#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Cenobamát


Cenobamate

Cenobamate (CNB) is a novel antiepileptic drug with a dual mechanism of action indicated for the adjunctive treatment of focal-onset seizures in adult patients with epilepsy inadequately controlled despite prior treatment with at least two antiepileptic drugs. In therapeutic doses, it most likely acts through positive allosteric modulation of γ-aminobutyric acid type A (GABAA) receptors at the non-benzodiazepine binding site, as well as preferential inhibition of persistent sodium currents and enhancement of the deactivated state of voltage-gated sodium channels. Numerous clinical experiences with cenobamate testify to its high effectiveness in terms of achieving seizure-freedom, even in patients who are still drug-resistant. At the same time, CNB appears to be a well-tolerated drug with a minimum of adverse events. However, attention must be paid to potential pharmacokinetic interactions and gradual titration when starting treatment. It is contraindicated in patients with a rare familial occurrence of a short QT interval. Its recommended dosage is 200–400 mg/d taken in one daily dose.

Keywords:

pharmacoresistance – Epilepsy – cenobamate – adjunctive treatment


Autori: prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D.
Pôsobisko autorov: 1. neurologická klinika ;  LF MU a FN u sv. Anny v Brně ;  Centrum pro epilepsie Brno
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2022; 85(5): 417-420
Kategória: Drug Profile

Súhrn

Cenobamát (CNB) je nové antiepileptikum s duálním mechanizmem účinku, indikované k přídatné léčbě fokálních záchvatů u dospělých pacientů s epilepsií bez adekvátní kontroly navzdory předchozí léčbě nejméně dvěma antiepileptiky. V terapeutických dávkách účinkuje nejspíše prostřednictvím pozitivní alosterické modulace receptorů GABAA na nebenzodiazepinovém vazebném místě a také přednostní inhibicí perzistentních sodíkových proudů a posílením deaktivovaného stavu napěťově řízených sodíkových kanálů. Četné klinické zkušenosti s cenobamátem svědčí pro jeho vysokou účinnost ve smyslu dosažení bezzáchvatovosti, a to i u pacientů dosud farmakorezistentních. Současně se CNB jeví být lékem dobře tolerovaným a s minimem nežádoucích účinků. Pozornost při jeho užívání nicméně musí být věnována případným farmakokinetickým interakcím a pozvolné titraci při zahájení léčby. Kontraindikován je u pacientů se vzácným familiárním výskytem krátkého QT intervalu. Jeho doporučené dávkování je 200–400 mg užívané v jedné denní dávce.

Klíčová slova:

epilepsie – farmakorezistence – cenobamát – přídatná léčba

Farmakologická skupina

Cenobamát (CNB) patří do farmakologické skupiny antiepileptik. Recentně je termín antiepileptikum celosvětově nahrazován kostrbatějším, ale přesnějším termínem protizáchvatový lék (anti-seizure medication; ASM), který bude dále používán i v tomto článku. Podobně jako felbamát, retigabine či karisbamát je CNB derivátem alkyl-karbamátů (obr. 1). ATC kód: N03AX25

Obr. 1. Strukturní chemický vzorec cenobamátu. Structural chemical formula of cenobamate.
Strukturní chemický vzorec
cenobamátu.
Structural chemical formula of
cenobamate.

Mechanizmus účinku, farmakodynamika

Cenobamát patří mezi protizáchvatové léky, které cílí na sodíkové kanály, avšak vedle inhibice perzistentních sodíkových proudů a posílení deaktivovaného stavu napěťově řízených sodíkových kanálů byl prokázán ještě jeden jeho komplementární mechanizmus účinku, a to pozitivní alosterická modulace receptorů kyseliny gama-aminomáselné (GABAA) na nebenzodiazepinovém vazebném místě [1]. Zda jsou to pouze tyto mechanizmy, které jsou zodpovědné za protizáchvatové působení CNB, zatím není zcela jasné.

Srdeční elektrofyziologie

V placebem kontrolované studii intervalu QT (QTc) u zdravých dobrovolníků bylo při podávání CNB pozorováno mírné zkrácení QTc závisející na dávce, avšak u žádného ze 108 vyšetřených jedinců nebylo pozorováno klinicky relevantní zkrácení intervalu QTc (tj. pod 340 ms). Současně bylo v dané studii potvrzeno, že CNB nemá klinicky významný efekt na tepovou frekvenci či jiné parametry EKG a v terapeutických dávkách neprodlužuje interval QT. Z důvodu popsaného efektu CNB na QTc je kontraindikováno podávání cenobamátu u jedinců s vrozeným syndromem krátkého intervalu QT. Je doporučena opatrnost při současném podávání léků zkracujících QTc [2].

