Difuzní alveolární hemoragie u zánětlivých revmatických onemocnění

Diffuse alveolar hemorrhage in inflammatory rheumatic diseases

Diffuse alveolar hemorrhage (DAH) is a life-threatening complication, especially of systemic vasculitis, but also of other connective tissue diseases. The trick is the fact that for some patients, a DAH attack is the first manifestation of the disease. A typical triad of symptoms includes rapidly developing dyspnea, anemization, and the presence of diffuse alveolar hemorrhage on bronchoalveolar lavage examination. Hemoptysis is not a reliable indicator, it occurs only in a third to a half of patients. HRCT will show extensive clouding of the lung fields, usually bilateral. The acute prognosis depends on the timeliness of the diagnosis or initiation of intensive immunomodulating therapy. Urgent determination of the presence of ANCA antibodies (immediately) can be of significant help. Acute bronchoscopy with BAL is an essential part of the diagnosis.

Treatment of an acute attack of DAH consists of i.v. administration of pharmacological doses of methylprednisolone and early initiation of i.v. cyclophosphamide or rituximab therapy according to usual schemes. Concomitant rapidly progressing anuric renal failure occurs in approximately half of patients with a severe course and requires the use of elimination methods. Overcoming respiratory failure may require the temporary use of extracorporeal oxygenation (ECMO). If the acute phase of DAH can be managed, the restitution of lung and renal functions is significant, and chronic dialysis is required less often. In the further course, the prognosis of the patient probably does not differ significantly from the prognosis of the underlying disease.

Due to the significant number of patients in whom the attack of DAH is the first manifestation of a systemic disease, the possibility of DAH should be considered in any case of rapidly developing severe respiratory insufficiency without an obvious previous cause.

Keywords:

Systemic lupus erythematosus – glucocorticoids – granulomatosis with polyangiitis – diffuse alveolar hemorrhage – cyclophosphamide, rituximab – bronchoalveolar la-vage

Autori: P.. Bradna
Pôsobisko autorov: II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN, Hradec Králové
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 31, 2023, No. 4, p. 190-196.
Kategória: Review Article

Súhrn

Difuzní alveolární hemoragie (DAH) je život ohrožující komplikací zejména systémových vaskulitid, ale i dalších systémových chorob pojiva. Záludností je fakt, že u části nemocných je ataka DAH prvním projevem onemocnění. Typická triáda příznaků zahrnuje rychle se vyvíjející dušnost, anemizaci a přítomnost difuzního krvácení do plicních sklípků při vyšetření bronchoalveolární laváže. Hemoptýza není spolehlivým ukazatelem, vyskytuje se jen u třetiny až poloviny nemocných. HRCT ukáže rozsáhlé zastření plicních polí, obvykle bilaterální. Akutní prognóza závisí na včasnosti diagnózy, resp. zahájení intenzivní imunomodulační terapie. Významnou pomocí může být urgentní stanovení přítomnosti ANCA protilátek (statim). Akutní bronchoskopie s BAL je nezbytnou součástí diagnostiky.

Léčba akutní ataky DAH spočívá v i.v. podání farmakologických dávek methylprednisolonu a brzkém zahájení imunosupresivní terapie pulzy cyklofosfamidu nebo rituximabu podle obvyklých schémat. Souběžné rychle progredující anurické selhání ledvin se vyskytuje u zhruba poloviny nemocných s těžkým průběhem a vyžaduje použití eliminačních metod. Překlenutí respiračního selhání může vyžadovat dočasné použití extrakorporální oxygenace (ECMO). Pokud se podaří zvládnout akutní fázi DAH, je restituce plicních i renálních funkcí významná, chronická dialýza je nutná vzácněji. V dalším průběhu se prognóza nemocných nejspíš významně neliší od prognózy základního onemocnění.

Vzhledem k významnému zastoupení nemocných, u nichž je ataka DAH prvním projevem systémového onemocnění, mělo by se na možnost DAH pomýšlet v každém případě rychle vznikající těžké respirační nedostatečnosti bez zjevné předchozí příčiny.

