Očkování u pacientů s autoimunitními revmatickými onemocněními

ÚVOD

Zánětlivé autoimunitní revmatické choroby (AIIRD) jsou skupinou onemocnění spojených s heterogenními orgánovými manifestacemi a alterací imunitního systému provázené často produkcí orgánově specifických i nespecifických autoprotilátek. Dysregulace imunitního systému a imunosupresivní terapie zvyšuje riziko infekčních onemocnění u nemocných s AIIRD. Rovněž u nemocných s AIIRD může být horší průběh infekčních chorob, které lze často ovlivnit včasným očkováním [4, 17]. Očkování má dlouholetou tradici v boji s infekčními chorobami. Jedná se o vysoce účinnou aktivní intervenci v prevenci morbidity a mortality spojené s infekčními chorobami, a to nejen v ohrožených skupinách obyvatel, mezi které patří i pacienti s AIIRD, ale i v běžné populaci. Očkování slouží nejen jako ochrana jednotlivce, ale i jako kolektivní ochrana v případě dosažení ideální proočkovanosti populace v závislosti na původci mezi 85–95 % [2, 19]. Dalším významným faktorem je prevence antibiotické rezistence a prevence cestovatelských nákaz [9, 17]. Přes veškerá doporučení nadnárodních a národních revmatologických společností je stále proočkovanost nemocných s AIIRD relativně malá [4, 13]. Doporučení EULAR (Evropská aliance revmatologických asociací) z roku 2019 s doplněním v průběhu pandemie covid-19 upřednostňují načasování očkování v období remise či nízké aktivity, nebo pokud to stav umožní před zahájením imunosupresivní terapie [5]. Očkování během aktivní fáze AIIRD v plné imunosupresivní terapii může ovlivnit imunogenicitu vakcíny a mělo by být individuálně zváženo. Načasování podání očkování se zabývají doporučení Americké revmatologické společnosti (ACR) z roku 2022 [1]. V současnosti je k dispozici pouze malý počet klinických studií zabývajících se bezpečností a imunogenicitou vakcín v populaci pacientů s AIIRD. Interpretace těchto studií je limitovaná celou řadou faktorů, mezi které patří heterogenita sledovaného souboru, rozdílné druhy použitých vakcín, rozdílná imunosupresivní terapie a rozdílné hodnocení efektivity očkování. Nicméně obecně je očkování pacientů s AIIRD doporučováno Českou revmatologickou společností, které vychází z nadnárodních doporučení EULAR 2019 [1, 4, 15].

IMUNOLOGICKÁ ODPOVĚĎ NA OČKOVÁNÍ

Imunizace může být provedena aktivně či pasivně. Aktivní imunizace zahrnuje použití antigenu (oslabené patogeny nebo jejich částí), které slouží ke stimulaci imunitního systému pro vyvinutí specifické odpovědi. Při kontaktu s infekcí nebo při přeočkování dojde k aktivaci paměťových T a B lymfocytů, které aktivují v ideálním stavu rychlou a účinnou imunitní reakci s obnovením množství specifických protilátek. Imunologická paměť je zajištěna prostřednictvím CD4+ a CD8+ lymfocytů. Efekt aktivní imunizace je většinou dlouhodobý. Pasivní imunizace spočívá v přímém podání specifických protilátek proti danému patogenu. Tyto protilátky jsou získané z jiného organismu, který si již vyvinul imunitu proti danému patogenu. Na rozdíl od aktivní imunizace poskytuje pasivní imunizace okamžitou, ale pouze dočasnou ochranu proti danému patogenu. Protilátky získané prostřednictvím pasivní imunizace jsou postupně odbourávány a imunitní systém není stimulován k produkci paměťových buněk. Pasivní imunizace se využívá pro rychlou ochranu např. u potenciální expozice rabies či tetanu [10, 11, 18].

Historicky se vakcíny dělily na čtyři typy: živé atenuované, inaktivované, podjednotkové a toxoidy. V současné době jsou vyvíjeny další typy vakcín rekombinantní, nebo mRNA vakcíny či vektorové vakcíny (tab. 1). Do širokého použití se dostaly mRNA vakcíny v průběhu pandemie SARS-CoV-2 [7, 8, 16].

