Nešpecifické zápalové ochorenia čreva: faktory podieľajúce sa na patogenéze
Inflammatory bowel disease: factors involved in pathogenesis
The incidence of inflammatory bowel disease (IBD) in developed countries increases every year. The aetiology is still not completely understood and its clarification is a key prerequisite for effective prophylaxis and therapy. IBD is most-likely caused by a combination of several factors: environmental, genetic, immunological, and disruption of intestinal microbiota composition – dysbiosis. “Westernization” of lifestyle and urbanization seem to be among the most serious environmental factors. The pathogenesis is also influenced by the imbalance between the TH1 and TH2 cellular response and the expression of genes involved in T cell response and immunodeficiency. Last but not least, the worldwide overuse of antimicrobial drugs depletes the microbiome, which has a direct impact on the development of the dysbiosis. The subject of this review is a detailed characterization of the above-mentioned factors involved in the onset and development of IBD.
Key words:
gut microbiota • inflammatory bowel disease • immunopathogenesis • dysbiosis
Autoři:
Boris Dudík; Hana Kiňová Sepová; Andrea Bilková
Vyšlo v časopise:
Čes. slov. Farm., 2018; 67, 95-100
Kategorie:
Review Articles
Souhrn
Incidencia nešpecifických zápalových ochorení čreva (IBD) v rozvinutých krajinách každoročne stúpa. Príčiny týchto ochorení dosiaľ nie sú jednoznačne identifikované a práve ich poznanie je kľúčovým predpokladom pre efektívnu profylaxiu a terapiu. Na vzniku IBD sa pravdepodobne podieľa kombinácia viacerých faktorov: environmentálnych, genetických, imunologických a narušenia zloženia črevnej mikrobioty – dysbiózy. Najzávažnejšími environmentálnymi faktormi sa zdajú byť „westernizácia“ životného štýlu a urbanizácia. K patogenéze IBD prispieva tiež nerovnováha medzi TH1 a TH2 bunkovou imunitnou odpoveďou a zmeny v expresii génov zapojených o. i. do T bunkovej odpovede a imunodeficientných stavov. V neposlednom rade celosvetové nadužívanie antimikróbnych liečiv ochudobňuje ľudský mikrobióm, čo má priamy dopad na rozvoj črevnej dysbiózy. Predmetom prehľadového článku je podrobná charakteristika faktorov podieľajúcich sa na vzniku a rozvoji IBD.
Kľúčové slová:
črevná mikrobiota • nešpecifické zápalové ochorenia čreva • imunopatogenéza • dysbióza
Úvod
Nešpecifické zápalové ochorenia čreva (inflammatory bowel diseases – IBD) sú charakterizované chronickým idiopatickým črevným zápalom, ktorý je výsledkom interakcie predispozičných genetických faktorov (gény kódujúce proteíny dôležité pre vrodenú a adaptačnú imunitu, bariérovú funkciu čriev a obranu voči mikroorganizmom), environmentálnych faktorov (antigény pochádzajúce z komenzálnych baktérií), imunitného systému1) a v neposlednom rade aj črevnej mikrobioty (obr. 1). IBD má dve hlavné formy: Crohnovu chorobu (CD) a ulceróznu kolitídu (UC). Aj keď obe ochorenia majú spoločné charakteristiky (symptómy, štrukturálne poškodenia a liečbu), jedná sa o dve rozdielne patofyziológie2). Kým UC je lokalizovaná najmä v oblasti hrubého čreva a rekta, CD môže postihnúť ktorúkoľvek časť gastrointestinálneho traktu. Obe ochorenia sú charakterizované štádiami remisií a exacerbácií. IBD sú celkovo spojené so zvýšenou morbiditou, závažnými včasnými a neskorými komplikáciami, výrazným znížením kvality života, potenciálnou invaliditou a skrátením života pacienta. Predpokladá sa, že IBD vzniká na základe: 1. nerovnováhy medzi pro- a protizápalovou T bunkovou odpoveďou3); 2. aberantnej odpovede vrodenej imunity, ktorá vyplýva z chybného rozpoznávania baktérií, autofágie a prezentácie antigénov; 3. zmenenej epitelovej bariérovej funkcie čreva; a/alebo 4. nerovnováhy intestinálnej mikrobioty so zmenami v mutuálnom vzťahu medzi členmi mikrobioty a medzi mikrobiotou a hostiteľom, ktorá vedie k dysbióze4). Posledný z uvedených bodov naznačuje, že črevná dysbióza má za následok poškodenie imunity hostiteľa spojené s IBD.