Klíčová slova:

glukokortikoidy – granulomatóza s polyangiitidou – difuzní alveolární hemoragie – systémový lupus erythematodes – cyklofosfamid, rituximab – bronchoalveolární laváž

ÚVOD

Difuzní alveolární hemoragie (DAH) je klinickopatologický syndrom vyznačující se krvácením do plicních alveolů z poškozených plicních kapilár, arteriol a venul. Projevuje se plicní infiltrací, může vést k akutnímu respiračnímu selhání, anemizací, u menší části případů se projeví hemoptýzou. Diagnóza je potvrzena průkazem difuzního krvácení nebo nálezem masivního množství hemosiderinu v makrofázích (od 48 hodin po akutním krvácení) při bronchoskopii nebo v bioptickém vyšetření. Nejčastější příčinou DAH je vaskulitida alveolárních cév.

EPIDEMIOLOGIE

V registru 90 milionů hospitalizací z USA 2016–2018 (1) byla difuzní alveolární hemoragie zjištěna v 5420 případech. Multivariační analýza prokázala výrazně zvýšené riziko pro nemocné se systémovými revmatickými chorobami, nejčastěji granulomatózu s polyangiitidou (podíl šancí 72,5), Goodpasturův syndrom (podíl šancí 30,6), antifosfolipidový syndrom a mikroskopickou polyangiitidou, zvýšené riziko bylo rovněž u systémového lupus erythematodes, smíšené choroby pojiva, kryoglobulinemie, revmatoidní artritidy a sarkoidózy.

Sestava z Mayo kliniky (2) uvádí 34 biopticky potvrzených nálezů pacientů s plicní kapilaritidou, z čehož u 86 % z nich šlo o systémové onemocnění pojiva, nejčastěji granulomatózu s polyangiitidou (GPA) (21 z 34 pacientů). U 11 % nemocných šlo o izolovanou kapilaritidu plicních cév. V souboru 104 nemocných přijatých na jednotku intenzivní péče (3) pro imunopatologicky podmíněný syndrom DAH byly zastoupeny systémové vaskulitidy v 76 % a ostatní systémová onemocnění pojiva ve 24 %.

Častější imunopatologické i nerevmatické příčiny alveolární hemoragie shrnuje tabulka 1.

PŘÍČINY A MORFOLOGIE

Vaskulitida alveolárních cév, byť nejčastější, je jen jednou z možných příčin krvácení do plicních sklípků. Z dalších to může být závažná porucha koagulace, například při závažném předávkování antikoagulační léčby nebo trombocytopenii. Řada prací popisuje alveolární hemoragii v důsledku toxických efektů léků, zejména z onkologické indikace. Rovněž závažné změny tlaku v kapilárách plicních sklípků mohou být příčinou krvácení do jejich lumen. Jsou popsány alveolární hemoragie při těžkém srdečním selhávání. K poškození plicních kapilár mohou vzácně vést infekce (včetně COVID-19) a stavy po transplantačních výkonech.

Imunopatologický mechanismus přesto zůstává jednou z nejčastějších příčin difuzní alveolární hemoragie. S takovým obrazem se můžeme setkat u nemocných se známou imunopatologickou chorobou, nejčastěji systémovou vaskulitidou (granulomatóza s polyangiitidou (dříve označovaná jako Wegenerova), eozinofilní granulomatózou s polyangiitidou (podle starší nomenklatury syndrom Churga a Straussové), mikroskopickou polyarteritidou, tedy choroby charakterizované přítomností ANCA protilátek. Dále se vyskytuje u onemocnění s přítomností protilátek proti bazální membráně glomerulů (pulmorenální syndromy včetně Goodpasturova syndromu) nebo některou z difuzních chorob pojiva, jako je systémový lupus erythematodes, systémová sklerodermie nebo revmatoidní artritida a primární antifosfolipidový syndrom (5, 6). Histopatologické nálezy u těchto případů prokazují kapilaritidu alveolárních cév vedoucí k masivními krvácení do lumen plicních sklípků (2, 7). Histologicky je plicní kapilaritida charakterizována fibrinoidní nekrózou kapilární stěny s neutrofilní infiltrací a fibrinem, okluzí interalveolárních kapilár fibrinovým trombem a erytrocyty nebo hemosiderinem v intersticiu.

