných zvířat a je – alespoň částečně – tlumen i podáváním probiotik, s následnou úpravou střevního mikrobiomu [9]

Střevní mikrobiom, svalstvo a frailty syndrom

I když se vazba mezi svalovou hmotou, silou a výkonností na jedné straně a střevním mikrobiomem na straně druhé zdá jasná, přinejmenším v logice energetického příjmu, literární údaje jsou prozatím chudé a nepříliš přesvědčivé [13]. Většinou se předpokládá vliv chronického zánětlivého procesu, vyvolaného či podporovaného poruchou střevního mikrobiomu [3], a tedy i následný pokles energetického příjmu. Příznivý vliv probiotik tuto vazbu podporuje, není však jednoznačným důkazem.

Závěr

Vazba mezi střevním mikrobiomem, jeho složením, diverzitou a funkcí a metabolizmem kostní tkáně je mnohostranná. Většina údajů prozatím vychází z pozorování a experimentů na zvířecích modelech, klinických zkušeností ale zřetelně přibývá. Správná funkce a složení střevního mikrobiomu jsou nezbytným předpokladem pro zdravý vývoj kostry, především pro úzké vazby s imunitním systémem. Tyto vazby ovlivňují kostní meta­bolizmus i v pozdějším věku, protože vliv střevního mikrobiomu na imunitní systém je nepochybný. Velmi zajímavé poznatky přináší sledování vlivu deficitu estro­genů na zvýšenou permeabilitu střevní bariéry s následným průnikem lipopolysacharidů, toxinů a případně i bakterií do mukózy a submukózy střeva a aktivací prozánětlivých dějů. Nezanedbatelný je i vliv střevního mikro­biomu na produkci IGF1 a střevní syntézu serotoninu, jakož i ovlivnění vstřebávání kalcia.

I když je potřeba mnoha dalších studií, experimentů a pozorování, je nepochybné, že rčení „zdravé střevo = dobré zdraví“ platí i pro kostní systém.

Práce byla podpořena projektem MZ ČR – RVO (FNHK, 00179906).

prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., dr.h.c.

palicka@lfhk.cuni.cz

www.fnhk.cz

Doručeno do redakce: 30. 8. 2018

Přijato po recenzi: 4. 9. 2018