Environmentálne faktory
Vo všeobecnosti je zmenená črevná mikrobiota asociovaná s IBD a prispieva k nej spolupôsobenie niekoľkých exogénnych faktorov2). V ranom živote má na zloženie črevnej mikrobioty vplyv napr. spôsob pôrodu (vaginálny vs. cisársky rez), hoci sa nedokázala priama asociácia medzi spôsobom pôrodu a IBD5). Zaujímavé je, že u detí narodených cisárskym rezom odlišné zloženie mikrobioty čreva pretrváva až 7. roku života6). Tiež sa ukázalo, že dojčenie znižuje riziko vzniku IBD7) a riziko chirurgických zákrokov spojených s CD8). Riziko IBD markantne stúpa u detí, ktoré užívali v ranom veku antibiotiká9), a u dospelých po epizóde akútnej gastroenteritídy10), čo sú udalosti vedúce k sekundárnej zmene črevnej mikrobioty.
Významným environmentálnym faktorom ovplyvňujúcim vznik IBD je urbanizácia. V rozmedzí rokov 1960 až 2005, teda v období zvýšenej urbanizácie, sa celosvetový výskyt CD zvyšoval každoročne o 3,6 % a v prípade UC o 2,4 %11). Efekt urbanizácie môže byť spojený s rôznymi pridruženými zmenami, ako sú zmena životného štýlu, expozícia environmentálnemu znečisteniu a zmena v stravovacích návykoch12). Aj vyššie hladiny NO2 a SO2 v ovzduší sú spojené so zvýšeným rizikom rozvoja nešpecifických zápalov čreva13, 14). Okrem spomínaných environmentálnych faktorov sa na vývoji IBD podieľajú aj xenobiotiká rôzneho pôvodu (napr. nesteroidné antiflogistiká, izotretinoín, antibiotiká, orálne kontraceptíva a niektoré biologické liečivá15)).
Ďalšími negatívnymi faktormi západného štýlu života, ktoré ovplyvňujú výskyt IBD, sú tiež prehnaná hygiena, fajčenie, či nedostatok vitamínu D2).
Genetické faktory
V súčasnosti je známych 163 génových lokusov asociovaných s IBD: 110 z nich je asociovaných s oboma formami, 30 je špecifických pre CD a 23 je špecifických pre UC16). Tieto lokusy zahŕňajú gény, ktorých produkty sú zapojené do rozvoja primárnej imunodeficiencie, T bunkovej odpovede a modulácie produkcie cytokínov. Popredné miesto majú tri skupiny: gény NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2) a gény kódujúce proteíny spojené s autofágiou 16L1 (ATG16L1) a IRGM (immunity-related GTPase family M)2).
NOD2 patrí k NLRs (Nod-like receptor, receptorom podobným Nod), nachádza sa v dendritových bunkách, makrofágoch a v Panethových bunkách čreva a primárne kóduje receptor pre muramyl dipeptid, ktorý nachádzame na povrchu všetkých baktérií. NOD2 je preto esenciálny pre rozpoznávanie baktérií a hrá kľúčovú úlohu vo vrodenej imunitnej odpovedi a regulácii vzťahu ku komenzálnej mikrobiote17). Vybrané genetické variácie NOD2 génu sú spojené so zvýšeným rizikom CD18). U týchto pacientov boli zaznamenané znížené hladiny α-defenzínov 5 a 6 v Panethových bunkách, čo sa prejavilo zvýšeným počtom baktérií adherujúcich na sliznicu čreva19). Vybrané polymorfizmy NOD2 sú tiež spojené so zníženou aktiváciou nukleárneho faktora κB (NF-κB) v odpovedi na muramyl dipeptid alebo peptidoglykán20). Navyše, poškodený NOD2 inhibuje transkripciu IL-10, silného protizápalového cytokínu21).
Poruchy v autofágii sú v súlade s patogenézou CD, nakoľko produkty génov zapojených do autofágie regulujú viaceré činností imunitného systému, vrátane vrodenej a adaptačnej imunitnej odpovede a efektorových funkcií, ktoré sprostredkúvajú odpoveď na spracovanie mikroorganizmov22).
Kombinácia vybraných mutácii v génoch pre NOD2, ATG16L1 a IRGM môže viesť k vážnemu poškodeniu vrodenej a získanej imunitnej odpovede na patogény. In vitro testy naznačujú, že poškodenie autofágie v dôsledku polymorfizmov týchto génov v makrofágoch vedie k zvýšenej sekrécii prozápalových cytokínov TNF a IL-6. Výsledkom je zhoršenie počiatočného zápalu a tkanivového poškodenia, následkom čoho je translokácia baktérií do poškodenej sliznice a dodatočná aktivácia zápalových buniek23).
Predispozičné genetické faktory interagujú aj s rôznymi TLR („Toll-like receptor“, receptor podobný Toll). NOD2 má synergický efekt na dráhu sprostredkovanú TLR2 a tiež moduluje dráhy TLR3 a TLR424). Aktivácia TLR/NOD dráh vedie k produkcii prozápalových cytokínov, napr. TNF25).