Přítomnost hemosiderinem naplněných makrofágů v plicích bez zjevné ataky krvácení je označována jako plicní hemosideróza, existuje však řada kazuistik, popisujících u pacientů s touto diagnózou ataku manifestního syndromu DAH (8, 9).

Častou komplikací u nemocných s akutním DAH je rychle progredující anurické selhání ledvin vyžadující použití extrakorporálních eliminačních metod. U části nemocných je nefropatie reverzibilní, další však vyžadují chronickou hemodialýzu, případně transplantaci ledviny. Příčinou bývá renální vaskulitida, event. spolu s oběhovými příčinami. V jednotlivých sestavách se renální selhání vyskytlo v 60–80 % (3, 10, 11).

Tab. 1 Častější příčiny syndromu difuzní alveolární hemoragie (volně podle (4))

Systémové vaskulitidy	Vaskulitida	Difuzní choroby pojiva	Další příčiny
granulomatóza s polyangiitidou eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou mikroskopická polyangiitida IgA vaskulitida kryoglobulinemická vaskulitida	s přítomností protilátek proti bazální membráně glomerulů	systémový lupus erythematodes primární antifosfolipidový syndrom smíšená choroba pojiva zánětlivé myopatie revmatoidní artritida s vaskulitidou Behçetova choroba	koagulopatie komplikace transplantačních výkonů léky navozené poškození toxické poškození, iradiace závažné oběhové městnání

KLINICKÝ OBRAZ A DIAGNÓZA

Difuzní alveolární hemoragie je poměrně často prvním projevem systémového onemocnění, zejména systémové vaskulitidy. Ve francouzské multicentrické sestavě (3) tomu tak bylo v 34 % případů, v naší sestavě (11) rovněž ve třetině případů. Klinická závažnost DAH se pohybuje v širokém rozmezí od atak dušnosti nebo hemoptýzy po závažné, rychle se vyvíjející respirační selhání, vyžadující přijetí na lůžko intenzivní nebo resuscitační péče. V sestavě Mirouse et al. (3) u nemocných přijatých na JIP byla nutná ventilační podpora u 75 % nemocných, z toho arteficiální ventilace u poloviny nemocných; v naší sestavě (11) u 42 % nemocných. K respiračnímu selhání dochází typicky v průběhu hodin až dnů od prvních příznaků. Věk postižených varíruje v širokém rozpětí, v průměru se pohybuje kolem 50–60 let.

Hemoptýza je přítomna u třetiny až poloviny pacientů a nelze na ni jako na patognomický nález spoléhat (6).

Zásadním diagnostickým krokem je průkaz přítomnosti krve v alveolech. Je proto provedení akutní bronchoskopie základním krokem k diagnóze. Spolehlivější je provedení bronchoalveolární laváže (BAL), kde je krev makroskopicky přítomna ve všech porcích odsáté tekutiny (na rozdíl od lokálního krvácení). Cytologické vyšetření je důležité v případě subakutního krvácení, kdy prokáže hemosiderinem naplněné makrofágy. Ty se objevují zhruba po 48–72 hodinách po akutním krvácení (12).

Již na standardním rentgenovém snímku (obr. 1) bývá vidět rozsáhlé, zpravidla oboustranné zastření. Spolehlivější je nález na CT s vysokým rozlišením (HRCT) (obr. 2).

Krevní obraz prokazuje anemizaci v závislosti na závažnosti krvácení klinicky významnou. Je třeba sériového vyšetření. Eozinofilie může ukázat na eozinofilní granulomatózu s polyangiitidou, i když ta bývá komplikována DAH vzácněji.

Velmi významným vyšetřením, které podpoří úvahu o imunopatologické příčině DAH, je průkaz ANCA protilátek. Možnost jeho statím vyšetření významně usnadní rozhodování o akutní terapii, zejména je-li DAH prvním projevem systémové vaskulitidy. Martinez-Martinez et al. (5) v sestavě 36 nemocných z Mayo kliniky s plicní vaskulitidou nalezli DAH jako první projev autoimunitního onemocnění u 17 nemocných (47 %). U nejčastější příčiny DAH, tj. granulomatózy s polyangiitidou, nalezneme obvykle ANCA protilátky proti proteináze 3, u mikroskopické polyarteritidy a eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou může jít o protilátky proti myeloperixidáze. Pro orientaci v akutní situaci však je přínosný především pozitivní průkaz přítomnosti ANCA protilátek screeningovou metodou ještě před bližší typizací.

