Vliv vitaminu K na muskuloskeletální zdraví u postmenopauzálních žen

Souhrn

Vitamin K hraje důležitou roli nejen v krevní srážlivosti, ale i v regulaci mineralizace kostí a chrupavky. Ukazuje se, že pro muskuloskeletální zdraví je třeba vyšší denní dávky vitaminu K, než je v současnosti doporučováno, protože v současnosti doporučované dávky jsou optimalizovány pro vitamin K₁, ale jsou nedostačující pro vitamin K₂. Epidemiologické a observační studie ukázaly, že nízký obsah vitaminu K ve stravě a/nebo v séru je spjat s rizikem fraktur a s osteoartrózou u starší populace. Randomizované kontrolované intervenční studie zaměřené na suplementaci vitaminem K u kavkazoidní/evropoidní populace však nejsou přesvědčivé z hlediska nárůstu denzity kostního minerálu (BMD) podstatných oblastí zájmu. Při osteoporóze se jako účinná jeví kombinace vitaminu K a D. K potvrzení dosavadních pozorování jsou nezbytné dlouhodobé randomizované kontrolované klinické studie s velkým počtem subjektů a přesně určenými kritérii pro zdraví kostí a kloubů.

Klíčová slova:

osteoporóza – osteoartróza – chrupavka – kost – vitamin K

Úvod

Vitamin K je znám zejména jako faktor krevní srážlivosti, v organizmu má však všestrannou úlohu. Pojem vitamin K zahrnuje celou skupinu vitaminů K. Mezi 3 hlavní patří fylochinon (vitamin K₁), menachinony (vitaminy K₂, zkratka MK) a menadion – vitamin K₃. Vitamin K₁, podobně jako ostatní vitaminy skupiny K, obsahuje metylo­vaný naftochinonový kruh. Postranní řetězec vitaminu K₁ obsahuje 4 izoprenylové zbytky, z nichž 3 poslední jsou nasycené. Vitaminy skupiny K₂ (menachinony) mohou obsahovat i několik izoprenylových zbytků, které jsou všechny nenasycené. Vitaminy K₂ se dělí podle délky postranního řetězce na MK₁ až MK₁₃ [1]. Tyto vitaminy se liší nejen strukturou, ale i zastoupením v potravě: vitamin K₁ se vyskytuje především v zelených částech rostlin, bohatým zdrojem je např. špenát, brokolice, kapusta a zelí [2]. Vitaminy K₂ jsou obsaženy ve fermentovaných sýrech, játrech, másle a ve vaječném žloutku. Bohatým zdrojem je tradiční japonské jídlo natto, tj. fermentovaná sója (8–17 mg MK₇/kg). Vitaminy K₂ produkují i bakterie střevní mikroflóry, zejména vitaminy K₂ s delším postranním řetězcem MK₈ až MK₁₃ [3]. MK₄ je mezi menachinony výjimkou, netvoří se totiž ve střevech, ale vzniká z fylochinonu v některých tkáních s mena­dionem jako meziproduktem [4]. Předpokládá se, že ke štěpení fylochinonů na menadion a jeho redukci na hydro­chinon dochází již v enterocytech.

Biologická dostupnost vitaminu K do značné míry závisí na potravinovém zdroji, ve kterém se vyskytuje. Například biologická dostupnost vitaminu K₁ ze syrového špenátu je 4%; ze špenátu konzumovaného s máslem může být 3krát vyšší [5]. Vitaminy K₂ jsou dostupné zejména v tukové frakci potravin a snadno se absorbují. Téměř 90 % příjmu vitaminu K z naší stravy představuje K₁. Menachinony přispívají ke stavu vitaminu K v organizmu v menší míře. Čistá forma vitaminu, která je přítomná v suplementu nebo ve funkčních potravinách, se snadno absorbuje zejména v kombinaci s jídlem [6].

