Specifika léčby neplodnosti u žen s předčasným ovariálním selháním

Súhrn

Předčasné ovariální selhání (POF – premature ovarian failure, POI – premature ovarian insuficiency) je u ženy s reprodukčními plány závažný stav, který více méně vylučuje mít vlastní bio­logické dítě. Kromě chybění funkčních oocytů v ovariích jde také o předčasný nedostatek pohlavních hormonů, který má celkový negativní vliv na zdraví. Článek nás provede péčí jak v ambulanci registrujícího gynekologa, tak léčbou v centru reprodukční medicíny. Dia­gnóza a léčba POF nám názorně ilustruje ně­kte­ré endokrinologické principy a souvislosti.

Klíčová slova:

neplodnost – hormonální substituční terapie – předčasné ovariální selhání

Úvod

O předčasném ovariálním selhání (POF – premature ovarian failure, event. POI – premature ovarian insuficiency) hovoříme při selhání ovariálních funkcí před 40. rokem života. Postihuje 0,3–1 % žen [1], je tedy pravděpodobné, že každý gynekolog se během své praxe s tímto syndromem opakovaně potká. O ovariálním selhání, již ne předčasném, hovoříme u žen do 45., resp. 49. roku. Stále větší procento žen v tomto období má své reprodukční plány a legislativa v ČR umožňuje léčit pro neplodnost ženy do 49 let.

Příčiny předčasného ovariálního selhání

Pomineme-li iatrogenní důvody, velice často se bohužel etiologii POF nepodaří objasnit. Ze známých příčin uveďme příčiny genetické, vzácněji imunologické. Z vnějších příčin je možné někdy vysledovat kontakt s toxickými látkami či s proběhlou infekcí. Podrobnější rozbor příčin POF je nad rámec tohoto sdělení [2].

Dia­gnóza předčasného ovariálního selhání

Anamnéza

Pacientka přichází s různě dlouho trvající sekundární amenoreou. Výpadku menses může, ale nemusí předcházet období oligomenorey či hypomenorey. Tento příznak nás nemusí ještě znepokojovat, jelikož jde o běžný stesk v gynekologické ambulanci znamenající buď těhotenství, nebo nevýznamný „výpadek“ menses v důsledku stresu, změny prostředí či jde o jinou častokrát méně závažnou gynekologickou abnormalitu. POF však můžeme pozorovat i u pacientky po vysazení antikoncepce, po porodu, event. po skončení kojení, kdy již nikdy nenastoupí menstruační cyklus. Arbitrážně je období amenorey pro POF stanoveno na minimálně 4 měsíce [2].

Pacientka může, ale nemusí udávat příznaky klimakterického syndromu. Až s podivem pacientky s POF mnohdy příznaky nedostatku estrogenů na sobě pociťují méně, mnohdy vůbec než pacientky s regulérní menopauzou.

Gynekologické a ultrazvukové vyšetření

Zcela jistě pokračujeme gynekologickým a vaginálním ultrazvukovým vyšetřením. Při ultrazvukovém vyšetření dělohy nás zajímá především výška endometria a vzhled ovarií. U POF se zobrazuje nízké endometrium. Vysoké endometrium cca > 7 mm (neužívá-li pacientka hormonální léky) prakticky vylučuje dia­gnózu POF. Zobrazují-li se obě ovaria drobná a bez folikulárního aparátu s výraznou solidní složkou, zpozorníme a je nutno dia­gnózu POF vyloučit, nebo potvrdit hormonálním vyšetřením.

Vzácně má projevy POF i pacientka, kde pozorujeme v jejích ovariích folikuly, dokonce někdy i poměrně fyziologický počet odpovídající věku. To dokazuje, jak POF jako syndrom tvoří heterogenní skupinu s různými příčinami vzniku. U POF se zachovaným folikulárním aparátem je popisován tzv. syndrom rezistentního ovaria [3], kde porucha nebude způsobena deplecí folikulů, ale předpokládáme ji na úrovni receptorové, enzymatické, defektu tvorby hormonů či autoimunní.

Hormonální vyšetření

Vyšetřujeme folikulostimulační hormon (FSH), luteinizační hormon (LH), estradiol, event. antimülleriánský hor­- mon (AMH).

Pokud jsme si jisti, že se na ovariích ani na endometriu neprojevuje žádná hormonální aktivita (jde o bazální stav), lze tyto hormony vyšetřit hned s její první návštěvou. Kontrolní odběr FSH, LH a estradiolu s odstupem min. 4 týdnů [4] za standardizovaných podmínek jako tzv. bazální profil je však nutný. Bazální profil vyšetřujeme 2.–4. den menstruačního cyklu, je tedy nutno u pacientky indukovat menses.