Z dalších autoimunitních fenoménů mohou být významné dsDNA protilátky v případě systémového lupus erythematodes, event. dalších autoprotilátek typických pro systémová onemocnění pojiva (revmatoidní faktory, protilátky anti-ENA aj.). Známé systémové onemocnění bývá v době vzniku DAH zpravidla aktivní.

**Obr. 1. Rtg plic u akutní ataky difuzní alveolární hemoragie**

**Obr. 2. HRCT plic u ataky difuzní alveolární hemoragie s nutností arteficiální ventilace**

TERAPIE

Pro přežití nemocného má zásadní význam včasnost diagnózy, respektive zahájení imunosupresivní/modulační léčby. Soubory v literatuře prokazují postupné zlepšování prognózy nemocných quoad vitam z původních 50–90 %
nemocniční mortality (4) až k současným souborům, které prokazují akutní mortalitu pod 20 % nemocných, kteří vyžadovali intenzivní péči (3). I na našich vlastních výsledcích pozorujeme významný pokles mortality s nárůstem zkušeností. Rozhodování o zahájení razantní imunosupresivní léčby v situaci, kdy nejsou k dispozici nálezy jasně vylučující podíl infekce, není snadné. Navíc u pacienta s arteficiální ventilací hrozí vysoké riziko nozo-komiální infekce. Přesto přínos imunosupresivní léčby DAH významně převyšuje očekávaná rizika a jde o vitální indikaci.

Akutní situace vyžaduje emergentně působící imunosupresivní léčbu. Ta zpravidla začíná sérií i.v. pulzů s farmakologickými dávkami glukokortikoidů (až 3 × 1 g methylprednisolonu i.v.). O významu plazmaferetické léčby na plicní postižení se v literatuře diskutuje (13, 14). Recentní doporučení EULAR pro terapii ANCA asociovaných vaskulitid použití plazmaferéz u difuzní alveolární hemoragie nedoporučuje a ke zvážení je jen při současném selhání ledvin (15). Tento postoj je odůvodněn výsledky metaanalýzy 999 nemocných s ANCA asociovanou vaskulitidou (16), která neprokázala pozitivní efekt plazmaferézy na přežití. Tato metaanalýza zahrnovala i podskupinu 191 nemocných s DAH, u nichž se efekt plazmaferéz rovněž nepotvrdil. Naproti tomu studie MEPEX (17) naznačila efekt plazmaferéz u nemocných se vstupní hladinou sérového kreatininu nad 500 µmol/l.

Z imunosupresivních režimů se nejčastěji v útočné fázi léčby používá pulzní terapie cyklofosfamidem nebo léčba rituximabem jak v útočném, tak udržovacím období (15).

Porovnávací studie ukázaly výhodnost rituximabu u relabujících onemocnění (7, 18, 19).

Respirační selhání vyžaduje ventilační podporu, u poloviny nemocných je nutná arteficiální ventilace. U zvláště závažných stavů s obtížným udržením ventilačních parametrů se uplatňuje extrakorporální membránová oxygenace (ECMO) k překonání jinak neřešitelného respiračního selhání (20, 21). Vysoce aktivní přístup zdůvodňuje reverzibilita plicního nálezu.

Z dalších léčebných možností existuje řada kazuistik testujících rekombinantní faktor VII a v intravenózní nebo intrapulmonální aplikaci u DAH různých příčin s cílem dosažení rychlé hemostázy (22, 23). Studie s podáním tranexamové kyseliny, trombocytů a dalších látek ovlivňujících krvácení neposkytly jednoznačné výsledky.