Intestinální absorpce vitaminu K je podobná absorpci jiných dietních lipidů. Po intestinální absorpci se vitaminy K inkorporují do lipoproteinů bohatých na triglyceridy a jsou transportovány do jater [7]. Část vitaminu K₁ zůstává v játrech a využije se na syntézu koagulačních faktorů. Zbytek vázaný na HDL-lipoproteiny a lipoproteiny bohaté na triacylglyceroly cirkuluje v krvi. Vitaminy K₂ se váží na LDL- a VLDL-lipoproteiny, přetrvávají v krvi déle než vitamin K₁ a jsou přístupnější pro periferní tkáně, jako jsou kosti, cévy, mozek, pankreas, prostata nebo plíce. Vitaminy K vstupují do buněk endocytózou prostřednictvím lipoproteinových receptorů. Osteoblasty mají receptory pro LDL- a VLDL-lipoproteiny. Různé transportní mechanizmy pro K₁ a K₂ vysvětlují skutečnost, že v extrahepatálních tkáních jsou účinky K₂ mnohem výraznější než vitaminu K₁ [8].

Mechanizmus a význam gama-karboxylace a recyklace vitaminu K

Vitamin K je nezbytný kofaktor enzymu gama-glutamyl karboxylázy zodpovědného za přeměnu peptidicky vázaného glutamátu na gama-karboxyglutamát v endoplazmatickém retikulu buněk [1]. Vitamin K se na karbo­xylaci účastní v redukované formě jako hydrochinon a po karboxylaci se nachází v oxidované formě jako epoxid vitaminu K (schéma 1). Recyklace epoxidu na hydrochinon vyžaduje účast dvou reduktáz, reduktázy epoxidu a reduktázy chinonu [1]. Strava neobsahuje dostatečné množství vitaminu K a jeho zásoby v organizmu jsou malé. Pro obnovu vitaminu K je proto proces recyklace nezbytný. Warfarin jako antagonista vitaminu K inhibuje oba enzymy, reduktázu epoxidu i reduktázu chinonu, a interferuje tak s recyklací vitaminu K. Při posttranslační gama-karboxylaci proteinů vznikají tzv. Gla-proteiny, synonymicky označované jako vitamin K-dependentní proteiny (VKDP). Vitamin K je kofaktorem při syntéze koagulačních faktorů II, VII, IX a X a protrombinu [7]. Syntéza těchto faktorů se uskutečňuje v játrech. Vzniklé gama-karboxylované glutamové zbytky účinněji chelatují vápník než samotné karboxylové zbytky kyseliny glutamové. Na význam vitaminu K pro hemostázu poukazuje skutečnost, že akutní nedostatek vitaminu K je život ohrožující v důsledku nadměrného krvácení. To vysvětluje, že u zdravé populace se všechny koagulační faktory syntetizují ve své aktivní formě, zatímco syntéza dalších Gla-proteinů je suboptimální [8]. Extrahepatální Gla-proteiny zahrnují osteokalcin, matrix Gla–protein (MGP) a růst zastavující faktor Gas6 (Growth-arrest sequence 6 protein), Gla-bohatý protein (Gla Rich Protein – GRP), které hrají klíčovou úlohu při mineralizaci kostí, inhibici vaskulární kalcifikace a regulaci růstu buněk [7,9] (schéma 2) a dále inhibitor koagulace protein S, jehož funkce v kostním metabolizmu není přesně známa. Další Gla-protein periostin, exprimovaný osteoblasty i osteoklasty, má významnou úlohu při kostní novo­tvorbě, při regeneraci tkání jako jsou kosti, zuby a srdce, při invazi nádorů a hojení ran [10]. Celkem bylo popsáno 17 Gla-proteinů, funkce některých ještě nejsou známé (tab.). Při gama-karboxylaci extrahepatálních Gla-proteinů osteokalcinu (OC) a matrix Gla-proteinu (MGP) je účinnější vitamin K₂ (MK₇), který v oběhu přežívá mnohem déle než vitamin K₁ (graf). Biologický poločas K₁ a MK₄ v krvi je 1,5–4 hodiny, pro MK₇ až 3 dny a více, což znamená, že MK₇ je k dispozici extrahepatálním tkáním podstatně déle než vitamin K₁ a MK₄ [11].

