Genetická variabilita u poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)

Souhrn

Porucha pozornosti s hyperaktivitou –  ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) představuje široce rozšířenou neurobio­logickou poruchu v dětském věku s poměrně vysokou mírou genetické podmíněnosti. Heritabilita symptomů ADHD je uváděna až na úrovni 75 %. Mechanizmus genetického přenosu však stále není zcela objasněn. Největší pozornost je v současné době zaměřena na geny dopaminergního a serotoninergního systému, ale i řadu genů dalších. Článek přináší souhrnné informace o nejvýznamnějších genetických asociacích u ADHD.

Klíčová slova:
porucha pozornosti s hyperaktivitou – genetika – genová varianta

Úvod

Porucha pozornosti s hyperaktivitou ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) představuje poměrně široce rozšířenou poruchu v dětském věku.

V současné době se používají nejčastěji dva termíny, které vycházejí z 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN‑ 10, ICD‑ 10) Světové zdravotnické organizace a z pojetí Americké psychiatrické asociace (podle DSM‑ IV). V souladu s MKN‑ 10 je užíván termín hyperkinetická porucha a její subtypy –  porucha pozornosti a aktivity a hyperkinetická porucha chování. V české terminologii se používá i označení typu hyperkinetický nebo hyperaktivní syndrom. Označení ADHD vychází z terminologie Americké psychiatrické asociace –  jedná se o označení pro syndrom deficitu pozornosti spojený s hyperaktivitou (ADHD), a nebo syndrom deficitu pozornosti bez hyperaktivity (ADD).

Dostupné studie uvádějí výskyt ADHD u 5 až 10 % populace [1]. Jde v podstatě o skupinu vývojových poruch, které se v menší či větší míře projevují ve všech oblastech života dítěte, ale i jeho okolí. Vyznačuje se rozmanitou symptomatologií, různou etiologií a nejednotným vývojem.

ADHD se projevuje nadměrnou aktivitou, nepozorností a impulzivitou. Je modelovou poruchou pro interakci mezi faktory genetickými, neurobio­logickými a zevními epigenetickými. Dosavadní studie ukazují vysokou míru dědičnosti u ADHD. Studie v 90. letech 20. století poukazovaly na to, že 30– 35 % sourozenců se shoduje v kritériích ADHD [1]. Novější studie monozygotních dvojčat poukazují na to, že heritabilita symp­tomů ADHD se pohybuje až okolo 75 % [2].

Genetické studie zároveň sledují spojitosti s komorbidními poruchami. Výskyt ADHD mohou doprovázet bipolární porucha [3], kompulzivní porucha (CD) a antisociální porucha osobnosti [4]. Objevují se také poruchy učení [5], poruchy chování a autizmus [6].

Genetické studie

Obdobně jako u jiných psychiatrických poruch vycházejí hypotézy o tom, že ADHD je z velké míry dědičná porucha, z výsledků studií rodin, dvojčat a adopčních studií. Vzhledem k tomu, že v případě rodin se zvažuje vyšší míra vlivu faktorů prostředí, důraz je kladen zejména na studie dvojčat a adopční studie. Byla popsána řada kandidátních genů regulujících systémy neurotransmiterů a byly objeveny potenciální vazby ADHD s určitými specifickými oblastmi na chromozomech [7,8]. Nicméně většina asociací není dostatečně prokazatelná [9].

Studie rodin a studie dvojčat

Adopční studie a studie dvojčat a rodin ukazují, že existuje silný genetický podíl na rozvoji ADHD [10]. V 90. letech odborná literatura uváděla, že okolo 25 % dospělých s anamnézou hyperaktivity má dítě s ADHD [2]. V současné době se uváděná heritabilita pohybuje až okolo 76 % [1].