U očkovaného organismu dochází při setkání s antigenem patogenu k rychlé aktivaci imunitního systému s následnou dlouhodobou obranou odpovědí. Rozpoznání antigenu se děje prostřednictvím antigen prezentujících buněk (APC), tedy zejména dendritických buněk. Rozpoznání mikrobiálních antigenů prostřednictvím buněk imunitního systému je umožněno prostřednictvím specifických vzorů přítomných na těchto patogenech, známých jako patogen asociované molekulární vzory (PAMP). PAMP jsou rozpoznávány prostřednictvím specifických toll-like receptorů (TLR). TLR jsou lokalizovány, jak na buněčném povrchu, tak i intracelulárně. TLR na povrchu buňky (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6) rozpoznávají různé komponenty bakteriálních, virálních a houbových patogenů, zatímco intracelulární TLR (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) detekují nukleové kyseliny patogenů, které se mohou dostat do buněk. Aktivace TLR vede k derepresi genových úseků kódujících prozánětlivé cytokiny např. interleukiny (IL) -1, -6, -8, tumor nekrotizující faktor α (TNFα) a další. Na povrchu antigen prezentujících buňkách se objevují membránové kostimulační molekuly, které aktivují komponenty specifické imunity. V případě očkování umožňuje aktivaci nespecifických složek imunitního systému včetně APC také vhodné adjuvans. Lokální zánětlivá reakce může vést k zvýšení imunogenicity očkovací látky. Antigen je štěpen v APC na antigenní peptidy, které se vážou s HLA II. třídy (Human Leucocyte Antigen) a jsou prezentovány extracelulárně, kde dochází ke kontaktu s receptorem Th lymofocytů. Tato vazba neaktivuje Th lymfocyty, k tomu dochází až po  vazbě dalších kostimulačních molekul prezentovaných APC. Základem efektivního očkování je prezentace antigenu spojená s expresí kostimulačních molekul. Některé antigeny očkovacích látek nemají dostatečnou imunogenicitu, a proto jsou k nim přidávány adjuvantní látky, které jsou schopny tuto reakci facilitovat, prostřednictvím indukce kostimulačních molekul vedoucích k aktivaci T lymfocytu.

Tabulka 1. Rozdělení očkovacích látek

Specifika imunitní odpovědi na očkování u pacientů s AIIRD

Imunitní systém pacientů s AIIRD je ovlivněn jednak aberantními aktivacemi prozánětlivých drah v rámci základního onemocnění, ale i v důsledku dlouhodobě podávané imunosupresivní terapie. Účinnost očkování se opírá o buněčnou a humorální imunitu, která za normálního stavu stimuluje obranyschopnost organismu na předpokládanou expozici patogenního antigenu. AIIRD jsou spojená s různými poruchami klíčových regulačních pochodů nespecifické a specifické imunity, které se zároveň podílejí na obranyschopnosti organismu před patogeny, ale také v efektivitě očkování. Tyto skutečnosti činí nemocné s AIIRD obzvláště náchylné k infekcím a jejich komplikacím. Dalším faktorem je produkce orgánově nespecifických a specifických protilátek u AIIRD, které mohou vést ke zkřížené imunitní reakci vedoucí autofokuzaci imunitního systému. Systémový lupus erythematodes (SLE) je prototypem AIIRD, u kterého dochází k nadprodukci apoptotických zbytků bohatých na nukleové kyseliny do cirkulace a jejich perzistenci díky poruše clearance těchto částic. Dochází k jejich prezentaci T lymfocytům, což vede k ovlivnění jejich diferenciace charakterizované snížením populace regulačních T lymfocytů a nadprodukcí CD4+ T lymfocytů. Autoreaktivní B lymfocyty, které unikly regulačním mechanismům, jsou stimulovány k nadprodukci protilátek proti nukleovým kyselinám prostřednictvím CD4+ T lymfocytů. Dojde tak k aktivaci komplementové kaskády, tvorbě imunokomplexů a jejich orgánové depozice s rozvojem zánětu vedoucího, v konečné fázi, k orgánovému poškození. Deregulace imunitního systému a orgánové poškození končí u nemocných vyšší morbiditou a mortalitou nejen v důsledku základního onemocnění, ale i komorbidit [3, 12, 16].

