ZKUŠENOSTI S LÉČBOU ODONTOGENNÍCH KERATOCYST

Súhrn

Úvod: Odontogenní keratocysty (OKC) jsou stále častou klinicko-patologickou jednotkou, která je specifická pro své lokálně agresivní projevy. Jejich růst je v anterio-posteriorním směru, a proto dlouho zůstávaly skryté. V dnešní době zlatého standardu ortopantomogramu již není diagnostika těchto cystických lézí obtížná. Pro jejich časté pooperační recidivy zůstává obtížná volba správné terapie. V této retrospektivní studii autoři porovnávají možnosti operačních modalit a jejich úspěšnost.

Metodika: Do souboru bylo zařazeno celkem 62 pa-
cientů s nově diagnostikovými nebo recidivujícími OKC čelistních kostí. Všechny klinické případy byly operovány na Klinice ústní, čelistní a obličejové chirurgie LF a FN Olomouc. V letech 2000–2019 bylo operováno celkem 77 keratocystických lézí, a to v lokální i celkové anestezii. Pacienti byli rozděleni do skupin podle typu OKC, podle solitární a mnohočetné cystické léze. Do studie byli zařazeni pacienti s Gorlinovým-Goltzovým syndromem, kteří měli potvrzenu mutaci genu PTCH (Patched 1 je gen, který kóduje protein).

Výsledky: U 62 pacientů bylo provedeno celkem 98 operací odontogenních keratocyst. Šestnáct případů bylo řešeno v lokální anestezii a 82 bylo operováno v celkové anestezii. Tyto léze byly svým výskytem nepatrně častější u žen. Nejvyšší frekvence výskytu pacientů byla zaznamenána ve druhém a šestém věkovém deceniu. Nejčastější lokalizací výskytu OKC byla v 68 % oblast úhlu a větve mandibuly. Z jedné čtvrtiny byla diagnostika zaměřena do oblasti maxilly a zbývajících šest procent připadalo na frontální oblast mandibuly. Solitární cystické léze se vyskytly u 50 pacientů. U dvanácti zbylých byly léze vícečetné. Provedeným genetickým vyšetřením mutace PTCH genu byl potvrzen Gorlinův-Goltzův syndrom u osmi pacientů. Z celkového počtu 98 operací byla u 38 pacientů provedena prostá cystektomie. Jednalo se o primární záchyt OKC s verifikací pooperačně histologickým vyšetřením. Z toho u 18 pacientů (49 %) bylo nutné provedení reoperace pro recidivy. Druhá nejčastější operační modalita je cystektomie s použitím Carnoyova roztoku, která byla vykonána u 51 operací. Pooperační recidivy byly pozorovány v 11 případech (22 %).  U tří pacientů ošetřených fenestrací s odloženou cystektomií došlo v průběhu dalších šesti až devíti měsíců k výrazné redukci objemu cysty. S odstupem 15 až 72 měsíců po odložené cystektomii se recidiva již neobjevila. Cystektomie s aplikací augmentačního materiálu se z celkového počtu pěti operací zkomplikovala jedinou recidivou (20 %). U dvou nemocných bylo nutné vzhledem k opakovaným pooperačním recidivám provést parciální resekci mandibuly s využitím titanové rekonstrukční dlahy, popřípadě kostního štěpu. Oba výkony proběhly bez komplikací.

Závěr: Optimální terapeutický postup není v případě těchto lézí s konečnou platností stanoven. Nutný je individuální přístup; pacient by měl být seznámen s rizikem pooperačních relapsů a dlouhodobě dispenzarizován.

Klíčová slova:

odontogenní keratocysty – cystektomie – Carnoyův roztok – marsupializace

ÚVOD

Odontogenní keratocysty (OKC) jsou samostatnou klinickou jednotkou s charakteristickou mikroskopickou strukturou a klinickým chováním. Vznikají proliferací epitelových zbytků zárodečné dentální lišty. Kritéria histopatologické klasifikace stanovili Pindborg a Hansen v roce 1963 [1]. Od jiných čelistních cyst se OKC liší zejména svým agresivním chováním, podmíněným vysokou mitotickou aktivitou buněk bazální vrstvy tenké vazivové výstelky složené z vrstvy pěti až osmi buněk dlaždicového epitelu. Vysoká tendence k pooperačním recidivám se vysvětluje výskytem dceřiných cyst uložených mimo základní cystickou dutinu. Výsledkem je ne zcela předvídatelné biologické chování a vysoká pravděpodobnost výskytu pooperačních recidiv – podle některých zdrojů až v 60 % [2]. Zmíněné vlastnosti odontogenních keratocyst vedly WHO v letech 2005–2017 k dočasné změně jejich klasifikace a zařazení mezi benigní odontogenní tumory [3, 4]. V souvislosti s mnohočetným výskytem OKC je nutné uvažovat o manifestaci Gorlinova-Goltzova syndromu (Nevoid basal cell carcinoma syndrom, NBCCS). Jedná se o autosomálně dominantní dědičné onemocnění s vysokou penetrací a variabilní expresivitou. Ve 35–50 % případů jde o nové genové mutace. Mutace genu Gorlinova-Goltzova syndromu je lokalizována na devátém chromozomu a je označována genem PTCH (Patched 1 je gen, který kóduje protein). V předložené práci jsou demonstrovány zkušenosti s léčbou sestavy 62 pacientů léčených pro 77 odontogenních keratocyst (OKC) na Klinice ústní, čelistní a obličejové chirurgie LF a FN Olomouc v letech 2000–2019.