Dysbióza v patogenéze IBD
Vo všeobecnosti možno povedať, že u pacientov s IBD pozorujeme zvýšenú intenzitu imunitnej odpovede na mikrobiálne antigény. Na úrovni črevnej mikrobioty nachádzame u oboch foriem IBD kvalitatívne (α diverzita) aj kvantitatívne abnormality, teda dysbiózu26). Menej informácii je k dispozícii o nebakteriálnych členoch črevného mikrobiómu (vírusy, archóny, huby, protozoa). Oproti bakteriálnej mikrobiote, ktorá je vo všeobecnosti pri IBD menej rozmanitá, bola popísaná zvýšená diverzita a zmenené zloženie zástupcov húb črevnej mikrobioty, tiež nazývanej črevný mykóm27).
Pri oboch formách IBD bol pozorovaný nárast počtu bakteriálnych zástupcov kmeňov Bacteroidetes28) a Proteobacteria29). Črevná mikrobiota pacientov trpiacich CD bola prerastená nasledovnými taxónmi: z kmeňa Bacteroidetes druhy rodu Bacteroides30, 31), z kmeňa Proteobacteria rody čeľade Enterobacteriaceae, kde radíme aj patogény rodov Salmonella, Shigella a Escherichia32, 33, 28), z kmeňa Actinobacteria druhy rodu Mycobacterium34). Na druhej strane pri IBD bol zaznamenaný znížený počet baktérií patriacich do kmeňa Firmicutes: z radu Clostridiales sú to čeľade Clostridiaceae (rody Faecalibacterium, Clostridium zoskupenie IV a XIVa31, 35); Lachnospiraceae (rod Roseburia29); Eubacteriaceae (rod Eubacterium36)). Známe sú tiež znížené počty baktérií rodov Lactobacillus (kmeň Firmicutes36)) a Bifidobacterium (kmeň Actinobacteria31)).
Ak je teda pri IBD prítomná črevná dysbióza, otázkou je, či je tento stav primárny, alebo sekundárny. Je zrejmé, že črevná mikrobiota je aspoň sčasti ovplyvnená genotypom hostiteľa, čo podporuje domnienku, že dysbióza vzniká primárne37). V prípade, že dysbióza vzniká ako dôsledok infekcie, užívania antibiotík a iných liečiv alebo spôsobu stravovania, bola by prítomnosť dysbiózy sekundárna38). Samotný zápal per se je schopný vyvolať zmenu črevnej mikrobioty a podporiť množenie napr. Enterobacteriaceae39). Navyše, zásadnou otázkou je, či dysbióza samotná je schopná vyvolať IBD, alebo či narušenie črevnej mikrobioty je relevantné iba v prípade zapojenia environmentálnych a imunitných abnormalít.
Imunitný systém v patogenéze IBD
Jedným zo skorých príznakov črevného zápalu je infiltrácia črevnej sliznice a epitelu polymorfonukleárnymi leukocytmi, neutrofilmi, ktoré pretrvávajú počas aktívnej fázy zápalu pri IBD. Neutrofily sa podieľajú na patogenéze IBD viacerými mechanizmami, ktoré zahŕňajú napr. poškodenie epitelovej bariérovej funkcie, poškodenie tkanív a udržiavanie zápalu uvoľňovaním širokého spektra zápalových mediátorov40). Dendritové bunky, ktoré majú výnimočnú pozíciu v kontrole interakcií medzi vrodenou a získanou imunitnou odpoveďou, napomáhajú udržiavať homeostázu v prospech nezápalového TH2 fenotypu41). V prípade CD a UC slizničné dendritové bunky výrazne viac exprimujú TLR2 a TLR4 v porovnaní s dendritovými bunkami zdravej sliznice. Tieto bunky u pacientov s CD taktiež produkujú vyššie koncentrácie IL-12 a IL-6 v porovnaní so zdravými dendritovými bunkami42).
Aktiváciu humorálnej imunitnej odpovede pozorujeme u oboch foriem IBD. Prejavuje sa zmenami v produkcii imunoglobulínov43, 44). Ľudský črevný epitelový autoantigén rozpoznávaný IgG viazaným na tkanivá bol pozorovaný pri UC, ale nie pri CD45). Zaujímavá je tiež extraintestinálna prítomnosť tohto autoantigénu, napr. v koži, žlčovodoch, ústnej dutine, očiach a kĺboch46). Tieto miesta typické pre mimo črevnú manifestáciu UC naznačujú, že protilátkami sprostredkovaná imunitná odpoveď môže byť zodpovedná za obe, črevnú aj extraintestinálnu patológiu UC47).