Jak toho v takové situaci dosáhnout? Má-li pacientka nízké endometrium, je pravděpodobně hypoestrogenní a nebude reagovat na běžný progesteronový test (jednorázová či několikadenní aplikace jakéhokoli gestagenu). Je nutná jednorázová nebo několikadenní aplikace jak gestagenu, tak estrogenu, a má-li pacientka funkční endometrium, pak se menses, byť slabá, dostaví.

Antimülleriánský hormon lze vyšetřit kdykoli, ale obvykle odběry spojíme.

Interpretace hormonálních výsledků

FSH (i LH) je > 25 IU/l, mnohdy výrazně více. V literatuře se tato spodní hodnota u různých autorů či v různých doporučeních liší od 25 do 40 IU/l. Velký rozptyl je dán pulzatilní sekrecí hormonů celé hypotalamo-hypofyzární osy. Gonadoliberin (GnRH – gonadotropin releasing hormon) pulzuje nejvíce a má nejkratší bio­logický poločas – jeho hodnoty v běžné praxi nepoužíváme. Tato pulzatilita se však přenáší především na FSH i LH, proto k interpretaci jejich absolutních hodnot musíme být zdrženliví. Při různém měření naměříme v podstatě vždy různé hodnoty FSH i LH, jisté však je, že u POF nikdy jejich „vychýlení“ směrem dolů nebude < 25 IU/l [4,5]. Pacientky se bohužel mnohdy při naměření nižších hodnot gonadotropinů domnívají, že se jejich hormonální stav zlepšuje, jde ale pouze o důsledek této fyziologické undulace.

Bazální hladina estrogenu je snížená pod min. 30–50 pmol/l, jelikož ovarium neprodukuje estrogeny. Kvůli extraovariální produkci především u obézních žen tato hodnota není nulová. Opět kolísá, ale je vždy nízká.

AMH má již mnoho let nezastupitelnou úlohu ve stanovení tzv. ovariální rezervy, v predikci úspěšnosti kontrolované hormonální stimulace k in vitro fertilizaci (IVF) apod. Ve stanovení POF však hraje vedlejší roli. Není až tak vzácnou výjimkou, kdy hodnoty AMH nulové nebo blížící se nule mají pacientky s pravidelným cyklem a dobrou hladinu estrogenů a jsou popsány i případy spontánního těhotenství. Naopak pacientky s vyšším AMH by neměly mít POF [6].

Další vyšetření

Nebylo-li dosud provedeno, je vhodná kontrola endokrinologem k vyloučení jiných endokrinopatií – především tyreopatie. Odesíláme pacientku na genetické, event. imunologické vyšetření k možnému nalezení příčiny. Ať již výsledek těchto vyšetření dopadne jakkoli, náš postup v gynekologické ambulanci to většinou nijak zásadně nezmění. Jde především o zajištění hormonální léčby a konzultaci stran možnosti otěhotnění.

Klinický význam POF

Je-li dia­gnóza POF potvrzena anamnézou, ultrazvukovým a hormonálním vyšetřením, nastává nelehká chvíle – sdělení pacientce, jaký má tato dia­gnóza pro ni význam. Jde především o pacientky s reprodukčními plány, které s velkou pravděpodobností již nikdy nebudou mít vlastní bio­logické dítě. Sdělení této dia­gnózy je v kompetenci jejího registrujícího gynekologa, v praxi se však často setkáváme s tím, že definitivní dia­gnózu se pacientka dozví až v centru reprodukční medicíny.

Není na místě dávat pacientce falešné naděje, ale jak platí v medicíně obecně, je vhodné i zde dodat „s velkou pravděpodobností“. Jsou popisovány případy ojedinělého návratu ovariálních funkcí (cca do 4 %) a i spontánní otěhotnění. Jelikož většinou neznáme konkrétní příčinu, je těžké tento jev vysvětlit. To dalo vzniknout hypotéze, že za určitých okolností neplatí pravidlo definitivního počtu primordiálních folikulů v ovariu při narození a jejich následné postupné atrezie až do menopauzy. Hypotéza pracuje s možností, že v i v dospělosti migrují kmenové buňky v kostní dřeni krevním řečištěm do ovaria, kde se diferencují ve funkční primordiální folikuly, a nastartují tak návrat ovariálních funkcí. Častěji je návrat ovariálních funkcí popisován u selhání ovarií po chemoterapii a následné transplantaci kostní dřeně. Tato teorie však nebyla přesvědčivě prokázána [7,8].

