Vliv subkután­ně podávaného interferonu β-1a na aktivitu onemocnění u pa­cientů s klinicky izolovaným syndromem –  observační studie ATRACT

Súhrn

Východiska: Řada klinických studií prokázala, že včasná léčba klinicky izolovaného syndromu (clinical­ly isolated syndrome; CIS) může mít příznivý vliv na průběh a prognózu onemocnění.

Soubor a metody: ATRACT byla observační neintervenční prospektivní nekomparativní nerandomizovaná jednoramen­ná otevřená multicentrická studie fáze IV, jejímž primárním cílem bylo zhodnotit vztah mezi charakteristikou CIS a odpovědí na léčbu interferonem (IFN) β-1a podávaným v dávce 44 µg subkután­ně 3× týdně. Do studie bylo zařazeno 250 osob ve věku 18– 65 let s dia­gnostikovaným CIS, které byly léčeny IFN β-1a. Doba sledování činila 24 měsíců. Stav pa­cientů byl hodnocen při vstupu do studie a při kontrolách v 6., 12., 18. a 24. měsíci od vstupu do studie pomocí Expanded Disability Status Scale (EDSS). Aktivita onemocnění byla hodnocena počtem relapsů za rok (relapse rate).

Výsledky: Podíl klinicky stabilních osob dosahoval v průběhu prvního roku 75,11 % a po 2 letech 59,11 %. U 85,45 % osob nedošlo v průběhu 2 let k 3 měsíce trvající progresi skóre EDSS, podíl osob bez relapsu činil 62,67 %. Při hodnocení klinické aktivity onemocnění nebyl zjištěn významný rozdíl mezi podskupinami s mono- a polysymp­tomatickým CIS.

Závěr: Podávání IFN β-1a vedlo v průběhu 2 let u většiny osob s CIS ke stabilizaci onemocnění, která nebyla ovlivněna povahou CIS ani nálezem při vstupním vyšetření MR.

Klíčová slova:

roztroušená skleróza – klinicky izolovaný syndrom – interferon β-1a – odpověď na léčbu – aktivita onemocnění

Úvod

Roztroušená skleróza je považována za chronické autoimunitní onemocnění CNS, které vede k multifokální zánětlivé demyelinizaci a axonálnímu poškození neuronů. Předpokládá se, že etiologie zahrnuje několik faktorů, jakými jsou genetické pozadí, expozice environmentálním spouštěčům (např. virovým infekcím) a rozvoj imunitní odpovědi namířené proti nervovému systému. První příznak onemocnění je označován jako klinicky izolovaný syndrom (clinical­ly isolated syndrome; CIS) nebo jako první klinická demyelinizační příhoda (first clinical demyelinat­­ing event; FCDE) [1].

Klinické projevy CIS a časné RS mají vliv na dlouhodobý průběh onemocnění a na jeho prognózu. V případě přirozeného průběhu onemocnění je dobrá prognóza spojena s optickou neuritidou (ON), izolovanými senzitivními symp­tomy, delším intervalem do prvního relapsu a normálním nebo malým nálezem na MR při vzniku onemocnění. Horší prognóza je naopak spojena s multifokálními projevy při nástupu onemocnění, vysokým počtem lézí na MR a zejména jejich infratentoriální lokalizací, krátkým intervalem do prvního relapsu, vysokou četností relapsů v prvních letech onemocnění a přítomností motorických, mozečkových a kmenových symp­tomů) [2– 4].

V první linii léčby CIS a časné RS se používají interferon (IFN) β-1a, IFN β-1b, glatiramer acetát a teriflunomid [2,5– 8]. Účin­nost a bezpečnost IFN β-1a podávaného subkután­ně (s. c.) v dávkování 44 µg 3× a 1× týdně ve srovnání s placebem byla prokázána u nemocných s CIS v randomizovaném klinickém hodnocení fáze III REFLEX. Primárním cílem této studie byl čas do rozvoje RS definované dle McDonaldových kritérií z roku 2005. Zařazováni byli pa­cienti s CIS multifokálním (46 %) i monofokálním (54 %). Podíl pa­cientů s konverzí do klinicky definitivní RS, tedy s relapsem onemocnění, v průběhu 2 let činil 20,6 % v rameni léčeném IFN β-1a
s. c. v dávce 44 µg 3× týdně, což představovalo snížení rizika přibližně na polovinu ve srovnání s placebem (poměr rizik [hazard ratio; HR] 0,48; p = 0,0004) [5].