Existuje pravděpodobně také vysoká heritabilita komorbidních poruch. Coolidge et al [11] uvádějí, že existují genetické souvislosti mezi ADHD, poruchami chování, poruchou opozičního vzdoru a exekutivními dysfunkcemi. Autoři uvádějí heritabilitu 82 % pro ADHD, 74 % pro poruchy chování, 61 % pro komorbidní poruchu opozičního vzdoru a 77 % pro poruchu exekutivních funkcí.

Vazebné („linkage“) studie

V případě heterogenních poruch, mezi něž náleží i ADHD, je popsána celá řada kandidátních genů. Vazebné studie jsou robustní metoda pro identifikaci genů hrajících roli v rozvoji genetických poruch, kdy u vybrané skupiny rodin s frekventním výskytem onemocnění, případně u souboru sourozenců sdílejících určitý fenotyp je zjišťováno, jestli postižení jedinci významně častěji nesdílejí ně­kte­ré alely.

Komplikací tohoto typu studií je však rozsáhlost sledovaného souboru. Fisher et al [7] u souboru 126 dvojčat poukázali na možné související oblasti 2q24, 5p12, 10q26, 12p13, 12q23 a 16p. Jiné lokusy prezentovali Ogdie et al [8] na základě analýzy u 270 dvojčat, která odhalila souvislosti oblastí 5p13, 6q14, 11q25, 17p11. Další studie zahrnující 308 dětí s ADHD potvrdila význam 5p13, 6q12, 17p11 [12]. Bakker et al [13] popsali souvislost lokusů 5p13, 7p13 a 9q33, Acosta et al [14] uvedli vazby 4q13, 5q33, 8q11, 11q22, 17p11 a na 8q11.23.

Jak je z uvedených výsledků zřejmé, nejčastěji je replikován nález lokusů 11q22 a 17p11 [12– 14]. Novější studie [4,13,15– 19] pak poukazují na význam oblasti 16q21– 16q24.

Asociační studie

Asociační studie se přímo zaměřují na testování vztahu mezi konkrétní alelou, genotypem nebo haplotypem a danou poruchou. Většinou mají charakter kontrolované studie, kdy je porovnáváno relativní zastoupení určité genetické varianty mezi skupinami, z nichž jedna má danou poruchu či onemocnění a druhá nikoli. Tak je možné testovat genetické varianty čistě funkčních kandidátních genů nebo takových, na které ukázala předchozí vazebná analýza. Nové metody umožňují rozsáhlé využití asociační analýzy, kdy např. při použití čipů mohou být současně testovány desítky až stovky tisíc jednonukleotidových polymorfizmů (SNP) [9].

Snahy o hledání celogenomových asociací zatím nepřinesly výsledky, a to především z důvodu malých vzorků a velké heterogenity [9].

Na vzniku ADHD se podle dosavadních studií podílí řada genů. Na základě výsledků studií neexistují geny, které by ADHD přímo způsobovaly, ale je celá řada kandidátních genů, jež mají podíl na rozvoji poruchy. Mezi hlavní kandidátní geny patří zejména geny dopaminergního, noradrenergního serotoninergního a GABAergního systému (geny pro transportéry a receptory transmiterů, geny pro ně­kte­ré enzymy –  dopamin‑b‑ hydroxyláza, monoaminooxidáza, katechol‑ O‑ metyltransferáza).

Molekulárně-genetické studie se zaměřují především na geny dopaminového systému –  dopaminových receptorů a transportéru. Animální a humánní studie poukázaly na význam dopaminového systému v regulaci pozornosti. Souvislost mezi ADHD a dopaminovým systémem podporují výzkumy zaměřené na působení stimulancií, která blokují přenašeč pro reuptake, a tím zvyšují koncentraci dopaminu v synaptické štěrbině.

Nejdůležitější a nejvíce replikované kandidátní geny jsou dopaminergní geny pro dopaminový transportér (DAT) a dopaminové receptory (DRD1, DRD4, DRD5) a monoaminooxidázu A (MAO‑ A). Výzkum se v současné době zaměřuje zejména na geny: DRD4, DAT, DRD5, DBH, 5HTT, HTR1B, SNAP25, DRD2, DRD3, MAO, ADRA2A, GABA A3 a GABA B3 [1].