Studie in vitro ukázaly, že vitamin K₂ může ovlivnit meta­bolizmus kostí i jinou cestou, než je karboxylace. Vitamin K ovlivňuje diferenciaci a proliferaci osteoblastů. Inhibuje indukci apoptózy osteoblastů tím, že v závislosti na dávce inhibuje Fas-mediovanou vnější dráhu apoptózy [12]. Vitamin K₂ podporuje kostní formaci a potlačuje kostní resorpci stimulací exprese cytokinů, jako je osteoprote­gerin (OPG) a inhibuje expresi ligandu pro aktivátor receptoru NFкB (RANKL), čímž zasahuje do diferenciace a zrání osteoklastů, což vede k inhibici osteoresorpce [12]. Mena­chinony jako ligandy se váží na steroidní a xenobiotické receptory (SXR) a působí jako transkripční regulátory pro kostně specifické geny na osteoblastech a na uvolnění mediátorů [13]. Tyto mohou snížit osteoklasty vyvolanou resorpci, inhibovat osteoklastogenezi a podporovat osteoblastogenezi. Tyto výsledky ale zatím nebyly ověřeny u lidí.

Nedostatek vitaminu K

Nedostatek vitaminu K v organizmu se většinou posuzuje nepřímo měřením protrombinového času, příp. přítomností nedostatečně gama-karboxylovaných bílkovin jako je protrombin, osteokalcin anebo dekarboxylovaný MGP (ucMGP) a/nebo defosforylovaný a dekarboxylovaný MGP (dp-ucMGP) [14]. V současnosti se na přímou detekci vitaminu K v potravě anebo séru po­užívá HPLC (vysoce účinná kapalinová chromatografie) metoda s fluorescenční, ultrafialovou anebo elektrochemickou detekcí [14]. Klapková et al [15] za použití HPLC metody s fluorescenční detekcí změřili u postmenopauzálních žen bez osteoporózy významně vyšší hladiny vitaminu K v séru v porovnání s pacienty s osteoporózou a osteopenií.

Je všeobecně akceptováno, že koagulační faktory jsou u zdravých lidí 100 % karboxylované, což je v ostrém kontrastu s extrahepatálními Gla-proteiny, jako jsou OC a MGP. Měření pomocí specifických protilátek proti OC a MGP ukázalo, že 20–30 % těchto proteinů je v oběhu přítomných v nekarboxylované, tj. neaktivní formě [8]. Až po suplementaci vitaminem K₁ > 1 mg/den nebo MK₇ 200 µg/den jsou extrahepatální Gla-proteiny téměř kompletně gama-karboxylované [16]. U starších lidí bez suplementace vita­minem K až 50 % sérového osteokalcinu zůstává v nedostatečně karboxylované formě (ucOC). Pokles saturace vitaminem K se může vyskytnout u některých chorob a užívání léků [17–19]. Deficit vitaminu K₁ je charakterizovaný krvácením, někdy život ohrožujícím.

Stavy a choroby spojené s nedostatkem vitaminu K:

• malnutrice, restrikční dieta, poruchy absorpce tuků
• Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, celiakie a jiné choroby spojené s nedostatečnou absorpcí živin a tuků
• choroby pankreatu a ledvin
• choroby jater, které interferují s uchováváním vitaminu K
• užívání léků jako širokospektrá antibiotika (cefalosporiny), antikoagulancia, antikonvulzíva, hypolipidemika a aspirin
• užívání doplňků stravy s vitaminem E

Doporučený příjem vitaminu K

Údaje o doporučeném příjmu vitaminu K nejsou konzi­stentní. Např. v USA a Kanadě se jedná o 120 μg/den pro muže a 90 μg/den pro ženy, v Itálii podle věku je doporučená dávka do 59 let 140 μg/den, od 60 let 170 μg/den a ve Velké Británii 1 μg/kg tělesné hmotnosti [14]. Doporučený příjem vitaminu K podle Evropského úřadu pro bezpečnost potravin (European Food Safety Agency – EFSA) z roku 2017 je 70 μg/den [20]. Jsou to dávky zajišťující dostatečný příjem vitaminu K₁, ale z hlediska přísunu vitaminu K₂ suboptimální. V Japonsku podle doporučení pro prevenci a léčbu osteoporózy se doporučuje dávka vitaminu K 250–300 μg/den a 45 mg MK₄ [21], což představuje výjimku, protože doporučený příjem vitaminu K₂ většinou nebývá stanoven. Přehledný článek Gröbera et al se vyjadřuje k suplementaci ve formě MK₇ v dávce 0,5–1,0 μg/kg v preventivní, resp. 2–4 μg/kg tělesné hmotnosti v terapeutické indikaci [22]. Uvedené doporučené dávky je žádoucí interpretovat v kontextu skutečnosti, že převažující formou ve stravě je v USA a Evropě vitamin K₁, zatímco v Japonsku převládají menachinony, zejména MK₇ původem z bakteriálně fermentované sóji.