Popis studie

ATRACT byla observační neintervenční prospektivní nekomparativní nerandomizovaná jednoramen­ná otevřená multicentrická studie fáze IV, jejímž cílem bylo zhodnotit vztah mezi klinickou charakteristikou CIS, nálezem na MR a odpovědí na léčbu IFN β-1a. Doba sledování činila 24 měsíců. Studie probíhala v období mezi lety 2012 a 2017 a byli do ní zařazeni nemocní ve věku 18– 65 let s dia­gnostikovaným CIS, kteří byli léčeni IFN β-1a (Rebif® [Merck KGaA, Darmstadt, Německo]) v dávce 44 µg s. c. 3× týdně) a splnili podmínky pro jeho podávání dle platných kritérií v ČR. Pa­cienti byli zařazeni do studie po podpisu informovaného souhlasu. Studie byla schválena etickými komisemi příslušných institucí a nahlášena Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv –  identifikační číslo 1212130002.

Ze studie byli vyloučeni nemocní s přecitlivělostí na přirozený či rekombinantní IFN β nebo jinou složku přípravku, těhotné a kojící ženy, osoby s depresí a/ nebo sebevražednými myšlenkami a s jakoukoli další kontraindikací pro podání přípravku dle souhrnu údajů o léčivém přípravku (sum­mary of product characteristics; SPC) [6], a také pa­cienti, kteří se již účastnili jiné studie s IFN β-1a podávaným s. c.

Cíle a metodika studie

Průběh sledování a definice

Do studie byli zařazováni pa­cienti s prodělaným CIS, který se může prezentovat jako monofokální nebo multifokální. Při monofokálním CIS jde o jednotlivou demyelinizační příhodu charakterizovanou klinicky jasným neurologickým nálezem pouze v jednom z následujících funkčních systémů: pyramidovém, mozečkovém, kmenovém, senzitivním či zrakovém. Při multifokálním CIS jde o jednu demyelinizační příhodu s neurologickým nálezem v alespoň dvou z výše uvedených funkčních systémů. V obou případech CIS mohou být zároveň přítomny příznaky postižení močového měchýře či střeva (sfinkterové poruchy) a/ nebo mentálních funkcí (vč. deprese, únavy nebo poruchy kognice).

Stav pa­cientů zařazených do studie byl hodnocen a potřebná data byla získávána při vstupu do studie, kdy byla zahájena léčba IFN β-1a, a při kontrolách v 6., 12., 18. a 24. měsíci od vstupu do studie, s povolenou odchylkou termínu kontroly ± 4 týdny.

Postižení bylo hodnoceno pomocí škály Expanded Disability Status Scale (EDSS) –  rozšířená stupnice stavu postižení, tzv. Kurtzkeho škála.

Aktivita onemocnění byla hodnocena podle četnosti relapsů během jednoho roku („relapse rate“). Relaps byl definován jako zvýšení skóre o 2 stupně v jednom či více funkčních systémech nebo zvýšení o 1 stupeň ve dvou či více funkčních systémech mimo poruch sfinkterů nebo kognice, při absenci horečky. Doba trvání tohoto zhoršení musí být ≥ 24 h a musí mu zároveň předcházet období minimálně 30 dní trvající klinické stability nebo zlepšení.

Trvalá progrese postižení je definována jako zvýšení skóre EDSS minimálně o 1 bod proti vstupní hodnotě potvrzené o 3 měsíce později při dodatečné kontrole, která byla v případě zjištění progrese doplněna. Osobou bez klinicky aktivního onemocnění (clinical­ly dis­ease activity-free; cDAF) je pa­cient bez přítomnosti jak relapsu, tak i trvalé progrese postižení od začátku léčby do poslední kontroly. Tento kompozitní cílový ukazatel vypovídá o klinické stabilizaci onemocnění („clinical­ly dis­ease-free patient“) a používá se při analýzách výsledků randomizovaných klinických hodnocení [10].

Primární cíl

Primárním cílem studie bylo zjistit vztah mezi klinickou charakteristikou CIS (tj. s mono- či multifokální symp­tomatologií) a léčebnou odpovědí na podávání IFN β-1a. Jako primární byl hodnocen složený cíl cDAF, kdy byl sledován čas do prvního relapsu nebo do 3 měsíce trvající progrese EDSS nejméně o 1 bod (cokoli nastane dříve). Čas do prvního relapsu a čas do progrese EDSS byly hodnoceny také samostatně.