Pomocné T bunky (subpopulácie TH1, TH2, TH17) sú vnútorne plastické a schopné adaptácie na okolité prostredie48), čo je významná vlastnosť v patogenéze IBD. Adaptácia hostiteľa na meniace sa vonkajšie faktory, ako je vek, spôsob stravovania, prijímanie xenobiotík, alebo kontakt s mikroorganizmami, má význam pre zachovanie homeostázy imunitného systému a zdravia. Na druhej strane, určitá „biologická“ strnulosť a chýbanie adaptačných schopností inhibuje regeneračné zmeny a môže fixovať takú imunitnú odpoveď, ktorá sa vyvinie do chronického zápalu49). V nedávnej minulosti bola CD považovaná za stav so zvýšenou proliferáciou TH1 buniek a zvýšenou produkciou IL-12 a IFN-γ a UC charakterizovaná atypickým stavom TH2 buniek so zvýšenou expresiou IL-5 a IL-13 a nižšími hladinami IL-4. Tento model bol narušený objavením IL-17 a TH17 buniek a objasnením vzájomného pôsobenia TH1, TH2, TH17 a TREG buniek pri modulácii imunitnej odpovede50). Pri CD pozorujeme okrem zvýšenej produkcie IFN-γ aj vyššie množstvo TH17 buniek a nimi exprimovaných cytokínov, IL-17A/F, IL-21, IL-22 a CXCL89, 44, 45). Regulačné TREG bunky sú nevyhnutné pre vývoj tolerancie na vlastné a cudzorodé antigény51). Poruchy vo funkcii TREG buniek sú základom infekčných, autoimunitných a chronických zápalových stavov, vrátane IBD. Aj keď úloha týchto buniek v patogenéze IBD zatiaľ nie je úplne objasnená, je zrejmé, že sú citlivé na zloženie črevnej mikrobioty a stavy exacerbácie, a teda sú relevantné pre slizničnú imunitu a zápal52). Zdá sa, že v prípade IBD nie sú schopné dostatočne modulovať zápalový stav53).
Ďalšie bunky zapojené do patogenézy IBD sú prirodzene zabíjačské bunky („Natural Killers“, NK bunky), prirodzene zabíjačské T bunky („Natural Killer T“, NKT bunky) a vrodené lymfoidné bunky typu 3 („Innate Lymphoid Cells“, ILC3). NK bunky sa viažu na znaky NKp44+NKp46– a NKp44–NKp46+ prítomné na epitelových bunkách čreva („Intestinal Epithelial Cells“, IEC). V prítomnosti CD pozorujeme porušenú rovnováhu medzi typmi NK buniek schopných väzby na vyššie spomínané znaky54). V sliznici postihnutej UC sa vyskytujú NKT bunky typu II, ktoré odpovedajú na glykolipidový sulfatidový autoantigén produkciou IL-13, čo naznačuje že táto forma IBD je autoimunitným stavom. Tento telu vlastný glykolipid aktivuje NKT bunky v lamina propria a tie sprostredkúvajú poškodenie epitelových buniek55). ILC vykazujú široké spektrum regulačných aktivít na komunity mikroorganizmov, sprostredkúvajú rezistenciu na mikróby a helminty, podporujú zápal a zúčastňujú sa na poškodení a obnove tkanív56). ILC3 sú prítomné v lamina propria a Peyerových plakoch čreva pacientov s IBD, ale ich funkcia bola zatiaľ preskúmaná len u zvierat. Aktivita ILC3 úzko súvisí s expresiou génov zapojených do patogenézy s IBD57).
Narušenie ochrannej bariéry hlienu a IEC je jedným z hlavným ukazovateľov patogenézy IBD. Vrstva hlienu je zložená z glykozylovaného mucínu (produkovaného pohárikovitými bunkami) a defenzínov (IEC produkujú β-defenzín, Panethové bunky α-defenzín), ktoré majú úlohu pri zachovávaní homeostázy črevného epitelu. Dysfunkcia Panethových buniek sa prejaví v konečnom dôsledku ako dysbióza komenzálnej mikrobioty a zvýšená náchylnosť na vznik zápalu v čreve58, 59). Skoré príznaky IBD sú spojené práve s abnormalitami vo funkcii Panethových buniek60). Vyčerpanie pohárikovitých buniek a redukcia vrstvy hlienu sú znaky pozorované u pacientov s UC61).
Ďalším faktorom, ktorý ovplyvňuje patogenézu IBD, je zvýšená permeabilita IEC v dôsledku porušenia integrity pevného spojenia medzi týmito bunkami62). IEC slúžia tiež ako komunikátor medzi mikroorganizmami v lúmene a na sliznici a bunkami a látkami vyskytujúcimi sa v lamina propria. Pri porušení črevnej epitelovej bariéry dochádza k influxu črevného obsahu a/alebo zvýšenej mikrobiálnej záťaži, iniciácii a perzistencii zápalovej odpovede63).
Záver
Je zrejmé, že etiológia IBD je polyfaktoriálna a na vyvolanie ochorenia je nutná prítomnosť viacerých spúšťacích činiteľov. Závažným faktorom je alterované zloženie črevnej mikrobioty, čo sa na jednej strane zdá byť problémom, ale na druhej strane to dáva nádej na jej možné terapeutické ovplyvnenie. Modulácia črevnej mikrobioty podávaním vhodných bakteriálnych kmeňov je jednou z možností ako ovplyvniť samotný mikrobióm a tiež následnú reakciu imunitného systému.