Geny a jejich varianty

Dopaminový systém

DRD4 – gen pro dopaminový receptor 4

Gen pro dopaminový receptor DRD4 (ovlivňující postsynaptické působení dopaminu)  je předmětem asociačních studií již od 90. let. DRD4 je gen s vysokým stupněm genetické variability, jedná se o jeden z nejvariabilnějších genů vůbec. Repetitivní úsek (48 párů bazí; bp) je důležitý při kódování čtvrté cytoplazmatické smyčky („loop“) odpovědné za stavbu guanine‑ nukleotidových proteinů. Existuje velmi variabilní počet těchto repetic. V souvislosti s ADHD byl popsán častější výskyt repetitivní alely (7×) úseku variabilních tandemových repetic v kódujícím úseku genu. Tato alela byla nalezena u 41 % ADHD pacientů ve srovnání s 21 % výskytem u kontrol. Souvislost této repetitivní alely s ADHD je nejvíce publikačně replikovaným nálezem ve studiích genetických variant u ADHD [20].

DAT1 – gen pro dopaminový transportér

Gen pro dopaminový transportér DAT1 (SLC6A3), který se podílí na dopaminergní transmisi, je dalším významným kandidátním genem. Opakovaně byla potvrzena asociace mezi ADHD a výskytem 10 variabilních tandemových repetic (VNTR) (480 bp) ve 3’ nepřekládané oblasti. Četné zobrazovací studie neurálního systému u ADHD ukázaly zvýšenou hustotu dopaminových transportérů ve striatu. Jedinci s polymorfizmem 10 repetic mají přibližně o 50 % větší denzitu v této oblasti než jedinci s jinými genotypy [21].

Řada autorů uvádí význam variant 7- R DRD4 a 10- R DAT1. 7- R alela DRD4 může produkovat receptor, který je subsenzitivní k dopaminu, zatímco alela 10- R genu DAT1 může být spojena s mimořádnou účinností dopaminového transportéru při zpětném vychytávání (re‑uptake dopaminu). Dle autorů Purper‑ Ouakil et al [22], kteří srovnávali asociační studie rodin zaměřené na varianty genů DAT1 a DRD4 však hraje gen DAT1 v rozvoji ADHD minoritní roli a souvislosti těchto genů s ADHD nejsou jednoznačné. Dle autorů je možné, že zatímco studie se zaměřují na 10- R alelu DAT1, ta může mít význam pouze určité vazby s jinou mutací, která přímo ovlivňuje funkci proteinu DAT1. Vliv může mít také interakce s environmentálními faktory.

Durston et al [23] uvedli, že DAT1 je převážně exprimován v bazálních gangliích, přednostně v kaudatu, DRD4 je exprimován v prefrontálním kortexu. Demonstrovali tak užitečnost kombinace molekulárně genetických studií se zobrazovacími metodami, které mohou pomoci určit expresi genů v oblastech mozku důležitých pro procesy pozornosti.

DRD1 – gen pro dopaminový receptor D1

Gen DRD1 kóduje dopaminový receptor D1, který je nejpočetnější dopaminový receptor v centrálním nervovém systému. Řídí neuronální růst a diferenciaci, zprostředkovává behaviorální odpovědi. Genetické analýzy identifikovaly různé polymorfizmy uvnitř tohoto genu a v souvislosti s ADHD je uváděn zejména polymorfizmus A‑ 48G DdeI [24].

DRD2 – gen pro dopaminový receptor D2

Gen DRD2, který kóduje dopaminový receptor D2, patří mezi nejstudovanější geny v psychiatrii, zejména u osob se závislostmi na alkoholu a nikotinu. Varianta A1 (polymorfizmus TaqIA) souvisí s nižší úrovní exprese tohoto genu, a tím i nižší denzitou receptorů D2 ve striatu. Souvislost s ADHD nebyla jednoznačně prokázána. Přestože např. Paclt et al [25] uvádějí vysokou pozitivní korelaci kombinovaného typu ADHD a polymorfizmu TaqIA, metaanalýza provedená autory Gizer et al [26] nezahrnují tuto variantu mezi rizikové pro rozvoj ADHD.