Vitamin K a osteokalcin

Vitamin K je esenciální pro gama-karboxylaci osteokalcinu. Osteokalcin (OC) je malá bílkovina (5,3 kDa) syntetizovaná výhradně osteoblasty, odontoblasty a v malém množství i hypertrofickými chondrocyty [23]. OC obsahuje 3 gama-karboxylované glutamové zbytky zodpovědné za afinitu OC ke krystalům hydroxyapatitu. OC je maximálně exprimován během mineralizace osteo­idu a na tomto procesu se podílí. Většina OC se po uvolnění z osteoblastů inkorporuje do extracelulární matrix, v níž tvoří přibližně 15 % všech nekolagenních bílkovin. Zbytek nově syntetizovaného OC se uvolňuje do krevního oběhu, v němž jej lze kvantitativně stanovit. Syntézu OC zvyšuje kalcitriol a vitamin A a snižují ji gluko­kortikoidy. Myši s knokautovaným genem pro OC mineralizují kost podobně jako myši, kterým tento gen nechybí, ale ukládání minerálu je u nich organizováno jiným způsobem. OC je tedy schopen kontrolovat tvar a rozměry krystalů a je důležitý pro funkční kvalitu kostí [24]. U myší s knokautovaným osteokalcinem se vyvine rovněž hyperostóza, což opět potvrzuje, že osteokalcin je nezbytný pro normální mineralizaci kostí [25]. Nadměrná kalcifikace a poruchy tvorby skeletu byly pozorovány u třetiny novorozenců matek, které byly během těhotenství léčené antagonistou vitaminu K, warfarinem [26]. Kostní matrix obsahuje i další Gla-proteiny, jako je matrix Gla-protein, Gas6 i protein S. Matrix Gla-protein je spojován s kostní organickou matrix a mobilizací kalcia, chrání měkké tkáně a chrupavku před kalcifikací a podporuje normální růst a vývoj kostí. Antikoagulační faktor S syntetizují osteoblasty, ale jeho přesná funkce není známá. Nedostatečný příjem vitaminu K je spojován se sníženou koncentrací vitaminu K v krvi, zvýšenou koncentrací nedostatečně karboxylovaného osteokalcinu (undercarboxylated osteocalcin – ucOC) a se zvýšeným rizikem zlomenin [27]. Suplementace vitaminem K zvyšuje poměr mezi celkovým OC a uOC v krvi. Důležitý je poměr ucOC/OC, protože celkový osteokalcin je markerem osteoformace a jeho tvorba odráží aktivitu osteoblastů nezávisle na posttranslační modifikaci za přítomnosti vitaminu K. Zvýšený výskyt ucOC svědčí o sníženém množství vitaminu K v kostech [28]. Suplementace vitaminem K₂ zvyšuje účinněji koncentraci karboxylovaného OC a extrahepatální množství vitaminu K ve srovnání s vitaminem K₁ [29].

Vitamin K a osteoporóza

Osteoporóza je systémové metabolické onemocnění skeletu, charakterizované nižším množstvím kostní hmoty a narušením mikroarchitektury kosti, což je příčinou zvýšené fragility kostí, zvýšeného rizika zlomenin již při minimálním traumatu [30]. Fraktury, vlastní klinická manifestace osteoporózy, mohou vést k sociální závislosti, invalidizaci, nebo dokonce úmrtí. Z klinického hlediska je proto podstatný účinek vitaminu K na riziko zlomenin. Mnoho prací bylo věnováno stanovení nefunkčního nedostatečně karboxylovaného osteokalcinu (ucOC). Vyšší koncentrace ucOC, přesněji poměr ucOC/OC indikují nízký stav vitaminu K v organizmu i kostní tkáni [31]. Epidemiologické studie vycházejí z měření vitaminu K ve stravě, v cirkulaci nebo z měření koncentrace ucOC v séru. Tyto práce popisují spojení mezi nedostatkem vitaminu K a vyšším rizikem zlomeniny proximálního femuru a nižší hodnotou BMD u dospělých [32–35].