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZA

V akutní situaci, kterou bývá ataka difuzní alveolární hemoragie vždy, je nejdůležitější na možnost DAH pomýšlet. Průkaz pomocí bronchoskopie s bronchoalveolární laváží, HRCT obrazem a anemizací je poměrně jednoznačný. Z příčin akutního respiračního selhání je asi nejdůležitější odlišení DAH od syndromu ARDS s podobným klinickým a zobrazovacím nálezem. Syndrom ARDS však nebývá provázen krvácením. Je nutné brát v potaz, že cca třetina nemocných nemá anamnézu žádného imunopatologického onemocnění a DAH může být jeho prvním projevem. Toxické, mechanické nebo posttransplantační příčiny difuzní plicní hemoragie zpravidla vyplynou z předchorobí nemocného, u polékového postižení je nutné počítat se širokým spektrem potencionálně patogenních preparátů. Rychle progredující selhání ledvin může zvýšit pravděpodobnost autoimunitní příčiny DAH.

Prakticky obtížné může být odlišení DAH v rámci infekce. Jako patogeny, způsobující syndrom DAH u imunosuprimovaných nemocných, byly popsány např. Staphylococcus aureus, virus chřipky, leptospiry, malárie, CMV (24) a nově i COVID-19 (25), diferenciální diagnóza je však vedena i proti spektru původců pneumonie imunosuprimovaných pacientů. Určitou pomocí jsou výsledky kultivace bronchoalveolární tekutiny, napomoci mohou klinické a laboratorní známky sepse. Vzhledem k prognostickému významu časné léčby často nezbývá než nemocného vést k terapii současně jak pro DAH, tak pacienta zajistit protiinfekční léčbou.

Vzácná alveolární proteinóza nebývá provázena krvácením a bronchoalveolární tekutina bývá spíše turbidní a bíle zbarvená (26). Přítomnost makrofágů naplněných hemosiderinem svědčí pro proběhlé krvácení nebo plicní hemosiderózu (27).

PROGNÓZA

Nemocní DAH u systémových vaskulitid jsou ohrožení řadou komplikací, zejména selháním ledvin. Samson 2017 (28) nalezl DAH u 30 % ze sestavy 40 nemocných s mikroskopickou polyangiitidou. Marquez (29) nalezl v sestavě 119 nemocných s pozitivními protilátkami proti bazální membráně glomerulů kombinované postižení plic a ledvin u 40 % nemocných, u dalších 6 % šlo o izolovaný syndrom DAH bez renální leze. Quadrelli (30) v sestavě 31 nemocných systémovými vaskulitidami ukázal nutnost hemodialýzy, hypoxemii při přijetí a nutnost arteficiální ventilace jako faktory zhoršující prognózu quoad vitam. Obdobné závěry vyplývají i ze sestavy Kim et al. (31) u nemocných systémovým lupus erythematodes. Jiang 2021 (32) v metaanalýze 251 případů nemocných systémovým lupus erythematodes komplikovaných DAH ukazuje delší trvání nemoci, komplikující infekci a nutnost plazmaferézy nebo arteficiální ventilace jako nezávislé faktory zhoršující životní prognózu. V novějších pracích pocházejících ze sestav nemocných s DAH a respiračním selháním, vyžadujících přijetí na jednotku intenzivní péče byla v sestavě (3) mortalita na JIP 15 %. Cartin-Ceba (19) v sestavě 73 pacientů s DAH různé závažnosti, z nichž 56 % vyžadovalo přijetí na JIP, ale 14 % bylo léčeno ambulantně, zaznamenal během 2,5letého následného sledování celkovou mortalitu 22 %, z čehož 11 % nemocných zemřelo během akutní ataky DAH na JIP. V naší sestavě nemocných vyžadujících intenzivní péči (11) činila mortalita po 4 letech sledování 19 %. Ve španělském registru ANCA asociovaných vaskulitid činila celková mortalita během průměrně 8,3 roku sledování 28,7 %. Podle základní diagnózy byla horší prognóza u nemocných s mikroskopickou polyangiitidou, podle orgánových postižení zhoršovalo prognózu renální postižení, DAH nebyla samostatně sledována. Mortalita významně závisela na závažnosti vstupního postižení. V sestavě Quadrelliho (29) s 39 nemocných systémovými vaskulitidami mortalita rovněž významně závisela na přítomnosti respiračního a renálního selhání. V řadě sestav včetně naší bylo pozorováno zlepšující se přežití pravděpodobně s lepší časnou diagnostikou a léčbou.