Stret záujmov: žiadny.
Došlo 7. júna 2018 / Prijaté 19. júna 2018
PharmDr. Hana Kiňová Sepová, PhD. (∗)
B. Dudík
A. Bilková
Katedra bunkovej a molekulárnej biológie liečiv
Farmaceutická fakulta Univerzita Komenského v Bratislave
Kalinčiakova 8, 832 32 Bratislava, SR
e-mail: kinovasepova@fpharm.uniba.sk
Zdroje
1. Cammarota G., Ianiro G., Cianci R., Bibbò S., Gasbarrini A., Currò F. The involvement of gut microbiota in inflammatory bowel disease pathogenesis: Potential for therapy. Pharmacol. Therapeut. 2015; 149, 191–212.
2. de Souza H. S. P., Fiocchi C. Immunopathogenesis of IBD: current state of the art. Nat Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016; 13, 13–27.
3. Pandolfi F., Cianci R., Pagliari D., Landolfi R., Cammarota G. Cellular mediators of inflammation: Tregs and TH17 cells in gastrointestinal diseases. Mediator. Inflamm. 2009; 132028, 1149–1155.
4. Geremia A., Biancheri P., Allan P., Corazza G. R., Di Sabatino A. Innate and adaptive immunity in inflammatory bowel disease. Autoimmun. Rev. 2014; 13, 3–10.
5. Bernstein C. N., Banerjee A., Targownik L. E., Singh H., Ghia J. E., Burchill C., Chateau D., Roos L. L. Caesarean section delivery is not a risk factor for development of inflammatory bowel disease: a population-based analysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016; 14, 50–57.
6. Salminen S., Gibson G. R., McCartney A. L., Isolauri E. Influence of mode of delivery on gut microbiota composition in seven year old children. Gut 2004; 53, 1388–1389.
7. Ng S. C., Tang W., Leong R. W., Chen M., Ko Y., Studd C., Niewiadomski O., Bell S., Kamm M. A., de Silva H. J., Kasturiratne A., Senanayake Y. U., Ooi C. J., Ling K. L., Ong D., Goh K. L., Hilmi I., Ouyang Q., Wang Y. F., Hu P., Zhu Z., Zeng Z., Wu K, Wang X., Xia B., Li J., Pisespongsa P., Manatsathit S., Aniwan S., Simadibrata M., Abdullah M., Tsang S. W., Wong T. C., Hui A. J., Chow C. M., Yu H. H., Li M. F., Ng K. K., Ching J., Wu J. C., Chan F. K., Sung J. J., Asia-Pacific Crohn’s and Colitis Epidemiology Study ACCESS Group. Environmental risk factors in inflammatory bowel disease: a population-based case-control study in Asia-Pacific. Gut 2015; 64, 1063–1071.
8. Guo A. Y., Stevens B. W., Wilson R. G., Russell C. N., Cohen M. A., Sturgeon H. C., Thornton A., Giallourakis C., Khalili H., Nguyen D. D., Sauk J., Yajnik V., Xavier R. J., Ananthakrishnan A. N. Early life environmental and natural history of inflammatory bowel diseases. BMC Gastroenterol. 2014; 14, 216.
9. Hviid A., Svanstrom H., Frisch M. Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in childhood. Gut 2011; 60, 49–54.
10. Garcia-Rodriguez L. A., Ruigomez A., Panes J. Acute gastroenteritis is followed by an increased risk of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2006; 130, 1588–1594.
11. Benchimol E. I., Kaplan G. G., Otley A. R., Nguyen G. C., Underwood F. E., Guttmann A., Jones J. L., Potter B. K., Catley C. A., Nugent Z. J., Cui Y., Tanyingoh D., Mojaverian N., Bitton A., Carroll M. W., deBruyn J., Dummer T. J. B., El-Matary W., Griffiths A. M., Jacobson K., Kuenzig M. E., Leddin D., Lix L. M., Mack D. R., Murthy S. K., Sánchez J. N. P., Singh H., Targownik L. E., Vutcovici M., Bernstein C. N. Rural and urban residence during early life is associated with lower risk of inflammatory bowel disease: a population-based inception and birth cohort study. Am. J. Gastroenterol. 2017; 112, 1412–1422.
12. Ananthakrishnan A. N., Bernstein C. N., Iliopoulos D., Macpherson A., Neurath M. F., Raja Ali R. A., Vavricka S. R., Fiocchi C. Environmental triggers in IBD: a review of progress and evidence. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 15, 39–49.
13. Kaplan G. G., Hubbard J., Korzenik J., Sands B. E., Panaccione R., Ghosh S., Wheeler A. J., Villeneuve P. J. The inflammatory bowel diseases and ambient air pollution: a novel association. Am. J. Gastroenterol. 2010; 105, 2412–2419.