V posledních letech bylo provedeno několik klinických studií testujících hypotézu, že suplementace vitaminem K zpomaluje progresi úbytku kostní hmoty u zdravých postmenopauzálních žen a u žen s osteopenií či osteoporózou. Několik studií zkoumalo změny BMD proximálního femuru a ucOC v krvi mezi skupinou suplementovanou vápníkem, vitaminem D a fylochinonem a skupinou, která dostávala pouze vápník a vitamin D [36,37]. V těchto studiích bylo pozorováno snížení ucOC, ale téměř žádný rozdíl ve změně BMD a geometrie proximálního femoru ve skupině s fylochinonem. Pouze Braam et al [38] pozorovali u postmenopauzálních žen mírnější pokles denzity kostního minerálu (Bone Mineral Density – BMD) proximálního femoru, ale nikoliv bederní páteře. Riziko zlomenin nebylo primárním cílem těchto studií, avšak ve studii ECKO o trvání 2–4 let byl pozorován pokles všech zlomenin u žen s postmenopauzální osteopenií při užívání 5 mg fylo­chinonu denně [39]. Snížení výskytu osteoporotických zlomenin však nebylo statisticky průkazné. Studie s fylo­chinonem byly velmi heterogenní z hlediska dávky fylo­chinonu, věkového rozpětí pacientů i délky trvání studií. Nebyly pozorovány žádné pozitivní změny markerů kostního metabolizmu, kostní alkalické fosfatázy, NTX (N-terminální telopeptid kolagenu typu I) v séru nebo moči.

Několik intervenčních studií s MK₄ se uskutečnilo v Japonsku a Číně. Dávku MK₄ 45 mg/den si japonští autoři vybrali na základě testování různých dávek jako nejnižší účinnou dávku [40]. Ministerstvem zdraví, práce a péče je v Japonsku schválen jako antiosteoporotický lék mena­tetrenon, syntetický vitamin K₂ (MK₄). Tato dávka je 150krát až 180krát vyšší než doporučená denní dávka vitaminu K a je ve stravě nedosažitelná. Možným nežádoucím účinkem je nauzea a průjem, nebyly ale pozorovány žádné toxické účinky. Randomizovanou, otevřenou klinickou studiu uskutečněnou v Japonsku publikovali Shiraki et al [41]. Do studie bylo zařazeno 120 pacientů s osteo­porózou léčených menatetrenonem (MK₄, 45 mg/den) a 121 kontrol bez léčby. Léčba trvala 24 měsíců. Výsledky ukázaly, že MK₄ účinně snižuje incidenci fraktur. Systematický přehled a metaanalýza 7 randomizovaných klinických studií trvajících déle než 6 měsíců u japonských dospělých pacientů Cockayna et al [42] konstatovala, že vitamin K₂ (MK₄ v dávce 45 mg/den) snižuje incidenci vertebrálních i nevertebrálních fraktur včetně zlomenin proximálního femoru. Další metaanalýzy [43,44] ukázaly pouze mírný vliv na BMD a snížení incidence fraktur, přičemž ovlivněny byly zejména zlomeniny obratlových těl. MK₄ významně snižuje ucOC a zvyšuje OC, avšak výsledky týkající se dalších markerů kostní remodelace (kostní ALP, NTX, močové markery) jsou nekonzistentní. Velkou metaanalýzu 19 randomizovaných, kontrolovaných studii s vitaminem K₂ publikovali v r. 2015 Huang et al [45]. Ve studiích sledovali změny ucOC, BMD a výskyt fraktur. Podle autorů výsledky této metaanalýzy podporují hypotézu, že vitamin K₂ hraje pozitivní roli při udržení/zvýšení BMD páteře a prevenci fraktur u postmenopauzálních žen s osteo­porózou. Účinek vitaminu K₂ u postmenopauzálních žen bez osteoporózy však pozorován nebyl. Soubor této meta­analýzy však byl velmi heterogenní, velká část studií byla prováděna s MK₄, pouze 4 z 19 studií byly provedeny s MK₇. V některých studiích byl navíc sledován jen přídatný efekt vitaminu K vůči kontrolní skupině s kalciem a vitaminem D. Přestože na velkých souborech pacientů se může pozitivní vliv vitaminu K₂ na BMD projevit, denzita kostního minerálu zjevně není nejvhodnějším ukazatelem vlivu vitaminu K na kost. Spíše se ukazuje, že vitamin K₂ pozitivně ovlivňuje geometrii kosti a parametry její pevnosti tak, jak bylo prokázáno na krčku kosti stehenní [46].