Sekundární cíle

Sekundárními cíli bylo zjistit prognostickou hodnotu doby od nástupu CIS do zahájení léčby pro následnou terapeutickou odpověď, vyhodnotit vztah mezi terapeutickou odpovědí a dominantním symp­tomem CIS (jedním z následujících: pyramidovým, mozečkovým, kmenovým, senzitivním, zrakovým), vyhodnotit vztah mezi terapeutickou odpovědí a výchozím nálezem při MR vyšetření (tj. přítomností infratentoriální nebo míšní T2 či Gd+ léze) a prozkoumat vztah mezi terapeutickou odpovědí a adherencí
k léčbě.

Statistická analýza

Všechny statistické testy byly exploratorní. Hladina významnosti byla stanovena na 0,05 (alfa = 5 %). Rozdíly mezi podskupinami dle vstupních charakteristik byly analyzovány parametrickým ANOVA testem
(t-test) pro proměn­né s očekávanou normální distribucí a neparametrickými ANOVA testy (Kruskalův-Wal­lisův test, Wilcoxonův dvouvýběrový test, mediánový test) pro pro­měn­né s nenormálním rozložením dat. Pro kategorické ordinální proměn­né byl použit chí-kvadrát test.

Doba do události (do relapsu a potvrzené progrese EDSS) byla hodnocena pomocí Kaplanovy-Meierovy analýzy přežití. Rozdíly mezi typem CIS byly testované pomocí log-rank testu. HR a 95 % interval spolehlivosti (confidence interval; CI) byly vypočteny pomocí Coxova regresního modelu rizik (polysymp­tomatický CIS byl definován jako riziko) a testovány log-rank testem. Byl použit statistický software SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Výsledky

Sledovaní pa­cienti a vstupní charakteristika podskupin

Sběr dat byl zahájen u 250 osob ve 13 centrech v ČR. Dispozice pa­cientů v celé studijní populaci a jednotlivých podskupinách v průběhu studie je detailně uvedena v tab. 1– 3.

Pro vstupní charakteristiku a analýzu primárního cíle studie byla sledovaná populace dle klinické prezentace CIS rozdělena na dvě podskupiny: podskupinu s polysymp­tomatickým CIS (n = 148; 59,2 %) a podskupinu s monosymp­tomatickým CIS (n = 102; 40,8 %). Průměrný věk v době vstupu do studie činil 32,36 roku (SD 9,67 roku; medián 31 let), 61 % (n = 153) tvořily ženy a 39 % (n = 97) muži. Průměrný věk v podskupině s polysymp­tomatickým CIS byl 32,36 ± 9,34 roků, s monosymp­tomatickým 32,37 ± 10,18 roků bez statisticky významného rozdílu (p = 0,8343). Podíl žen u polysymp­tomatických CIS byl 57,4 % a u monosymp­tomatických 66,6 %, také bez statisticky signifikantního rozdílu (p = 0,1409). U žen se CIS manifestoval monosymp­tomaticky ve 44,4 % a u mužů ve 35,0 % případů, také bez statisticky významného rozdílu (p = 0,1488).

Převažujícím symp­tomem CIS v celé populaci pa­cientů byl pyramidový, a to u 39,6 % osob (n = 99), četnost ostatních byla následující: senzitivní 22,0 % (n = 55), zrakový 21,6 % (n = 54), kmenový 10,0 % (n = 25) a mozečkový 6,8 % (n = 17). Byl zjištěn významný rozdíl mezi procentem výskytu dominantního symp­tomu CIS mezi mono- a polysymp­tomatickou podskupinou (p < 0,0001): v monosymp­tomatické skupině byl větší podíl jedinců s dominantním postižením zrakového nervu a nižší podíl jedinců s dominantním pyramidovým příznakem.

V monosymp­tomatické podskupině bylo průměrné vstupní skóre EDSS významně nižší než v polysymp­tomatické podskupině (1,84 vs. 2,41; p < 0,0001). Mezi podskupinami byl zjištěn významný rozdíl (p < 0,0001) v zastoupení nejvyšší míry postižení funkčních systémů, kdy v monosymp­tomatické bylo proti polysymp­tomatické podskupině vyšší procento nejvyššího postižení u zrakového nervu (33,33 vs. 4,73 %) a nižší u pyramidového systému (33,33 % vs. 61,49 %).