14. Opstelten JL Beelen R. M. J., Leenders M., Hoek G., Brunekreef B., van Schaik F. D. M., Siersema P. D., Eriksen K. T., Raaschou-Nielsen O., Tjønneland A., Overvad K., Boutron-Ruault M. C., Carbonnel F., de Hoogh K., Key T. J., Luben R., Chan S. S. M., Hart A. R., Bueno-de-Mesquita H. B., Oldenburg B. Exposure to ambient air pollution and the risk of inflammatory bowel disease: a European nested case-control study. Dig. Dis. Sci. 2016; 61, 2963–2971.
15. Dubeau M. F., Iacucci M., Beck P. L., Moran G. W., Kaplan G. G., Ghosh S., Panaccione R. Drug-induced inflammatory bowel disease and IBD-like conditions. Inflamm. Bowel Dis. 2013; 19, 445–456.
16. Jostins L., Ripke S., Weersma R. K., Duerr R. H., McGovern D. P., Hui K. Y., Lee J. C., Schumm L. P., Sharma Y., Anderson C. A., Essers J., Mitrovic M., Ning K., Cleynen I., Theatre E., Spain S. L., Raychaudhuri S., Goyette P., Wei Z., Abraham C., Achkar J. P., Ahmad T., Amininejad L., Ananthakrishnan A. N., Andersen V., Andrews J. M., Baidoo L., Balschun T., Bampton P. A., Bitton A., Boucher G., Brand S., Büning C., Cohain A., Cichon S., D’Amato M., De Jong D., Devaney K. L., Dubinsky M., Edwards C., Ellinghaus D., Ferguson L. R., Franchimont D., Fransen K., Gearry R., Georges M., Gieger C., Glas J., Haritunians T., Hart A., Hawkey C., Hedl M., Hu X., Karlsen T. H., Kupcinskas L., Kugathasan S., Latiano A., Laukens D., Lawrance I. C., Lees C. W., Louis E., Mahy G., Mansfield J., Morgan A. R., Mowat C., Newman W., Palmieri O., Ponsioen C. Y., Potocnik U., Prescott N. J., Regueiro M., Rotter J. I., Russell R. K., Sanderson J. D., Sans M., Satsangi J., Schreiber S., Simms L. A., Sventoraityte J., Targan S. R., Taylor K. D., Tremelling M., Verspaget H. W., De Vos M., Wijmenga C., Wilson D. C., Winkelmann J., Xavier R. J., Zeiss ig S., Zhang B., Zhang C. K., Zhao H., International IBD Genetics Consortium (IIBDGC), Silverberg M. S., Annese V ., Hakonarson H., Brant S. R., Radford-Smith G., Mathew C. G., Rioux J. D., Schadt E. E., Daly M. J., Franke A., Parkes M., Vermeire S., Barrett J. C., Cho J. H. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature 2012; 491, 119–124.
17. Shaw M. H., Kamada N., Warner N., Kim Y. G., Nuñez G. The ever-expanding function of NOD2: autophagy, viral recognition and T cell activation. Trends Immunol. 2011; 32, 73–79.
18. Hugot J. P., Chamaillard M., Zouali H., Lesage S., Cézard J. P., Belaiche J., Almer S., Tysk C., O’Morain C. A., Gassull M., Binder V., Finkel Y., Cortot A., Modigliani R., Laurent-Puig P., Gower-Rousseau C., Macry J., Colombel J. F., Sahbatou M., Thomas G. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001; 411, 599–603.
19. Swidsinski A., Landhoff A., Pernthaler A., Swidsinski S., Loening-Baucke V., Ortner M., Weber J., Hoffmann U., Schreiber S., Dietel M., Lochs H. Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002; 122, 44–54.
20. Voss E., Wehkamp J., Wehkamp K., Stange E. F., Schröder J. M., Harder J. NOD2/CARD15 mediates induction of the antimicrobial peptide human betadefensis-2. J. Bio. Chem. 2006; 281, 2005–2011.
21. Noguchi E., Homma Y., Kang X., Netea M. G., Ma X. A Crohn’s disease-associated NOD2 mutation supresses transcription of human IL10 by inhibiting activity of the nucleoprotein hnRNP-A1. Nat. Immunol. 2009; 10, 471–179.
22. Levine B., Mizushima N., Virgin H. Autophagy in immunity and inflammation. Nature 2011; 469, 323–335.
23. Lapaquette P., Bringer M. A., Darfeuille-Michaud A. Defect in autophagy favour adherent-invasive Escherichia coli persistence within macrophages leading to increased pro-inflammatory response. Cell Microbiol. 2012; 14, 791–807.
24. Banerjee A., Gerondakis S. Coordinating TLR-activated signalling pathways in cells of the immune system. Immunol. Cell Biol. 2007; 85, 420–424.
25. Qiu F., Maniar A., Diaz M., Chapoval A. I., Medvedev A. E. Activation of cytokine-producing and antitumor activities of natural killer cells and macrophages by engagement of Toll-like and NOD-like receptors. Innate Immunol. 2011; 17, 375–387.