Další intervenční klinické studie se prováděly s MK₇, který je déle dostupný v cirkulaci a ve srovnání s MK₄ má vyšší biologickou dostupnost. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 12 měsíců trvající studie na souboru norských postmenopauzálních žen, které užívaly kapsle s obsahem natto 360 μg/den (bohaté na MK₇) nenalezla žádný vliv BMD [47]. Naopak, placebem kontrolovaná studie s poloviční dávkou MK₇ (180 μg/den) na souboru 244 postmenopauzálních zdravých holandských žen po 3 letech vedla v léčené skupině k průkazně vyšším hodnotám BMD krčku femoru i bederní páteře [48]; BMD celkového proximálního femoru nebyla významně ovlivněna.

Přes velký počet studií, které se uskutečnily s vitaminem K₁ a K₂, důkazy stále nejsou dostatečně přesvědčivé z hlediska vlivu vitaminu K na parametry kosti. Observační studie ukazují, že strava chudá na vitamin K je spojená s rizikem fraktur a nižší denzitou kostního minerálu. Výsledky intervenčních randomizovaných kontrolovaných studií jsou z hlediska klinicky významného zvýšení BMD podstatných míst skeletu víceméně nekonzistentní. K potvrzení dosavadních pozorování jsou nezbytné dlouhodobé randomizované kontrolované klinické studie s velkým počtem subjektů s přesně definovanými kritérii.

Kombinovaná terapie vitaminy D a K

Kromě nedostatku vitaminu K v populaci převažuje v různém stupni i deficit vitaminu D. Jako účinná se v terapii osteoporózy ukazuje kombinovaná terapie vitaminy K₂ a D₃ a ve zvířecím modelu i kombinace vitaminu K s bisfosfonáty [49]. Podle sdělení Je SH et al [50] suplementace vitaminem D, vápníkem a vitaminem K₂ redukovala ucOC a zvyšovala BMD bederní páteře u korejských žen starších 60 let. Zvýšení BMD po aplikaci vápníku, vitaminu D a vitaminu K₂ (MK₄) popsali i Iwamoto et al [51]. Tato kombinace brání úbytku kostní hmoty i u pacientů s chronickou glomerulonefritidou léčených glukokortikoidy [52,53]. Ve velké a dlouhodobé (trvání 8,2 roku) populační studii NOREPOS (Norwegian Epidemiologic Osteoporosis Studies) prováděné v Norsku, v jejímž rámci byla u 2 408 starších dospělých stanovena sérová koncentrace 25 OHD a vitaminu K₁, se potvrdil předpoklad, že nízká koncentrace obou vitaminů je spojena s vyšším rizikem zlomeniny proximálního femoru (50% zvýšení rizika u pacientek s kombinovaným deficitem ve srovnání s jedinci z nejvyššího kvartilu koncentrací obou vitaminů) [54]. Van Ballegooijenová et al [55] v souhrnné práci shrnuli observační i intervenční studie, s kombinací vitaminů D a K a hodnotili synergický účinek těchto vitaminů na kost a kardiovaskulární zdraví. Intervenční studie (12 studií), se uskutečnily s vitaminem K₁ nebo MK₄. Většina těchto studií uvádí zvýšení BMD na různých místech skeletu s kombinovanou terapií vitaminy K a D nebo kalciem v kombinaci s vitaminy K a D. Příznivý efekt kombinace vitaminů K a D dokazují jak experimenty na zvířatech, tak i experimenty in vitro. Inhibice úbytku kostní hmoty u ovariektomovaných potkaních samic se projevila pouze po aplikaci kombinované terapie vitaminy K a D, nikoliv po aplikaci samotného vitaminu K [56]. In vitro je specifická exprese OC osteoblasty na transkripční úrovni kontro­lována kalcitriolem – 1,25(OH)D₃ [57]. Spojení vitaminů K a D stimuluje diferenciaci osteoblastů pocházejících z lidských kmenových buněk in vitro [58]. Když se shrnou výsledky studií na zvířatech a na lidech, lze konstatovat, že vitaminy D i K jsou potřebné pro kost i kardio­vaskulární zdraví, což potvrzují molekulární, buněčné a některé humánní studie [55]. Širšímu použití této kombinaci však brání skutečnost, že zatím není stanovená denní doporučená dávka pro vitamin K₂ (MK₇), resp. dávka vhodná k suplementaci.