Hormonální terapie

Je velmi vhodné, ne-li nutné, aby pacientka užívala hormonální terapii minimálně do období přirozené menopauzy [4]. Důsledky estrogenního deficitu jsou všeobecně známé.

Volba typu hormonální léčby

Preferujeme cyklickou hormonální substituční terapii (HRT – hormone replacement therapy) před antikoncepcí (HAK – hormonal anticonception), a to z několika důvodů:

• Volíme přirozený estrogen v HRT před syntetickým estrogenem v HAK, který má vyšší riziko tromboembolie. Riziko lze snížit s HAK nové generace s přirozeným estrogenem [9].
• Syntetický estrogen v HAK blokuje hypotalamo-hypofyzární osu mnohem silněji než přirozený estrogen v HRT. Doufáme-li ve vzácný, ale možný návrat ovariálních funkcí, užíváním syntetického „silného“ estrogenu v HAK tomu bráníme velmi, zatímco aplikací nízkých dávek přirozeného estrogenu v HRT zcela minimálně. Takto má funkce celé osy šanci „nastartovat“ a tuto změnu poznáme nepravidelným krvácením při užívání HRT.
• Při užívání HAK zůstává endometrium nízké a krevní průtok dělohou se zmenšuje. Při dlouhodobém užívání děloha, především myometrium, může mírně atrofovat a dochází k redukci cév, především předcházelo-li užívání HAK delší období zcela bez hormonů. Tato situace není vhodná při plánování gravidity. Endometrium svou schopnost narůstat při podávání estrogenů a schopnost implantace nikdy neztratí (ani mnoho let po menopauze), ale jde o myometrium a jeho prokrvení. Před plánovanou graviditou (z darovaných oocytů) je vhodné pro dělohu vytvářet přirozené hormonální prostředí s dobrým prokrvením – s větší pravděpodobností tak předejdeme poruchám placentace, riziku intrauterinní retardace plodu apod.
• Jelikož pacientky s POF mají i relativní nedostatek androgenů, volíme raději v HRT gestagen s mírným androgenním účinkem (libido) [2].
• Výjimku tvoří pacientka s POF, která nechce otěhotnět. Jelikož návrat ovariálních funkcí nemůžeme nikdy zcela vyloučit, je pak vhodné, aby užívala HAK.

Léčba neplodnosti

V současné době můžeme bohužel nabídnout pacientkám s POF pouze léčbu pomocí darovaných oocytů. Souhlasí-li pacientka s touto léčbou, měla by být referována do centra reprodukční medicíny zabývající se i léčbou neplodnosti pomocí darovaných oocytů (většina center v ČR).

I zde však existují výjimky. U velmi vzácného imunologického typu POF jsou popisována úspěšná těhotenství. Sekundární amenorea a vysoké hladiny gonadotropinů jsou způsobeny nejčastěji tvorbou protilátek proti strukturám podílejících se na reprodukci či na tvorbě pohlavních hormonů (např. antiovariální protilátky). Ovaria tak obsahují folikuly a hladina AMH vykazuje normální hodnoty. Těhotenství pak lze dosáhnout pomocí IVF s použitím in vitro maturace (IVM) a celkového podání kortikoidů [10].

Vysoké hodnoty FSH a LH je potřeba vnímat jako zpětnovazebný projev ovaria, které ztratilo funkci jak pro tvorbu funkčních oocytů, tak pro produkci hormonů. Proto žádná hormonální léčba (při které FSH i LH zpětnovazebně klesne) nám jeho funkci neobnoví, „ovarium nezačne ovulovat“, nezačne produkovat žádné hormony. Postrádá struktury, které by toho byly schopny a jakákoli snaha o indukci ovulace např. antiestrogeny (Clomifen) nebo stimulace ovarií gonadotropiny (GTH) bude neúspěšná. Nicméně jelikož jde o závažnou a definitivní dia­gnózu především u žen v mladém věku či u nullipar, nechtějí se často pacientky smířit s touto dia­gnózou pouze na základě klinického a hormonálního vyšetření. Pak jim nemůžeme uškodit tím, že se pokusíme o hormonální stimulaci gonadotropiny (za přímou úhradu). Se stimulací můžeme začít kdykoli, ale má-li hormonální terapii, pak 2. den cyklu. Pro pacientku je to skutečný důkaz rezistence ovarií k hormonální stimulaci, a koneckonců tak vyloučíme teoretickou šanci reakce na exogenní podání GTH při event. patologii endogenních GTH.

Léčba neplodnosti pomocí darovaných oocytů (DO), ED (egg donation), OoR (oocyte receipt)

Obecné podmínky: Legislativa ČR tento typ léčby neplodnosti umožňuje, je přísně oboustranně anonymní a pojišťovna ji při splnění jistých podmínek částečně proplácí (věk do 40 let, max. 3–4 IVF cykly za život).