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je CNB, nezávisle na jídle, minimálně z 88 % absorbován v gastrontestinálním traktu a své maximální plazmatické koncentrace dosahuje do 1–4 h. V krevní plazmě se z 60 % váže na bílkoviny, primárně na albumin. Hlavní metabolickou drahou je glukuronidace prostřednictvím UGT2B7 a v menší míře UGT2B4. Mezi méně významné cesty CNB metabolizmem patří oxidace prostřednictvím CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 a v menší míře CYP2C19 a CYP3A4/5. CNB a jeho metabolity jsou vylučovány primárně močí, více než 50 % dávky je vyloučeno během 72 h. CNB se proto má používat s opatrností a u pacientů s mírnou až středně závažnou (clearance kreatininu 30 až < 90 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin lze zvážit snížení cílové dávky. Maximální doporučená dávka u pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin je 300 mg/den. CNB nemají užívat pacienti v terminálním stadiu poruchy funkce ledvin nebo pacienti podstupující hemodialýzu. Zdánlivý ter­minální poločas CNB v plazmě byl 50–60 h v terapeutickém rozmezí 100–400 mg/den. Rovnovážného stavu je dosaženo do 14 dnů [3]. Jak již bylo uvedeno, CNB je rozsáhle metabolizován, může snižovat expozici přípravkům primárně metabolizovaným pomocí CYP3A4 a 2B6 a zvyšovat expozici přípravkům primárně metabolizovaným pomocí CYP2C19. Při zahájení nebo vysazení léčby cenobamátem nebo při změně dávky může trvat 2 týdny, než je dosaženo nové úrovně aktivity enzymu. Lékové interakce s jinými ASM uvádí tab. 1.

Tab. 1. Lékové interakce s jinými ASM.
Lékové interakce s jinými ASM.
ASM – protizáchvatový lék; AUC – plocha pod křivkou

Z praktického hlediska je vhodné uvedené farmakokinetické interakce zohlednit při nasazení CNB u pacientů s již užívanou protizáchvatovou medikací, konkrétně při souběžném podávání s CNB může být nutné snížit dávky fenytoinu, fenobarbitalu a klobazamu [4].

Klinické zkušenosti

Randomizované, placebem kontrolované studie

Klinická účinnost a bezpečnost léčby CNB byla před jeho uvedením na trh hodnocena ve 22 studiích fáze I, dvou placebem kontrolovaných multicentrických studiích účinnosti a bezpečnosti fáze II (C013 a C017) a jedné probíhající otevřené studii bezpečnosti fáze III (C021). Ve studiích fáze II / III bylo cenobamátu exponováno celkově 4068,6 pacientů-let a minimálně jedna dávka CNB byla podána více než 2 500 jedincům. Ve studiích fáze II a III byl testován efekt CNB v dávkách 50–200, respektive 400 mg/d. Výsledky těchto studií shodně prokázaly překvapivě vysoký podíl pacientů, kteří dosáhli v průběhu klinického hodnocení (konkrétně v průběhu 12týdenní udržovací fáze) úplného vymizení záchvatů (při dávce 200 mg/d to bylo ve skupině s CNB 28,3 % pacientů oproti 8,8 % ve skupině s placebem a při dávce 400 mg/d pak 21 % oproti 1 % ve skupině s placebem) [5,6]. Ještě nadějnější pak byl průkaz vysokého procenta pacientů dlouhodobě setrvávajících na léčbě CNB v otevřené pokračující studii C021 [7]. Tzv. retention rate byl po roce 79 % a po 2 letech poklesl jen mírně na 76 %. Podobně vysoký retention rate prokázali na souhrnných datech z pokračující fáze uvedených klinických studií i Sander et al [8].

Dostupná data z reálné praxe

Nadějně ve smyslu vysoké účinnosti cenobamátu vyznívají i první publikovaná data z jeho použití v běžné klinické praxi. V recentní retrospektivní studii, hodnotící účinnost, snášenlivost a lékové interakce v kohortě 45 dospělých a adolescentních farmakorezistentních pacientů sledovaných při léčbě CNB v průměru po dobu 10 měsíců, prokázali Elliott et al [9] dosažení bezzáchvatovosti u 16 % léčených jedinců. V malém souboru 27 dospělých pacientů s epilepsií a neurovývojovými poruchami léčenými v reálné klinické praxi po dobu půl roku dosáhla bezzáchvatovosti téměř polovina pacientů (konkrétně 48,2 %) [10]. Bezpečnost a dobrá snášenlivost CNB byly při respektování pomalé titrace léku prokázány jak v předregistračních randomizovaných klinických studiích, tak i v reálné praxi, přičemž nejčastějšími nežádoucími účinky CNB byly (podobně jako u většiny dostupných ASM) ospalost, závratě a únava [11]. Respektování pomalé titrace léku při zahájení léčby CNB je více než nutné i z důvodu prevence rozvoje závažné idiosynkratické reakce DRESS (rash, eozinofilie, lymfadenopatie a další systémová postižení), která byla ojediněle pozorována v úvodních fázích klinického testování CNB, avšak při pomalé (doporučené) titraci se již nevyskytla u žádného pacienta, a to dokonce ani u jedinců s polékovým rashem v anamnéze [9,11].