DRD3 – gen pro dopaminový receptor D3

Gen DRD3 je gen pro receptor D3, který je lokalizován v limbických oblastech mozku spojených s kognitivní, emoční a endokrinní funkcí. Varianty Ser9/ Gly jsou spojeny s odlišnou afinitou k dopaminu, a předpokládá se tedy možná souvislost s ADHD [27]. Gen DRD3 je předmětem rovněž řady farmakogenetických výzkumů sledujících účinnost léčby u ADHD. Výsledky studií však informují pravděpodobně o nevýznamné roli DRD3 v případě ADHD [27].

DRD5 – gen pro dopaminový receptor D5

DRD5, gen pro receptor D5, a jeho (CA)(n) polymorfizmus, je spolu s dalšími geny dopaminergního systému spojován především s ADHD, nicméně tomuto genu se přisuzuje mírnější vliv. Ačkoli studie opět vykazují značnou heterogenitu, meta­analýza poukázala na signifikantní asociaci alely 148 bp s ADHD [26].

DBH – gen pro dopamin‑beta‑hydroxylázu

Gen DBH je odpovědný za syntézu enzymu dopamin‑beta‑hydroxylázy, katalyzující oxidativní hydroxylaci dopaminu, čímž dochází k přeměně na noradrenalin [28]. Tento gen je jedním z kandidátních genů pro úzkostné poruchy [29] a ADHD [28].

Varianta DBH‑ 1021C/ T je asociována s nižší aktivitou dopamin‑beta‑hydroxylázy a souvisí s výskytem poruch chování a ADHD [25]. Zhang et al [30] uvádějí, že T alela se vyskytuje u ADHD kombinovaného typu, zejména v případech, kdy se spolu s ADHD vyskytují i komorbidní poruchy chování.

Uváděna je významná asociace ADHD s dalšími SNP polymorfizmy, zejména rs2519152 [31]. Polymorfizmus rs2519152 a také rs1611115 a rs1108580 totiž úzce korelují s aktivitou dopa‑beta‑hydroxylázy. Metaanalýza šesti studií potvrdila vztah dvou funkčních polymorfizmů rs1108580 a rs1611115 a nízké koncentrace DBH v plazmě, nicméně prokázala vysokou heterogenitu studií [26].

Serotoninergní systém

SLC6A4 – gen pro serotoninový transportér (5HTT)

Gen kódující serotoninový transportér a jeho délkový polymorfizmus v oblasti promotoru patří mezi nejstudovanější geny v souvislosti s duševními poruchami. Krátká varianta (S) je spojována s nižší aktivitou transportéru a s vyšší senzitivitou k podnětům vyvolávajícím úzkost a strach, s vyšší mírou depresivity a úzkostnosti [32]. Alela L pravděpodobně přispívá k projevům vyšší agresivity, psychomotorického neklidu a emoční nestability. Vztah genu pro serotoninový transportér a ADHD je však v literatuře popsán značně kontroverzně [33]. Literatura uvádí, že mezi jedinci s ADHD se vyskytuje genotyp S/ S s menší frekvencí než v normální populaci, častější jsou heterozygoti a homozygoti L/ L. Někteří autoři ale poukazují pouze na asociaci genotypu L/ L s projevem v oblasti zvýšené agrese, psychomotorického neklidu, dráždivosti a emoční nestability [33].

HTR1B – gen pro serotoninový 1B receptor

Ze skupiny serotoninových receptorů uvádějí studie v souvislosti s ADHD zejména význam genu pro serotoninový 1B receptor [34]. Metaanalýza devíti studií prokázala mírný, ale významný vliv alely 861G [26]. Autoři nalezli souvislost zejména v případě podtypu nepozornostního [34].