ZÁVĚR

Syndrom difuzní alveolární hemoragie je akutní, závažnou příhodou se stále vysokou mortalitou. V akutní fázi může vést k rychlému vývoji respiračního selhání a nutnosti ventilační podpory. Příčinou alveolární hemoragie může být porucha koagulace, polékové reakce nebo infekce, přibližně v polovině případů je však příčinou vaskulitida alveolárních cév, nejčastěji v rámci systémových vaskulitid (GPA, MPA), ale i dalších systémových revmatických chorob (SLE, antifosfolipidový syndrom, smíšená choroba pojiva a další). Difuzní alveolární hemoragie můře být i prvním projevem systémového onemocnění. Diagnóza stojí na průkazu difuzního krvácení do plicních sklípků s anemizací a plicní infiltrací na HRCT. U významné části nemocných se současně rozvíjí selhání ledvin. Laboratorně může pomoci průkaz ANCA protilátek nebo dsDNA protilátek v případě systémového lupus erythematodes. Terapie spočívá v aplikaci vysokých dávek glukokortikoidů i.v. a imunosupresivní léčbě, nejčastěji pulzy rituximabu nebo cyklofosfamidu. Těžké respirační selhání může indikovat i přechodné použití ECMO.

Po zvládnutí akutní epizody se prognóza nemocných významně neliší od pacientů se stejnou diagnózou, kteří DAH neprodělali.

Zdroje

1. Kambhatia S, Vipparthy S,Manadan AM. Rheumatic diseases associated with alveolar hemorrhage: analysis of the national in patient sample Clin Rheumatol 2023; 42: 1177–1183.

2. Thompson G, Klecka M, Roden AC, et al. Biopsy-proven pulmonary capillaritis: A retrospective study of aetiologies including an in-depth look at isolated pulmonary capillaritis. Respirology 2016; 21: 734–738.

3. Mirouse A, Parrot A, Audigier V, et al. Severe diffuse alveolar hemorrhage related to autoimmune disease: a multicenter study. Crit Care 2020; 24: 231.

4. Park MS. Diffuse alveolar hemorrhage. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2013; 74: 151–162.

5. Martínez-Martínez MU, Herrera-van Oostdam DA, Abud-Mendoza C. Diffuse alveolar hemorrhage in autoimmune diseases. Curr Rheumatol Rep 2017; 19: 27–33.

6. Xu T, Zhang G, Lin H, Xie Y, Feng Y, Zhang X, et al. Clinical characteristics and risk factors of diffuse alveolar Hemorrhage in systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis based on observational studies. Clin Rev Allergy Immunol 2020; 59: 295–303.

7. Kao KC, Hu HC, Chang CH, et al. Diffuse alveolar damage associated mortality in selected acute respiratory distress syndrome patients with open lung biopsy. Crit Care 2015; 19: 228–338.

8. Stainer A, Rice A, Devaraj A, et al. Diffuse alveolar haemorrhage associated with subsequent development of ANCA positivity and emphysema in three young adults. BMC Pulm Med 2019; 19: 185.

9. Saha BK, Chong WH, Milman NT. Differentiation of idiopathic pulmonary hemosiderosis from rheumatologic and autoimmune diseases causing diffuse alveolar hemorrhage: establishing a diagnostic approach. Clin Rheumatol 2022; 41: 325–336.

10. Alexandre AT, Vale A, Gomes T. Diffuse alveolar hemorrhage: how relevant is etiology? Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2019; 36; 47–52.

11. Bradna P, Maňák J, Soukup T, et al. Difuzní alveolární hemoragie – akutní, život ohrožující stav v revmatologii. Vnitř. Lék. 2018; 54: 169–172.

12. Nasser M, Cottin V. Alveolar hemorrhage in vasculitis (primary and secondary). Semin Respir Crit Care Med 2018; 39: 169–193.