MATERIÁL A METODIKA

Na klinice bylo ošetřeno v letech 2000 až
2019 celkem 62 pacientů s nově diagnostikovanými nebo recidivujícími OKC čelistních kostí. Celkem bylo operováno 77 keratocystických lézí (graf 1). U většiny nově diagnostikovaných případů se jednalo o asymptomatické kostní cysty náhodně zjištěné na ortopantomogramu. V sestavě pacientů převládaly ženy, 28 mužů ku 34 ženám. Většina cyst se vyskytovala v oblasti dolní čelisti (57 případů = 74 %). Predilekční lokalizací byly úhel a větve mandibuly (52 případů = 68 %) s vyšším výskytem vpravo. Pět cyst (6 %) se manifestovalo ve frontálních partiích těla mandibuly. V oblasti horní čelisti bylo diagnostikováno 20 keratocyst (26 %) (graf 2). Graf 3 uvádí distribuce pacientů podle věku. Nejvyšší frekvence výskytu byla zaznamenána u osob ve druhém a šestém věkovém deceniu. Solitární cystické léze se vyskytly u 50 pacientů. U osmnácti z nich došlo k pooperačním recidivám s nutností opětovného operačního řešení. U osmi pacientů byl Gorlinův-Goltzův syndrom potvrzen genetickým vyšetřením. U většiny z nich byly kromě OKC postupně excidovány také mnohočetné kožní bazaliomy v obličeji, vlasaté části hlavy a na krku.

Základním terapeutickým postupem, který byl použit ve většině případů, byla enukleace cystické léze z intraorálního přístupu vykonaná v injekční nebo celkové anestezii s ohledem na objem léze a stáří pacienta. Operační preparáty byly standardním způsobem vyšetřeny Ústavem patologie LF a FN UP. Pokud histopatologické vyšetření potvrdilo diagnózu OKC, byli pacienti informováni o riziku pooperační recidivy onemocnění a zařazeni do dispenzární péče. V rámci dispenzarizace byli nemocní dvakrát ročně ambulantně klinicky vyšetřeni. Na ortopantomogramy čelistních kostí byli pacienti zváni jedenkrát ročně. U 18 nemocných s pooperačními recidivami OKC byl chirurgický přístup modifikován. Po odstranění obsahu cysty a exstirpaci cystické výstelky byl do zbytkové kostní dutiny aplikován po dobu 120 sekund leptavý Carnoyův roztok (směs alkoholu, kyseliny octové a chloroformu) na mulovém tamponu (graf 4). Poté byly stěny kostní dutiny znovu vizuálně revidovány a byly odstraněny případné zbytky cystického vaku. Fenestrace cystické dutiny s dlouhodobou drenáží do úst byla vykonána u tří pacientů. U dvou pacientů s opakovanými pooperačními recidivami bylo nutno provést parciální resekci větve a úhlu mandibuly s náhradou rekonstrukční dlahou, a to u jednoho pacienta bez kostního štěpu (obr. 1), u dalšího s náhradou volnou fibulou (obr. 2).

VÝSLEDKY

Na našem pracovišti bylo u 62 pacientů provedeno celkem 98 operací odontogenních keratocyst. V lokální anestezii bylo řešeno 16 případů, 82 bylo operováno v celkové anestezii. Tyto léze byly svým výskytem nepatrně častější u žen. V tabulce 1 je vyznačen počet operačních metod a výskyt pooperačních recidiv u jednotlivých modalit. Z celkového počtu 98 operací byla provedena prostá cystektomie u 38 pacientů. 

Jednalo se o primární záchyt OKC s verifikací pooperačně histologickým vyšetřením. Z toho u 18 pacientů (49 %) bylo nutné provést reoperaci pro recidivy. Druhá nejčastější operační modalita, cystektomie s použitím Carnoyova roztoku, byla užita u 51 operací (graf 4). Pooperační recidivy byly pozorovány v 11 případech (22 %). U tří pacientů ošetřených fenestrací s odloženou cystektomií došlo v průběhu šesti až devíti měsíců k výrazné redukci objemu cysty. S odstupem 15–72 měsíců po odložené cystektomii se neobjevila recidiva. Cystektomie s aplikací augmentačního materiálu z celkového počtu pěti operací byla komplikována jedinou recidivou (20 %). U dvou nemocných bylo nutné vzhledem k opakovaným pooperačním recidivám provést parciální resekci mandibuly s využitím titanové rekonstrukční dlahy anebo kostního štěpu. Oba výkony proběhly bez komplikací. 