26. Chassaing B., Darfeuille-Michaud A. The commensal microbiota and enteropathogens in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2011; 140, 1720–1728.
27. Ott S. J., Kuchbacher T., Musfeldt M., Rosenstiel P., Hellmig S., Rehman A., Drews O., Weichert W., Timmis K. N., Schreiber S. Fungi and inflammatory bowel diseases: alteration of composition and diversity. Scand. J. Gastroenterol. 2008; 43, 831–841.
28. Walker A. W., Sanderson J. D., Churcher C., Parkes G. C., Hudspith B. N., Rayment N., Brostoff J., Parkhill J., Dougan G., Petrovska L. High-throughput clone library analysis of the mucosa-associated microbiota reveals dysbiosis and differences between inflamed and non-inflamed regions of the intestine in inflammatory bowel disease. BMC Microbiol. 2011; 11, 7.
29. Frank D. N., St. Amand A. L., Feldman R. A., Boedeker E. C., Harpaz N., Pace N. R. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007; 104, 13780–13785.
30. Andoh A., Tsujikawa T., Sasaki M., Mitsuyama K., Suzuki Y., Matsui T., Matsumoto T., Benno Y., Fujiyama Y. Faecal microbiota profile of Crohn’s disease determined by terminal restriction fragment length polymorphism analysis. Aliment Pharmacol. Ther. 2009; 29, 75–82.
31. Andoh A, Kuzuoka H, Tsujikawa T Nakamura S., Hirai F., Suzuki Y., Matsui T., Fujiyama Y., Matsumoto T. Multicenter analysis of fecal microbiota profiles in Japanese patients with Crohn’s disease. J. Gastroenterol. 2012; 47, 1298–1307.
32. Seksik P., Rigottier-Gois L., Gramet G., Sutren M., Pochart P., Marteau P., Jian R., Doré J. Alterations of the dominant faecal bacterial groups in patients with Crohn’s disease of the colon. Gut 2003; 52, 237–242.
33. Willing B. P., Dicksved J., Halfvarson J., Andersson A. F., Lucio M., Zheng Z., Järnerot G., Tysk C., Jansson J. K., Engstrand L. A pyrosequencing study in twins shows that gastrointestinal microbial profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes. Gastroenterology 2010; 139, 1844–1854.
34. Bull T. J., McMinn E. J., Sidi-Boumedine K., Skull A., Durkin D., Neild P., Rhodes G., Pickup R., Hermon-Taylor J. Detection and verification of Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis in fresh ileocolonic mucosal biopsy specimens from individuals with and without Crohn’s disease. J. Clin. Microbiol. 2003; 41, 2915–2923.
35. Nemoto H., Kataoka K., Ishikawa H., Ikata K., Arimochi H., Iwasaki T., Ohnishi Y., Kuwahara T., Yasutomo K. Reduced diversity and imbalance of fecal microbiota in patients with ulcerative colitis. Dig. Dis. Sci. 2012; 57, 2955–2964.
36. Ott S. J., Musfeld M., Wenderoth D. F., Hampe J., Brant O., Fölsch U. R., Timmis K. N., Schreiber S. Reduction in diversity of the colonic mucosa associated bacterial microflora in patients with active inflammatory bowel disease. Gut 2004; 53, 685–693.
37. Rausch P., Rehman A., Künzel S., Häsler R., Ott S. J., Schreiber S., Rosenstiel P., Franke A., Baines J. F. Colonic mucosa-associated microbiota is influenced by interaction of Crohn disease and FUT2 (Secretor) genotype. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011; 108, 19030–19035.
37. Bernstein C. N., Shanagan F. Disorders of a modern lifestyle: reconciling the epidemiology of inflammatory bowel disease. Gut 2008; 57, 1185–1191.
39. Lupp C., Robertson M. L., Wickham M. E., Sekirov I., Champion O. L., Gaynor E. C., Finlay B. B. Host-mediated inflammation disrupts the intestinal microbiota and promotes the overgrowth of Enterobacteriaceae. Cell Host Microbe 2007; 2, 119–129.
40. Brazil J. C., Louis N. A., Parkos C. A. The role of polymorhponuclear leukocyte trafficking in the perpetuation of inflammation during inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel. Dis. 2013; 19, 1556–1565.
41. Rimoldi M Chieppa M, Salucci V, Avogadri F, Sonzogni A, Sampietro GM, Nespoli A, Viale G, Allavena P, Rescigno M. Intestinal immune homeostasis is regulated by the crosstalk between epithelial cells and dendritic cells. Nat. Immunol. 2005; 6, 507–514.
42. Hart A. L. Al-Hassi H. O., Rigby R. J., Bell S. J., Emmanuel A. V., Knight S. C., Kamm M. A., Stagg A. J. Characteristics of intestinal dendritic cells in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2005; 129, 50–65.