13. Frausová D, Hrušková Z, Lánská V, et al. Long-term outcome of patients with ANCA-associated vasculitis treated with plasma exchange: a retrospective, single-centre study. Arthritis Res Ther 2016; 18: 168.

14. Sattar Y, Susheela AT, Ullah W, et al. Use of plasmapheresis and immunosuppressants to treat diffuse alveolar hemorrhage in a patient with granulomatosis with polyangiitis. Medicina (Kaunas) 2019; 55: 378.

15. Hellmich B,Sanchez-Alamo B,Schirmer JH, et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Ann Rheum Dis 2024; 83: 30–47.

16. Walsh M, Collister D, Zeng L, et al. The effects of plasma exchange in patients with ANCA-associated vasculitis: an updated systematic review and meta-analysis. BMJ 2022; 376: e064604.

17. Jayne DRW, Gaskin G, Rasmussen N, et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2180–2188.

18. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 221–232.

19. Cartin-Ceba R, Diaz-Caballero L, Al-Qadi MO, et al: Diffuse alveolar hemorrhage secondary to antineutrophil cytoplasmic antibody–associated vasculitis. Arthritis Rheum 2016; 68:
1467–1476.

20. Delvino P, Monti S, Balduzzi et al. The role of extra-corporeal membrane oxygenation (ECMO) in the treatment of diffuse alveolar haemorrhage secondary to ANCA associated vasculitis: report of two cases and review of the literature. Rheumatol Int 2019; 39: 367–375.

21. Vanoli J, Riva M, Vergnano B, et al. Granulomatosis with polyangiitis presenting with diffuse alveolar hemorrhage requiring extracorporeal membrane oxygenation with rapid multiorgan relapse. A case report. Medicine (Baltimore) 2017; 96: e6024.

22. Park JA. Treatment of diffuse alveolar hemorrhage: controlling inflammation and obtaining rapid and effective hemostasis. Int J Mol Sci 2021; 22: 793.

23. Baker MS, Diab KJ, Carlos WG, et al. Intrapulmonary recombinant factor VII as an effective treatment for diffuse alveolar hemorrhage: a case series. J Bronchology Interv Pulmonol 2016; 23(3): 255–258.

24. von Ranke FM, Zanetti G, Hochhegger B, Marchiori E. Infectious diseases causing diffuse alveolar hemorrhage in immunocompetent patients: a state-of-the-art review. Lung 2013; 191: 9–18.

25. Kostelníková P, Skácelová M, Špíšek M, Šimíček M, Horák P. Diffuse alveolar hemorrhage as a life threatening manifestation of newly diagnosed granulomatosis with polyangiitis following COVID-19 infection - a case report. Vnitř. Lék. 2022; 68: 290–294.

26. Ito Y, Nakahara H, Nakajima A. Development of pulmonary alveolar proteinosis in a patient with adult-onset Still disease treated with tocilizumab. J Rheumatol 2023; 50: 288–289.

27. Tashiro H, Takahashi K, Sadamatsu H, et al. Chronic and asymptomatic diffuse alveolar haemorrhage with microscopic polyangiitis: A case report and review of the literature. Case Rep Rheumatol 2016; 1658126.

28. Samson M, Puéchal X, Mouthon L, et al. Microscopic polyangiitis and non-HBV polyarteritis nodosa with poor-prognosis factors: 10-year results of the prospective CHUSPAN trial. Clin Exp Rheumatol 2017; 35(Suppl 103): 176–184.

29. Marques C, Carvelli J, Biard L, et al. Prognostic factors in anti-glomerular basement membrane disease: a multicenter study of 119 Patients. Front Immunol 2019; 10: 1665–1675.

30. Quadrelli S, Dubinsky D, Solis M, et al. Immune diffuse alveolar hemorrhage: Clinical presentation and outcome. Respir Med 2017; 129: 59–62.

31. Kim D, Choi J, Cho SK, et al. Clinical characteristics and outcomes of doffuse alveolar hemorrhage in patients with systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 2017; 46: 782–787.

32. Jiang M, Chen R, Zhao L, et al. Risk factors for mortality of diffuse alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Res Ther 2021; 23: 57–67.