DISKUSE

Odontogenní keratocysty rostou velmi často asymptomaticky, v anteroposteriorní dimenzi, často s vazbou na neprořezané zuby – nejčastěji třetí moláry (možnost záměny s folikulárními cystami). Často bývají náhodným nálezem na ortopantomogramu zhotoveném z jiných indikací. Objemné léze na sebe mohou upozornit dislokací nebo viklavostí zubu, zánětlivou atakou [5, 6]. Nejčastější výskyt byl zaznamenán u mladších jedinců ve druhé věkové dekádě, následně pak v šesté životní dekádě (graf 3). Na rentgenogramu se OKC jeví jako dobře ohraničené projasnění s jemnými radioopákními okraji (obr. 3). Multifokální manifestace bývá poměrně častá, zejména u syndromových lézí. Poměrně tenká výstelka OKC tvořená vrstevnatým dlaždicovým epitelem je složena zpravidla z šesti až deseti vrstev s typickým palisádovitým uspořádáním bazální buněčné vrstvy. Směrem do lumina je povrch výstelky nerovný, zvrásněný, se známkami parakeratózy a ložisky ortokeratinu. V pojivové tkáni pouzdra bývají přítomny satelitní mikrocysty. Vzácnější „ortokeratinizovaná odontogenní cysta“ je považována za méně agresivní, s nižší tendencí k pooperačním recidivám a bez vztahu ke Gorlinovu-Goltzovu syndromu. Bazální vrstva epitelu je plošší, povrch směrem do lumina hladký. V diagnostické rozvaze je třeba odlišit OKC od folikulární cysty, ameloblastomu, ameloblastického fibromu nebo jiného, vzácnějšího odontogenního tumoru. U mladších pacientů přichází v úvahu ještě centrální obrovskobuněčný granulom nebo idiopatická kostní dutina. V souvislosti s biologickým chováním odontogenních keratocyt jsme se v minulosti zabývali také imunohistochemickou analýzou epiteliálních buněčných markerů v OKC [1, 7]. Dospělo se k závěru, že fenotyp OKC se liší od radikulárních i folikulárních cyst širším spektrem apoptózy a exprese proteinu vázaného na buněčný cyklus, kde dominuje vyšší exprese Bcl-2, Bax, p27, Kipl a c-erbB-2, nižší proliferace v bazální vrstvě, a naopak vyšší proliferace v suprabazální buněčné vrstvě. Vzájemně odlišný je také fenotyp syndromových a sporadických OKC.

Terapie odontogenních keratocyst je vždy chirurgická. Nejčastějším terapeutickým výkonem je cystektomie s následným histopatologickým vyšetřením operačního preparátu. Cystostomie, případně fenestrace cystické dutiny s odloženou exstirpací je indikována u extrémně objemných lézí. Z terapeutického hlediska je velmi nepříjemná zejména vysoká tendence OKC k pooperačním recidivám. Tato vlastnost keratocyst není zcela objasněna. S ohledem na velmi tenké křehké pouzdro cysty může být příčinou neúplné odstranění cystického vaku. Další příčinou mohou být perzistující mikroskopické zbytky dentální lišty nebo drobné satelitní cysty v přilehlé kostní tkáni. Jistou roli mohou hrát také biologické vlastnosti buněk cystického epitelu, zejména mitotický index a produkce faktorů indukujících kostní resorpci.

V pooperační dispenzarizaci je třeba se zaměřit zejména na depistáž recidiv. Je třeba mít na paměti, že tendence k pooperačním recidivám je vyšší u multifokálních OKC než u solitárních lézí. V těchto případech je třeba pomýšlet na klinickou manifestaci Gorlinova-Goltzova syndromu a zajistit nemocným genetické vyšetření. Z klinického hlediska zůstává problémem komplikovaného hojení objemných pooperačních kostních defektů jejich prolongovaná osifikace a v případě OKC také vysoké procento pooperačních recidiv s určitým, byť malým rizikem maligního zvratu. Detailní analýzu současných metod léčby OKC prozkoumali například Blanas a kol. [8]. S ohledem na vysokou tendenci k pooperačním recidivám OKC po jejich prosté enukleaci je snaha operační výkon nějakým způsobem modifikovat. Patrně nejstarší metodou je aplikace silně leptavého Carnoyova roztoku do zbytkové kostní dutiny s cílem eliminovat
potenciální zdroje případných recidiv. Metoda použitá poprvé Culterem a Zollingerem v roce 1933 pravděpodobnost pooperačních recidiv snižuje, ale zcela nevylučuje [4]. Zajímavé srovnání různých modifikací operačních metod pozorovali čínští autoři, kteří publikovali zkušenosti s léčením sestavy 489 pacientů s OKC v průběhu 37 let [9]. Po prosté enukleaci cysty zaznamenali pooperační recidivy u 18 % případů, u modifikovaných exstirpací s využitím Carnoyova roztoku v šesti procentech případů. Naproti tomu u 52 pacientů s objemnými lézemi, které ošetřili fenestrací cystické dutiny s odloženou exstirpací, nedošlo k pooperační recidivě.