43. Scott M. G., Nahm M. H., Macke K., Nash G. S., Bertovich M. J., MacDermott R. P. Spontaneous secretion of IgG subclasses by intestinal mononuclear cell s: differences between ulcerative colitis, Crohn’s disease and control. Clin. Exp. Immunol. 1986; 66, 209–215.
44. MacDermott R. P., Nash G. S., Nahm M. H. Antibody secretion by human intestinal mononuclear cells from normal controls and inflammatory bowel disease patients. Immunol. Invest. 1989; 18, 449–457.
45. Takahashi F., Das K. M. Isolation and characterization of a colonic autoantigen specifically recognized by colon tissue-bounded immunoglobulin G from idiopathic ulcerative colitis. J. Clin. Invest. 76; 1985, 311–318.
46. Marineaţă A., Rezus E., Mihai C., Prelipcean C. C. Extra intestinal manifestations and complications in inflammatory bowel disease. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi 2014; 118, 279–288.
47. Halstensen T. S., Das K. M., Brandtzaeg P. Epithelial deposits of immunoglobulin G1 and activated complement colocalise with the Mr 40kD putative autoantigen in ulcerative colitis. Gut 1998; 34, 650–657.
48. Murphy K. M., Stockinger B. Effector T cell plasticity: flexibility in the face of changing circumstances. Nat. Immunol. 2010; 11, 674–680.
49. O’Connor W., Zenewicz L. A., Flavell R. A. The dual function of TH17 cells: shifting the focus to function. Nat. Immunol. 2010; 11, 471–476.
50. Weaver C. T., Hatton R. D. Interplay between the TH17 and Treg cell lineages: a (co-)evolutionary perspective. Nat. Rev. Immunol. 2009; 9, 883–889.
51. Harrison O. J., Powrie F. M. Regulatory T cells and immune tolerance in the intestine. Cold Spring. Harb. Perspect. Biol. 2013; 5, a018341.
52. Mayne C. G., Williams C. B. Induced and natural regulatory T cells in the development of inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2013; 19, 1772–1788.
53. Huibregste I. L., van Lent A. U., van Deventer S. J. H. Immunopathogenesis of IBD: insufficient suppressor function in the gut? Gut 2007; 56, 584–592.
54. Takayama T., Kamada N., Chinen H., Okamoto S., Kitazume M. T., Chang J., Matuzaki Y., Suzuki S., Sugita A., Koganei K., Hisamatsu T., Kanai T., Hibi T. Imbalance of NKp44+NKp46– and NKp44–NKp46+ natural killer cells in the intestinal mucosa of patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2010; 139, 882–892, e1–e3.
55. Fuss I. J., Joshi B., Yang Z., Degheidy H., Fichtner-Feigl S., de Souza H., Rieder F., Scaldaferri F., Schirbel A., Scarpa M., West G., Yi C., Xu L., Leland P., Yao M., Mannon P., Puri R. K., Fiocchi C., Strober W. IL-13Rα2-bearing, type II NKT cells reactive to sulfatide self-antigen populate the mucosa of ulcerative colitis. Gut 2014; 63, 1728–1736.
56. Tait Wojno E. D., Artis D. Innate lymphoid cells: balancing immunity, inflammation and tissue repair in the intestine. Cell Host Microbe 2012; 12, 445–457.
57. Goldberg R., Prescott N., Lord G. M., MacDonald T. T., Powell N. The unusual suspects – innate lymphoid cells as novel therapeutic targets in IBD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015; 12, 271–283.
58. Kaser A., Zeissig S., Blumberg R. S. Inflammatory bowel disease. Annu. Rev. Immunol. 2010; 28, 573–621.
59. Kim D. H., Cheon J. H. Pathogenesis of inflammatory bowel disease and recent advances in biologic therapies. Immune Network 2017; 17, 25–40.
60. Kaser A., Blumberg R. S. Endoplasmatic reticulum stress and intestinal inflammation. Mucosal. Immunol. 2010; 3, 11–16.
61. Jass J. R., Walsh M. D. Altered mucin expression in the gastrointestinal tract: a review. J. Cell Mol. Med. 2001; 5, 327–351.
62. Wallace K. L., Zheng L. B., Kanazawa Y., Shih D. Q. Immunopathology of inflammatory bowel disease. Worl. J. Gastroenterol. 2014; 20, 6–21.
63. Sartor R. B. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Nat. Clin. Pract. Gastreoetnterol. He patol. 2006; 3, 390–407.
Štítky
Pharmacy Clinical pharmacologyČlánok vyšiel v časopise
Czech and Slovak Pharmacy
2018 Číslo 3
Najčítanejšie v tomto čísle
- Inflammatory bowel disease: factors involved in pathogenesis
- Pharmacy, pharmacists and drugs in the Terezín ghetto
- Biosurfactants and their role in the inhibition of the biofilmforming pathogens
- Imunomodulační aktivita etanolových extraktů z Galium verum L. herb.