Postup: Dárkyně podstoupí řízenou ovariální stimulaci s odběrem oocytů. Pokud se oocyty nemrazí, jsou oplozeny spermiemi partnera pacientky. Vzniklá embrya se kultivují nejčastěji do stadia blastocysty (5 dní) a jedno (max. dvě) embryo se transferuje do dělohy pacientky-příjemkyně, event. další vzniklá embrya se kryokonzervují. Různá centra IVF nabízejí různé „balíčky“ DO s garancí počtu oocytů, blastocyst, embryotransferů apod.

Pokud plánujeme transfer embryí bez kryokonzervace, je potřeba dárkyni i příjemkyni tzv. synchronizovat, aby v době vytvoření blastocysty měla příjemkyně vytvořené tzv. implantační okno (WOI – window of implantation). To docílíme nejjednodušeji podáváním vyšší dávky estrogenů od 1. dne cyklu po cca 10–20 dní s přidáním plné substituční dávky gestagenů v den oplození oocytů (estrogen-progesteronová – E-P terapie).

Léčba POF pomocí darovaných oocytů je velmi podobná jako u jiných pacientek, má však drobná specifika:

• Neužívá-li pacientka s POF před léčbou žádnou hormonální léčbu, můžeme začít s užíváním estrogenů k přípravě endometria v léčebném cyklu kdykoli, není nutno indukovat menses.
• Obvykle užívaná dávka estrogenů k přípravě endometria k léčbě pomocí DO je 6 mg estradiolu od 1. dne léčebného cyklu. Takto vysoká dávka není nutná k nárůstu endometria na požadovaných 7–8 mm, ale blokuje se tím zpětnovazebně nechtěná ovulace s rizikem předčasné produkce progesteronu a posunu WOI. Jelikož u POF nepotřebujeme blokovat ovulaci, můžeme dávku estradiolu snížit např. na 4 mg denně.
• Ně­kte­ré známé příčiny POF mohou mít vliv na celkové zdraví a mohou vytvářet rizika pro těhotenství. Pak je nutno konzultovat jednotlivé odborníky k vyjádření se k plánované graviditě (např. u Turnerova syndromu nutno vyloučit kardiomyopatii či aneuryzma aorty).

U POF se snažíme transferovat vždy jen jedno embryo, jelikož kapacita dělohy (v důsledku různě dlouhé deplece estrogenů) může být menší. Těhotenství u POF považujeme vždy za rizikové.

Úspěšnost léčby neplodnosti u DO je srovnatelná jako u jiných dia­gnóz. Pohybuje se mezi 50 a 60 % na jeden embryotransfer. Riziko potratu v I. trimestru je také srovnatelné – cca 20–30 % [11].

Gravidita, porod, kojení

Gravidita po léčbě pomocí DO probíhá podobně jako u jiných dia­gnóz. Po potvrzení těhotenství pacientka pokračuje v estrogen-progesteronové (E-P) substituci raději do 12. týdne těhotenství, kdy lze medikaci vysadit. Od tohoto týdne (pravděpodobně již o něco dříve) je za všechnu hormonální produkci po celé těhotenství zodpovědná placenta. I když ně­kte­ré práce doporučují vysadit E-P substituci dříve, musíme myslet na to, že gravidita je na této substituci plně závislá, jelikož pacientka nemá vytvořené corpus luteum [12]!

Po porodu dochází k nástupu laktace zcela fyziologicky jako u žen s funkčními ovarii. Při kojení je vhodná hormonální substituce k prevenci klimakterických projevů. Nelze však užívat estrogeny ani ve formě HRT, ani ve formě HAK – došlo by k útlumu laktace. Preferujeme kontinuální gestagenní HAK s přechodem na HRT po ukončení kojení.

Závěr

Předčasné ovariální selhání je vzácný, ale bohužel závažný stav, který má zásadní vliv na reprodukční plány ženy a bez hormonální léčby negativně ovlivňuje kvalitu života a celkové zdraví. Centra reprodukční medicíny dnes s velkou úspěšností léčí tyto pacientky pomocí darovaných oocytů, samozřejmě s nutností zajištění všech rizik spojených s touto dia­gnózou.

ORCID autorky

M. Poláková 0009-0002-7110-9858

Doručeno/Submitted: 3. 12. 2022

Přijato/Accepted: 3. 2. 2023

MUDr. Monika Poláková

Gennet Praha

Na Poříčí 1047/26

110 01 Praha

monika.polakova@volny.cz