Noradrenergní systém

ADRA 1A – gen pro adrenergní α 1A‑receptor

Noradrenalinový systém ovlivňuje pozornost, proces učení a paměť. V patogenezi ADHD se předpokládá jeho význam jak na základě znalostí o účincích léčiv, kdy metylfenidát zvyšuje katecholaminovou aktivitu prostřednictvím zvýšení aktivity alfa 2A adrenergních receptorů, tak na základě studií na zvířatech [35].

U genu ADRA 1A byl sledován GG genotyp v případě polymorfizmu 1291C‑ G SNP (rs1800544). Přestože např. Roman et al [36] popsali jeho asociaci s nepozornostním a kombinovaným podtypem ADHD, metaanalýza 11 studií tento vztah nepotvrdila [26].

ADRA 2A – gen pro adrenergní α 2A‑receptor

Obdobně je studován i vztah genu ADRA 2A a jeho jednonukleotidový polymorfizmus v promotorové oblasti A – 1291 C > G, která vytváří místo pro restrikční enzym MspI. Přítomnost tohoto polymorfizmu je asociována s ADHD, a prokazuje tak důležitou roli noradrenergního systému v etiologii ADHD [37].

SLC6A2 – gen pro noradrenalinový transportér

Gen pro noradrenalinový transportér je exprimován ve frontálním kortexu a reguluje zpětné vychytávání noradrenalinu a dopaminu. Přestože je noradrenalinový systém považován za významný v souvislosti s ADHD, jak již bylo uvedeno, nebyla potvrzena asociace s polymorfizmy v genu pro tento transportér (SNP rs5569 v exonu 9, ani SNP T –  C v intronu 13 –  rs2242447) [26].

Další geny

COMT – gen pro katechol‑O‑metyl transferázu

Katechol‑ O‑ metyl transferáza je důležitý enzym v procesu degradace katecholaminů, tedy dopaminu, epinefrinu a norepinefrinu. Jednonukleotidová varianta (SNP) Val158Met v tomto genu má za následek čtyřnásobně rychlejší katabolizaci dopaminu, a tím redukci dopaminergní stimulace postsynaptického neuronu. Heinz et al [38] uvádějí, že přestože tato varianta silně ovlivňuje enzymatickou aktivitu, na chování má mírný vliv. Ovlivňuje však pracovní paměť, exekutivní funkce a pozornost. Asociaci s ADHD potvrzují i další autoři [39], ačkoli výsledky nejsou jednoznačné.

SNAP 25 – SyNaptosomal‑Associated Protein

SNAP25, neuron‑ specifický protein podílející se na uvolňování katecholaminů, patří mezi další kandidátní geny pro ADHD [40]. Studiemi byla potvrzena asociace mezi dvěma SNP variantami T1069C a T1065G a ADHD [41].

TACR1– gen pro tachykininový receptor 1 

Gen pro tachykininový receptor, receptor prefrontálního kortexu, není tolik studovaný gen, avšak na zvířecích modelech bylo zjištěno, že vyřazení tohoto genu vede k hyperaktivitě [42]. Myši vykazovaly sníženou koncentraci dopaminu v prefrontálním kortexu a nedostatečnou odpověď na amfetamin. Yan et al [42] uvádějí, že tato kombinace určité neurochemické abnormality a typické odpovědi na psychostimulancia je velmi blízká charakteristice ADHD. Dále poukazují na vztah TACR1 genu k afektivnímu podtypu ADHD.