Vitamin K při osteoartróze a revmatoidní artritidě

Osteoartróza (OA) je onemocnění kloubních struktur, charakterizované ztrátou chrupavky a její sníženou kvalitou, kostními změnami subchondrálně a na okrajích kloubních ploch, zánětlivými změnami a kalcifikací extra­celulární tkáně [59]. Vitamin K ovlivňuje nejen mineralizaci kostní, ale i chrupavčité tkáně. Ve zvířecích modelech je nedostatek karboxylovaných forem kostních a chrupavkových Gla-proteinů (OC, MGP) spojen s nevhodnou mineralizací chrupavky, hypertrofickými chondro­cyty, apo­ptotickými chondrocyty a endochondriální osi­fikací [60]. Chondrocyty ze zdravé i osteo­artrotické chrupavky produkují MGP, z artrotické chrupavky však přednostně nedostatečně karboxylovaný, nefunkční MGP, což může být součástí patologického procesu v chrupavce. Riziko osteoartrózy kloubů rukou podmiňuje i genetický polymorfizmus MGP [61]. Gla-bohatý protein (GRP) je novější člen skupiny VKDP, který působí jako inhibitor kalcifikace kardiovaskulárních struktur a tkání kloubu [62]. Infiltrace monocytů a akumulace makrofágů jsou častým jevem při osteoartróze. GRP působí protizánětlivě inhibicí aktivace prozánětlivých cytokinů buněk monocyto-makrofágové linie (TNFα, IL1β a NFкB) a je určitým pojítkem mezi zánětem a kalcifikací. Několik humánních studií rovněž potvrdilo spojitost mezi nedostatkem vitaminu K a osteoartrózou. Analýza výsledků prospektivní observační studie Framingham Offspring Study podpořila spojitost mezi nízkou hladinou K₁ v plazmě (K₁ < 0,5 nM a zvýšeným výskytem OA kloubů rukou a kolen [63]. K po­dobnému závěru dospěli i japonští autoři v populační observační studii u starších japonských žen [64]. Randomizovaná, kontrolovaná studie u starších lidí ve věku 60–80 let sledovala účinek vitaminu K₁ (500 μg) v multivitaminovém komplexu na osteoartrózu rukou [65]. Nebyl zjištěn žádný přídatný efekt vitaminu K₁ na radiografické parametry osteoartrózy kloubů rukou. Avšak dodatečná analýza u lidí, kteří měli sníženou koncentraci K₁ v plazmě na začátku studie ≤ 1 nM/l a po léčbě dosáhli dostatečné koncentrace (> 1 nM/l), ukázala menší trend k radiografickému zúžení kloubní štěrbiny. Misra et al [66] v longitudinální 30měsíční multicentrické, observační studii sledovali 1 180 pacientů ve věku 50–79 let se subklinickou koncentrací vitaminu K (K₁ < 0,5 nM v plazmě). Výsledky ukázaly, že nedostatek vitaminu K je spjat s vyšším rizikem vývoje radiografické osteoartrózy kolene a lézí chrupavky zjištěných při vyšetření magnetickou rezonancí. Na základě těchto studií se předpokládá, že subklinický deficit vitaminu K může hrát určitou úlohu v patogenezi OA, zejména z hlediska vývoje osteofytů a zúžení kloubní štěrbiny a v konečném důsledku v celkové ztrátě chrupavky [66].