Celkově bylo ve studii přítomno 82,8 % osob s infratentoriální nebo míšní T2 či Gd+ lézí zjištěnou v úvodním MR vyšetření, přičemž významně nižší podíl pa­cientů s takovouto lézí byl v monosymp­tomatické podskupině (p = 0,0110).

Výsledky z hlediska primárního cíle

Celkový podíl osob s cDAF dosahoval při kontrole v 6. měsíci 87,20 % (n = 218), ve 12. měsíci 75,11 % (n = 178), v 18. měsíci 66,38 % (n = 152) a ve 24. měsíci 59,11 % (n = 133) (obr. 1, tab. 1). Počet a podíl pacientů s cDAF v obou podskupinách v jednotlivých studijních kontrolách je uveden v obr. 2 a tab. 2 a 3. Mezi podskupinami dle typu CIS nebyl zjištěn významný rozdíl (p = 0,2182; log-rank test).

Celkový podíl osob bez relapsu dosahoval při kontrole v 6. měsíci 87,60 % (n = 219), ve 12. měsíci 76,37 % (n = 181), v 18. měsíci 67,69 % (n = 155) a ve 24. měsíci 62,67 % (n = 141). Mezi podskupinami nebyl zjištěn významný rozdíl (p = 0,1377; log-rank test).

Celkový podíl osob bez progrese EDSS dosahoval při kontrole v 6. měsíci 98,40 % (n = 246), ve 12. měsíci 94,07 % (n = 222), v 18. měsíci 91,03 % (n = 203) a ve 24. měsíci 85,45 % (n = 182). Ani zde nebyl mezi podskupinami zjištěn významný rozdíl (p = 0,6667; log-rank test).

Výsledky z hlediska sekundárních cílů

Průměrná doba od počátku příznaků CIS do zahájení podávaní IFN β-1a činila 18,13 týdne (SD 11,54). K analýze vztahu mezi touto dobou a rizikem klinické aktivity onemocnění byla studovaná populace rozdělena na čtyři podskupiny podle délky doby od počátku příznaků CIS do zahájení léčby IFN β-1a, a to: < 9 týdnů (n = 54), 9– 14 týdnů (n = 64), 14– 25 týdnů (n = 69) a > 25 týdnů (n = 63). Mezi těmito podskupinami nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl (p = 0,6626; Mantelův-Coxův log rank test).

Stejně tak se významně nelišil podíl osob s cDAF v žádné z pěti podskupin pa­cientů rozdělených dle dominantního symp­tomu CIS v žádném z časových bodů studie:
6. měsíc (p = 0,6169; chí-kvadrát test), 12. měsíc (p = 0,2165), 18. měsíc (p = 0,1310) a 24. měsíc (p = 0,0996). Těchto pět podskupin se nelišilo ani v čase do klinické aktivity onemocnění (p = 0,1362; Mantelův-Coxův log rank test).

Při porovnání dvou podskupin dle přítomnosti infratentoriální nebo míšní T2 či Gd+ léze zjištěné při vstupním vyšetření MR také nebyl zjištěn významný rozdíl v podílu osob s cDAF v žádném z časových bodů studie: 6. měsíc (p = 0,2091; chí-kvadrát test), 12. měsíc (p = 0,2355), 18. měsíc (p = 0,0571) a 24. měsíc (p = 0,1309). Tyto podskupiny se nelišily ani v čase do vzniku klinické aktivity onemocnění (p = 0,1279; Mantelův-Coxův log rank test).

Podíl pa­cientů s cDAF v závislosti na vynechaných injekcích IFN β-1a se v podskupinách nelišil. Adherence k léčbě byla vysoká, 90,8 % osob vynechalo méně než pět injekcí. Pro analýzu vlivu adherence na klinickou aktivitu onemocnění byli pa­cienti rozděleni na čtyři podskupiny podle počtu vynechaných injekcí v posledních 4 týdnech před každou studijní návštěvou následovně: 0– 1 (n = 221; 88,4 %), 2– 3 (n = 4; 1,60 %), 4– 5 (n = 2; 0,80 %) a více než 5 vynechaných injekcí (n = 23; 9,20 %). S ohledem na nízký počet pa­cientů v podskupinách s 2– 3 a 4– 5 vynechanými injekcemi byl rozdíl v podílu osob s cDAF testován pouze mezi první a čtvrtou podskupinou a nebyl významný v žádném z časových bodů studie (chí-kvadrát test). Rozdíl v čase do klinické aktivity byl testován ve všech čtyřech podskupinách a nebyl významný (p = 0,6254; Mantelův-Coxův log rank test).

