The Leukemia Inhibitory Factor Gene Mutations in the Population of Infertile Women: the Heterozygote Transition G to A on the Position 3400 Does Not Affect the Outcome of the Infertility Treatment

České info

Mutace v genu pro leukemický inhibiční faktor v populaci neplodných žen: heterozygotní bodová záměna G za A na pozici 3400 neovlivňuje úspěšnost léčby

Cíl studie:
Leukemický inhibiční faktor (LIF) je jedním z klíčových cytokinů embryo-maternálního molekulárního dialogu, který probíhá během implantace embrya. Naším cílem bylo zjistit prevalenci mutací v genu pro LIF v populaci neplodných žen a sledovat jejich vliv na úspěšnost léčby.

Typ studie:
Kohortová studie.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN v Plzni.

Metodika a soubor:
Vyšetřili jsme 399 infertilních a 202 kontrolních zdravých plodných žen. K analýze jsme použili elektroforézu probíhající v teplotním gradientu (TGGE) s následnou sekvenací všech TGGE pozitivních vzorků. Statistické zhodnocení rozdílu mezi skupinou neplodných pacientek a skupinou fertilních kontrol bylo provedeno pomocí Fisherova exaktního testu pro čtyřpolní tabulky.

Výsledky:
Ve skupině neplodných žen byla u 12 z nich detekována potenciálně funkční mutace v genu pro LIF, bodová záměna G za A na pozici 3400. Tato mutace vede k výměně valinu za methionin v 64. kodónu (V64M). V kontrolní skupině zdravých plodných žen nebyla žádná mutace nalezena, což znamená, že výskyt mutací v genu pro LIF je signifikantně zvýšen v populaci neplodných v porovnání s kontrolní skupinou (p=0,01, Fisherův exaktní test pro čtyřpolní tabulky). Sedm z těchto žen po léčbě otěhotnělo.

Závěr:
Výsledky prokazují, že mutace v genu pro LIF na pozici 3400 snižuje plodnost, ale její výskyt neznamená, že žena nebude moci být úspěšně léčena pomocí běžných metod léčby neplodnosti. Ačkoliv se mutace v genu pro LIF vyskytují vzácně, jejich vliv na molekulární pochody během implantace a časné embryogeneze by měl být objasněn.

Klíčová slova:
leukemický inhibiční faktor (LIF); mutace; implantace embrya; neplodnost, asistovaná reprodukce, in vitro fertilizace, elektroforéza v teplotním gradientu, sekvenování DNA

Authors: M. Králíčková ^1,2; R. Šíma ³; P. Martínek ³; T. Vaněček ³; Z. Ulčová-Gallová ¹; P. Šíma ⁴; J. Křižan ⁴; V. Kališ ¹; Štěpán Jr. ¹; J. Štěpán ⁵; Z. Rokyta ¹; P. Uher ^1,2; O. Hes ³
Authors place of work: Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN, Plzeň, přednosta doc. MUDr. Z. Rokyta, CSc. ¹; Institut reprodukční medicíny a endokrinologie, Plzeň ²; Ústav patologické anatomie a histologie LF UK a FN, Plzeň ³; Oddělení imunologie a gnotobiologie, Mikrobiologický ústav AV ČR, Praha ⁴; Sanatorium Sanus, Hradec Králové ⁵
Published in the journal: Ceska Gynekol 2007; 72(4): 293-298
Category: Original Article

Summary

Objective:
The leukemia inhibitory factor (LIF) is one of the most important signaling factors in the embryo-maternal cross talk during the embryo implantation. We investigated the prevalence of the LIF gene mutations in the population of infertile women and their impact on infertility treatment.

Design:
A cohort study.

Setting:
Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine and University Hospital of Charles University, Pilsen.

Subjects and methods:
The population to screen consisted of 399 infertile women. The control population was comprised of 202 healthy fertile subjects. For the mutational analysis, the temperature gradient gel electrophoresis (TGGE) followed by subsequent sequencing of the positive samples, had been used. The groups of fertile controls and infertile patients were compared for statistically significant difference using the Fisher’s 2 by 2 Exact test.

Results:
Twelve potentially functional LIF gene mutations, the G to A transversion at the position 3400 leading to the valin to methionin exchange at codon 64 (V64M) were detected in the group of infertile women. No mutations were identified in the control group, which means that the frequency of functionally relevant mutations of the LIF gene in infertile women is significantly enhanced in comparison with controls (P = 0.01, Fisher’s 2 by 2 Exact test ). Seven of these patients were successfully treated by in vitro fertilization (IVF).

Conclusion:
The results suggest that the LIF gene mutation, the heterozygote G to A transition on the position 3400, affects fertility but the infertility treatment can succeed. Even though LIF gene mutations occur infrequently and can be overcome by infertility treatment, their impact on molecular events during early phases of pregnancy should be further elucidated.

Key words:
leukemia inhibitory factor (LIF); mutation; embryo implantation; infertility, assisted reproduction, in vitro fertilization, temperature gradient gel electrophoresis, DNA sequencing