Vitamin K byl testován i u pacientů s revmatoidní artri­tidou (RA). Aplikace vitaminu K₂ (MK₄, 45 mg/den) jako doplňující léčby k základní terapii u pacientů s RA s koncentrací ucOC vyšší než 4,5 ng/ml v séru snížila laboratorní parametry aktivity RA i skóre aktivity choroby (DAS28-CRP) [67]. V průřezové klinické studii, v níž jedna skupina pacientů s RA dostávala po dobu 3 měsíců kromě základní terapie i 100 µg/den MK₇, kromě klinické aktivity choroby (DAS28-ESR) významně poklesly i biochemické ukazatele ucOC, CRP a matrix-metaloproteináza-3 (MMP-3) [68]. Vitamin K se ukazuje jako slibné adjuvans k základní léčbě RA.

Vitamin K a warfarin

Na význam vitaminu K při osteoporóze a vaskulární kalcifikaci ukazují i patologické následky dlouhodobé aplikaci antagonistů vitaminu K - kumarinů (warfarin a jeho deriváty). Kumariny inhibují recyklaci vitaminu K inhibicí reduktázy epoxidu a částečně i reduktázy chinonu vitaminu K (schéma 1). Snižují tak nejen karboxylaci vitamin K – dependentních koagulačních faktorů v játrech, ale i periferních Gla-proteinů. Dlouhodobá anti­koagulační léčba kumariny může být spjata s úbytkem kostní hmoty, rizikem vaskulárních kalcifikací a kalcifikací chrupavčitých tkání a netraumatickými zlomeninami [11]. Novější antikoagulační léky jako dabigatran, rivaroxaban a apixaban (NOACs) nejsou závislé na vitaminu K, což uvolňuje pole potenciálnímu užití vitaminu K v prevenci aterosklerózy, osteoporózy a osteoartrózy. Pacienti, kteří užívají warfarin, by neměli užívat dávky MK₇ vyšší než 50 µg/den [11].

Toxicita a bezpečnost vysokých dávek vitaminu K 

O toxicitě vitaminu K₁ a menachinonů nejsou k dispozici žádné údaje. Pokusy na zvířatech ukázaly, že syntetický MK₇ aplikovaný perorálně v jednorázové dávce 2 000 mg/kg anebo v dávce 10 mg/kg denně během 90 dní nevyvolá žádnou toxicitu, a to včetně hyperkoagulačních stavů. Vitamin K – dependentní proteiny mají omezené množství glutamových zbytků, které se mohou karboxylovat a další karboxylace není možná. U zvířat ani MK₄ v dávce 250 mg/kg nezvyšuje riziko trombózy [69]. U dialyzovaných pacientů MK₇ aplikovaný v dávce 360 μg/den během 6 týdnů nezvyšoval aktivitu endogenního trombinu ani riziko trombózy [70]. MK₇ však dávce vyšší než 50 μg/den může inter­ferovat s perorální antikoagulační léčbou. V Japonsku, kde se MK₄ rutinně používá v léčbě osteoporózy v dávce 45 mg/den, nebyly zaznamenány žádné toxické účinky. Fermentovaná sója patří mezi tamní běžné potraviny a ani dlouhodobý denní příjem MK₇ v dávce 700–1 000 μg nevykazuje nežádoucí účinky. Předpokládá se naopak, že takto vysoký příjem vitaminu K₂ je jednou z příčin nižšího výskytu kardiovaskulárních onemocnění a osteoporózy v této populaci.

Závěr

V posledních desetiletích se obsah vitaminu K v stravě snižuje, zejména kvůli snížené konzumaci listové zeleniny a paralelně s tím roste i podíl nefunkčních Gla-proteinů jako jsou OC a MGP. U starší populace je, v důsledku celkově nižšího příjmu potravy a jeho klesající intestinální absorpce, dostupnost vitaminu K ještě nižší. Většina seniorů kromě nedostatku vitaminu K trpí i nedostatkem vitaminu D. Suplementace vitaminem D zároveň s vitaminem K₂ (MK₇) může proto u nemocných a starších lidí bez dostatečného příjmu vitaminu K a D ve stravě snížit riziko výskytu osteoporózy, osteoartrózy i kardiovaskulárních chorob. Širšímu uplatnění vitaminu K₂ (MK₇) brání skutečnost, že dosud není určená denní doporučená dávka a v souvislosti s tím ani dávka vhodná k suplementaci.

MUDr. Jan Rosa

rosaj@affidea-praha.cz

www.affidea.cz

Doručeno do redakce 6. 5. 2019

Přijato po recenzi 3. 6. 2019