Z hlediska prevence recidiv je samozřejmě nejspolehlivější radikální resekce postižené části čelisti s následnou rekonstrukcí kostním štěpem. Tato metoda je ale jen stěží použitelná u multifokálních lézí, které jsou součástí klinické manifestace Gorlinova-Goltzova syndromu. Další z možných cest by byla augmentace zbytkové kostní dutiny vhodným biologickým nebo alogenním materiálem. Požadavky na vlastnosti takového materiálu definovali Sailer kol. [10]. Použitý materiál musí mít osteoinduktivní účinek, být biokompatibilní, rentgen-kontrastní, snadno aplikovatelný a také cenově dostupný. V současné době můžeme volit z řady možností. Z biologických materiálů je to zejména autologní nebo homologní mletá kostní tkáň, xenogenní (heterologní) preparáty získané zpracováním hovězích nebo prasečích kostí Bio-Oss, Bio-Gide (Geistlich Pharma AC, Wohlhusen, Švýcarsko), případně syntetické preparáty na bázi hydroxyapatitu nebo trikalciumfosfátu, například Novabone (Osteogenics Biomedical, Lubbock TX 79424, USA). Z racionálního hlediska se jeví jako nejvýhodnější náhrada kostního defektu autotransplantátem. Za nejvhodnější odběrová místa jsou považována oblast brady, čelistního úhlu, případně hřebene kosti kyčelní. Odběr kostního štěpu i enukleace cysty jsou prováděny v jedné operační době. Bezprostředně před augmentací je třeba kost zpracovat (nejlépe rozemlít kostním mlýnkem). U objemných cyst může být problémem získat dostatečné množství kostní tkáně. Původně jednoduchá operace se tak může změnit v náročný chirurgický výkon, který je pro pacienta poměrně zatěžující. Jinou možností je využít k augmentaci homologní lyofilizovanou mletou kostní tkáň dodanou tkáňovou bankou. Touto metodikou jsme se na našem pracovišti zabývali v nedávné minulosti a vlastní zkušenosti publikovali [7]. Širší využití syntetických nebo kompozitních materiálů s osteoinduktivním účinkem je limitováno jejich vysokou cenou, zejména v případech objemných keratocyst. V pooperační dispenzarizaci je třeba se zaměřit zejména na depistáž recidiv. Je třeba mít na paměti, že tendence k pooperačním recidivám je vyšší u multifokálních OKC než u solitárních lézí. V těchto případech je třeba pomýšlet na klinickou manifestaci Gorlinova-Goltzova syndromu a zajistit nemocným genetické vyšetření.

ZÁVĚR 

Odontogenní keratocysty nejsou v současnosti diagnostickým problémem. Ortopantomogramy, které jsou běžnou součástí vstupního stomatologického vyšetření, umožňují
diagnostikovat i zcela asymptomatické kostní léze. Problémem zůstává spíše volba optimálního léčebného postupu, který by spolehlivě vyloučil poměrně vysokou pravděpodobnost pooperačních relapsů. Z prognostického hlediska jsou závažnějším problémem „syndromové“ OKC (s vazbou na Gorlinův-Goltzův syndrom) s ohledem na multifokální výskyt a s vyšší tendencí k pooperačním recidivám. Operační metody je proto nutné modifikovat. Enukleace doplněná aplikací Carnoyova roztoku pravděpodobnost relapsů sice snižuje, ale zcela ji nevylučuje. Nadějnější, i když časově náročnější je fenestrace cystické dutiny s následnou odloženou ex-
stirpací. Další možností je bezprostřední pooperační augmentace zbytkové kostní dutiny vhodným biologickým nebo syntetickým materiálem. Optimální terapeutický postup není v případě těchto lézí s konečnou platností stanoven. Nutný je individuální přístup; pa-
cient by měl být seznámen s rizikem pooperačních relapsů a dlouhodobě dispenzarizován.

MDDr. Jakub Fabián

Klinika ústní, čelistní
a obličejové chirurgie FN a LF

I. P. Pavlova 6 – Nová Ulice

779 00 Olomouc

e-mail: fabianjakub0@gmail.com