Bezpečnost

Nežádoucí reakce na podání léku byly hlášeny u 4,0 % pa­cientů. Žádná z hlášených nežádoucích reakcí nebyla neočekávaná a všechny byly v souladu s údaji v SPC [6]. V průběhu studie nebylo hlášeno žádné úmrtí.

Diskuze

Cílem studie bylo hledání rozdílu v odpovědi na léčbu IFN β-1a v závislosti na individuálním průběhu a manifestaci časného onemocnění. V případě zjištěných odlišností by mohl výsledek přispět k identifikaci pa­cientů, kteří by měli největší prospěch z IFN β-1a podávaného ve vysokých dávkách a s vysokou frekvencí.

Výsledky ukázaly potenciál IFN β-1a navodit klinickou stabilizaci onemocnění během sledovaného období. Podíl klinicky stabilních osob se v průběhu prvního roku od zahájení léčby pohyboval okolo tří čtvrtin (75,11 %) a na konci 2letého sledování stále dosahoval 59,11 %. V průběhu 2 let u většiny (85,45 %) osob nedošlo k trvalé progresi onemocnění; zvýšení jeho klinické aktivity bylo nejčastěji způsobeno relapsem. Podíl léčených osob bez relapsu činil po 2 letech 62,67 %.

Prognostickými faktory dalšího průběhu onemocnění u pa­cientů s CIS se zabývá nedávná práce respektovaných autorů [8]. Ti v úvodu shrnují, že u většiny neléčených pa­cientů nakonec dochází k rozvoji klinicky definitivní RS (clinical­ly definite multiple sclerosis; CDMS) a akumulaci neurologického postižení. Vyšší riziko konverze do CDMS je při vzniku onemocnění v mladším věku; k větší akumulaci disability dochází u mužů. Vyšší riziko jak přechodu do CDMS, tak nárůstu postižení je u neléčených pa­cientů s CIS manifestujícím se jinak než jako ON, a také při přítomnosti oligoklonálních pásů v likvoru. Za nejspolehlivější prediktor konverze do CDMS a akumulace disability je považován vysoký počet T2 lézí a splnění Barkhofových kritérií na vstupním MR mozku. Na vlastním, dlouhodobě sledovaném, velkém souboru pa­cientů tito autoři multivariační analýzou zjistili, že pohlaví nebylo rizikovým faktorem pro další relaps, dále klasifikovali věk a klinickou symp­tomatiku CIS (ON vs. jiná lokalizace) jako prognostické faktory s malým vlivem, střední vliv měla přítomnost oligoklonálních pásů v likvoru a největší vliv byl pozorován u počtu lézí na vstupní MR. V kontrastu s naším souborem bylo pouze 38,3 % pa­cientů v citovaném souboru léčeno DMD. Při přítomnosti nepříznivých prognostických faktorů pro průběh neléčeného onemocnění u pa­cientů s polysymp­tomatickým CIS ve smyslu signifikantně menšího podílu pa­cientů s dominantním postižením zrakového nervu a vyššího podílu s dominantním pyramidovým příznakem, většího výskytu pyramidové symp­tomatologie, významně vyššího vstupního EDSS a vyššího podílu pa­cientů s infratentoriální a míšní lokalizací lézí na MR bychom v této podskupině očekávali vyšší aktivitu v dalším průběhu onemocnění. Tento předpoklad se však při léčbě s. c. IFN β-1a nepotvrdil –  mezi podskupinou pa­cientů s monosymp­tomatickým CIS a podskupinou s polysymp­tomatickým CIS nebyl při žádné z kontrol zjištěn rozdíl v podílu osob s cDAF, bez relapsu a bez progrese EDSS ani rozdíl v době do dosažení stavu non-cDAF, relapsu či progrese EDSS, což svědčí o příznivém vlivu sledovaného přípravku na průběh onemocnění bez ohledu na přítomnost těchto rizikových prognostických faktorů.