TPH1 a TPH2 – gen pro tryptofan hydroxylázu 1 a gen pro tryptofan hydroxylázu 2

Tryptofan hydroxyláza (TPH) řídí rychlost syntézy neurotransmiteru serotoninu. U obou forem TPH1, která je exprimována v řadě periferních tkání, i TPH2, exprimované v neuronech, je zvažován význam v souvislosti s ADHD. U pacientů s ADHD byl identifikován polymorfizmus v intronu 7(rs1800532) [43] a dále tato asociace byla potvrzena metaanalýzou [26]. Ta naopak nepotvrdila význam TPH 2 a T alely (rs1843809), ačkoli ně­kte­ré studie uvádějí jeho význam v patogenezi ADHD [44].

MAO – Monoaminoxidáza

Monoaminoxidázy A a B katalyzují deaminaci přirozeně se vyskytujících monoaminů, dopaminu, noradrenalinu a serotoninu. V 80. letech bylo zjištěno, že MAO inhibitory zlepšují symptomy ADHD [45], a proto začala být monoaminoxidáze věnována v této souvislosti větší pozornost. Dle dalších studií bylo zjištěno, že funkční polymorfizmus 30bp VNTR sestávající ze 2– 5 kopií je spojován s impulzivitou i agresivitou a polymorfizmy v tomto genu mají souvislost s ADHD [46]. Gizer et al však v metaanalýze neprokázali významnost těchto nálezů [26].

Závěr

V posledních desetiletích probíhá intenzivní studium kandidátních genů významných u neuropsychiatrických poruch. Metodika těchto studií je velmi nejednotná a může způsobit nerelevantnost výsledků. Výsledky studií jsou nejednoznačné, což může být způsobeno mnoha faktory –  malé počty sledovaných vzorků, heterogenita sledovaných onemocnění, ale také velmi významná etnická a národnostní různorodost studií i rozdíly v distribuci zmiňovaného polymorfizmu mezi nimi. Právě rozdílnost distribuce alel v populaci způsobuje obtížnou interpretovatelnost, srovnatelnost a zobecnitelnost výsledků.

Studium genetických variant, které se podílejí na rozvoji ADHD, je v současné době velmi aktuální. Podíl genetických faktorů na rozvoji poruchy se uvádí téměř 75 %. Studie rodin a dvojčat v případě ADHD poukazují na vysokou heritabilitu této poruchy. Klinické genetické studie se zabývají geny účastnícími se v dopaminergním, serotonergním a noradrenergním systému a podtrhují význam oblastí 5p and 17q. Publikovány jsou pak zejména souvislosti s genem DAT a DRD4 [47,48]. Nicméně nálezy jsou velmi heterogenní. ADHD je však také velmi heterogenní poruchou, ať už svým projevem, tak genetickou podstatou.

Přestože je sledovaný soubor kandidátních genů a jejich variant velký a vzhledem k tomu, že nalezené asociace jsou nadějné, dosavadní výsledky rozšiřují naše poznání spíše na teoretické úrovni. Studium genetických faktorů a souvislost s heterogenitou příznaků a možné přítomnosti komorbidit je proto nicméně důležité k poznání podstaty této poruchy.

Nárůst výskytu ADHD a otázek spojených s problematikou klinické dia­gnostiky a léčby, ale též řadou přidružených potíží [49– 51] otevírá velký prostor pro další výzkum v této oblasti, který by měl být realizován v návaznosti na moderní genetický výzkum. Uplatnění poznatků z této oblasti napomůže nejen lepšímu pochopení etiologie této poruchy, ale může zásadním způsobem napomoci v oblasti léčby, neboť variabilita v odpovědi na léčbu ADHD je s vysokou pravděpodobností způsobena právě genetickými faktory, které jsou předmětem prvních farmakogenetických studií u ADHD [52]. Farmakogenetika u ADHD je nicméně stále ještě v časném stadiu a další výzkum je nezbytný před tím, než budou poznatky použity v klinické praxi.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

RNDr. Hana Kuželová, Ph.D.

Psychiatrická klinika

1. LF UK a VFN

Ke Karlovu 11

128 01 Praha 2

e-mail: kuzelova.hana@email.cz

Přijato k recenzi: 14. 1. 2014

Přijato do tisku: 27. 2. 2014