Zařazení do současné palety léčiv

Moderní farmakologická léčba epilepsie se vyznačuje poměrně vysokou účinností. Přesto, navzdory aktuální dostupnosti téměř třiceti protizáchvatových léků, zůstává stále asi třetina pacientů, u kterých bohužel není možné medikamentózně dosáhnout ultimátního cíle, tj. bezzáchvatovosti. Je to právě tato cílová skupina farmakorezistentních pacientů, která legitimizuje urgentní potřebu nového, bezpečného a vysoce účinného ASM. Léku, který by podobně jako svého času fenobarbital (1912), fenytoin (1938), karbamazepin (1965) či levetiracetam (2001) doslova změnil pravidla hry v léčbě epilepsie. I když je ještě brzy činit definitivní závěry stran CNB, dostupná data i první klinické zkušenosti naznačují, že právě CNB by se takovým přelomovým ASM mohl stát. Mohl by nabídnout reálnou naději na dosažení bezzáchvatovosti i u dosud farmakorezistentních pacientů. Zda tomu tak skutečně bude a CNB se stane prubířským kamenem farmakorezistence, nám ukáže již blízká budoucnost.

Dávkování

U dospělých jedinců je doporučená počáteční dávka CNB 12,5 mg denně, s postupnou titrací vždy v intervalech po dvou týdnech na 25, 50, 100, 150 a 200 mg/den (doporučená cílová dávka je 200 mg denně) (obr. 2). Na základě klinické odpovědi může být dávka zvýšena na maximálně 400 mg denně, v krocích po 50 mg/den každé 2 týdny [3].

Obr. 2. Titrační schéma pro zahájení léčby cenobamátem (převzato ze Steinhoff et al [12]). Titration scheme for cenobamate treatment initiation (adapted from Steinhoff et al [12]).
Titrační schéma pro zahájení léčby cenobamátem (převzato ze Steinhoff et al [12]).
Titration scheme for cenobamate treatment initiation (adapted from Steinhoff et al [12]).

prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D.
autor článku
Centrum pro epilepsie Brno,
1. neurologická klinika
LF MU a FN u sv. Anny v Brně

e-mail: milan.brazdil@ceitec.muni.cz

prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D.
Neurologická klinika
2. LF UK a FN Motol, Praha


Zdroje

1. Latimer DR, Edinoff AN, Ruff RD et al. Cenobamate, a sodium channel inhibitor and positive allosteric modulator of GABAA ion channels, for partial onset seizures in adults: a comprehensive review and clinical implications. Neurol Int 2021; 13 (2): 252–265. doi: 10.3390/neurolint13020026.

2. Darpo B, Sager PT, Xue H et al. A phase 1 clinical study evaluating the effects of cenobamate on the QT interval. Clin Pharmacol Drug Dev 2022; 11 (4): 523–534. doi: 10.1002/cpdd.1077.

3. Summary of product characteristics. Ontozry (Cenobamate) Angelini Pharma S.p.A., 26. 3. 2021.

4. Roberti R, De Caro C, Iannone LF et al. Pharmacology of cenobamate: mechanism of action, pharmacokinetics, drug-drug interactions and tolerability. CNS Drugs 2021; 35 (6): 609–618. doi: 10.1007/s40263-021-00 819-8.

5. Chung SS, French JA, Kowalski J et al. Randomized phase 2 study of adjunctive cenobamate in patients with uncontrolled focal seizures. Neurology 2020; 94 (22): e2311–e2322. doi: 10.1212/WNL.0000000000009530.

6. Krauss GL, Klein P, Brandt C et al. Safety and efficacy of adjunctive cenobamate (YKP3089) in patients with uncontrolled focal seizures: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, dose-response trial. Lancet Neurol 2020; 19 (1): 38–48. doi: 10.1016/S1474-4422 (19) 30399-0.

7. Sperling MR, Klein P, Aboumatar S et al. Cenobamate (YKP3089) as adjunctive treatment for uncontrolled focal seizures in a large, phase 3, multicenter, open-label safety study. Epilepsia 2020; 61 (6): 1099–1108. doi: 10.1111/epi.16525.

8. Sander L, Rosenfeld WE, Halford JJ et al. Long-term individual retention in cenobamate in adults with focal seizures: Pooled data from the clinical development program. Epilepsia 2022; 63 (1): 139–149. doi: 10.1111/epi.17134.

9. Elliott T, Ridley-Pryor T, Gienapp AJ et al. Initial real- -world experience with cenobamate in adolescents and adults: a single center experience. Pediatr Neurol 2022; 129: 19–23. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2022.01.001.

10. Connor GS, Williamson A. Effectiveness and safety of adjunctive cenobamate for focal seizures in adults with developmental disability treated in clinical practice. Epilepsy Behav Rep 2022; 18: 100533. doi: 10.1016/j.ebr.2022.100533.

11.Rosenfeld WE, Ferrari L, Kamin M. Efficacy of cenobamate by focal seizure subtypes: Post-hoc analysis of a phase 3, multicenter, open-label study. Epilepsy Res 2022; 183: 106940. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2022.106940.

12. Steinhoff BJ, Rosenfeld WE, Serratosa JM et al. Practical guidance for the management of adults receiving adjunctive cenobamate for the treatment of focal epilepsy – expert opinion. Epilepsy Behav 2021; 123: 108270. doi: 10.1016/j.yebeh.2021.108270.

Štítky
Paediatric neurology Neurosurgery Neurology
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#