Výsledky naší studie jsou tak v souladu s výsledky registrační studie fáze III REFLEX [5] a podporují klinickou účin­nost IFN β-1b v dávce 44 µg 3× týdně u pa­cientů v časném stadiu RS bez ohledu na to, zda jde o mono- či polysymp­tomatický CIS. U injekčních léků 1. linie schválených pro léčbu RS ve stadiu CIS byly publikovány výsledky klinických hodnocení na populacích s mono- i polysymp­tomatickým CIS pouze u IFN β-1a a b [5,9,10]. U glatiramer acetátu byla účin­nost prokázána v klinickém hodnocení fáze III pouze u pa­cientů s monosymp­tomatickým CIS, a to jen v dávkování 20 mg s. c. 1× den­ně [11]. Při srovnání účin­nosti s. c. IFN β-1a v dávce 44 µg s dimetyl fumarátem a finglimodem v eskalační léčbě RS analýzou dat z registru ReMuS neprokázali Pavelek et al signifikantní rozdíl mezi těmito léky [12]. Dále poukazují na striktní úhradová kritéria výrazně omezující možnost využití eskalačních přípravků v 1. linii léčby. Výše uvedené skutečnosti, tedy účin­nost s. c. IFN β-1a v dávce 44 µg srovnatelná v klinické praxi s eskalačními přípravky, a také srovnatelná u pa­cientů s mono- i polysymp­tomatickým CIS, jak potvrdila naše studie, a dále možnost úhrady již v 1. linii tak mohou být vodítkem při volbě vhodného léku právě u pa­cientů s polysymp­tomatickým či multifokálním CIS.

Analýza sekundárních cílů neukázala významný vliv průměrné doby od začátku příznaků CIS do zahájení léčby IFN β-1a. V prodloužení studie REFLEX bylo prokázáno, že odložení zahájení léčby s. c. IFN β-1a o 2 roky vedlo ke zvýšení rizika konverze do CDMS a také do RS dle McDonaldových kritérií z roku 2005 (nová aktivita zjištěná na základě vyšetření MR) [13]. U žádného z pa­cientů zařazených do naší studie k oddálení léčby o tak dlouhou dobu nedošlo. U 75 % z nich byla léčba zahájena do 25 týdnů od vzniku klinických příznaků a námi pozorované rozdíly v délce tohoto období neměly vliv na budoucí odpověď na léčbu s. c. IFN β-1a.

Adherence k léčbě byla velmi vysoká po celou dobu sledování. Nebyl pozorován rozdíl v podílu pa­cientů bez klinické aktivity onemocnění ve skupinách s vysokou a nižší adherencí. Toto pozorování je však třeba interpretovat opatrně, s ohledem na námi pozorovaný malý počet pa­cientů s nižší adherencí k léčbě.

Jsme si vědomi limitace naší studie spočívající především v předem definovaných cílových ukazatelích, které nezahrnovaly všechny známé prognostické faktory, a v zařazení pa­cientů léčených pouze jedním přípravkem. K detailnímu objasnění významu prognostických faktorů dalšího průběhu onemocnění, a především k porovnání efektu léků používaných ve stadiu CIS by jistě byla vhodná analýza dat z národního registru ReMuS.

Závěr

Subkután­ní podávání IFN β-1a v dávce 44 µg 3× týdně vedlo ve sledovaném období 2 let u většiny pa­cientů s CIS ke klinické stabilizaci onemocnění. Tato stabilizace nebyla ovlivněna klinickou povahou CIS (mono- či polysymp­tomatický) ani jeho dominantním příznakem (tj. nejvíce postižený funkční systém). Stabilizaci neovlivnil ani nález zvýšené aktivity v infratentoriální oblasti nebo v míše při vstupním vyšetření MR. Výsledky studie ATRACT potvrzují, že s. c. IFN β-1a v dávce 44 µg 3× týdně představuje vhodnou alternativu pro zahájení léčby, a to i u nemocných s vyšší aktivitou na počátku onemocnění.

Studie byla podpořena společností Merck spol. s r.o.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Aleš Tvaroh, Ph.D.

Neurologické oddělení

Nemocnice Teplice, o. z.

Krajská zdravotní, a. s.

Duchcovská 53

415 29 Teplice

e-mail: ales.tvaroh@merckgroup.com

Přijato k recenzi: 27. 12. 2018

Přijato do tisku: 4. 7. 2019