IMUNOSUPRESIVNÍ TERAPIE A OČKOVÁNÍ

Pacienti s AIIRD mají vyšší riziko infekcí, kterým lze předcházet očkováním, oproti běžné populaci. Kohortové studie se zabývaly zejména chřipkou, pneumokokovými infekcemi, onemocněním herpes zoster, infekcí lidským papilomavirem a SARS-CoV-2. Podíl dysregulace imunitního systému na riziko infekce a imunogenicitu očkování byl zmíněn výše. Dalším faktorem ovlivňující obranyschopnost nemocných s AIIRD je imunosupresivní terapie. Chorobu modifikující léky (csDMARD), metotrexát (MTX), mykofenolát mofetil (MMF), azathioprin (AZA) a glukokortikoidy svým mechanismem účinku potlačuji složky nespecifické a specifické imunity, což je na jednu stranu benefitem k potlačení aktivity AIIRD, ale zároveň ve svém důsledku jejich podávání zvyšuje riziko infekčních onemocnění. Hydroxychlorochin (HCQ) ovlivňuje buněčnou imunitu prostřednictvím snížení schopnosti buněk nespecifické imunity prezentovat antigen. HCQ rovněž ovlivňuje signalizaci prostřednictvím tool-lik receptorů. Biologická léčba (bDMARD) představuje různorodou skupinu monoklonálních protilátek cílených na prozánětlivé cytokiny (např. TNF α, kostimulační molekuly, IL-1,-6,-17 a dalších) a buněčné receptory (např. anti-CD20) s různým efektem na složky specifické a nespecifické imunity v závislosti na cílové inhibované molekule. Poměrně novou skupinou imunosupresivních léků využívaných v revmatologii jsou cílené syntetické chorobu modifikující (tsDMARD), mezi které patří inhibitory janusových kináz (JAK) a inhibitor fosfodiesterázy 4, které vedou k ovlivnění kostimulačních pochodů v aktivaci imunitní odpovědi a jejich působení vede k poklesu produkce prozánětlivých cytokinů [1, 3].

Doporučení EULAR pro očkování pacientů s AIIRD

Doporučení pro očkování pacientů s AIIRD jsou průběžně přepracovávána a novelizována na základě nových poznatků stran vakcín, ale i imunosupresivní terapie. Doporučení EULAR z roku 2019 byla vypracována podle zvyklé metodologie na základě dostupných dat získaných z klinických, observačních a kohortových studií zabývajících se infekčními chorobami, kterým lze předcházet očkováním. Kolegium expertů z oborů revmatologie, imunologie, nefrologie, pediatrie a infekčního lékařství se podílelo na jejich vypracování s přihlédnutím nejen na specifika AIIRD, ale také i imunosupresivní terapie dle principů medicíny založené na důkazech. Byla uplatněna delfská metodika. Každé doporučení má uvedenou kategorii důkazů (I–IV) a sílu doporučení, hodnocenou dle vizuální analogové škály (0 postup není doporučen, 100 mm postup je plně doporučen). Doporučení si kladou za cíl zajistit co nejoptimálnější a nejefektivnější proočkovanost této rizikové populace pacientů.

1. Anamnéza očkování by měla být vyhodnocena při vstupním vyšetření pacienta s AIIRD (žádná evidence, síla doporučení D, delfské hlasování 9,5).
   Je důležité vědět, jaká očkování pacient absolvoval, jestli měl nežádoucí účinky, případně relaps onemocnění po očkování.
2. Očkování u pacientů s AIIRD by mělo být ideálně provedeno ve stabilní fázi onemocnění (žádná evidence, síla doporučení D, delfské hlasování 8,8).
   Doposud nejsou k dispozici robustní studie, které by porovnávaly pacienty s AIIRD ve stabilní a aktivní fázi onemocnění; většina dat pochází od pacientů s nízkou aktivitou onemocnění. Práce, které zařadily i pacienty s vyšší aktivitou onemocnění, nicméně neprokázaly vyšší počet nežádoucích účinků, vzplanutí nemoci nebo nižší účinnost očkování. Vzhledem k nízkému počtu pacientů ve studiích existuje riziko vzplanutí onemocnění u nestabilních pacientů, a převažuje proto názor, že očkování by mělo proběhnout v klidové fázi nemoci.
3. Živé, atenuované vakcíny by neměly být aplikovány u imunosuprimovaných pacientů s AIIRD (stupeň evidence IV, síla doporučení D, delfské hlasování 9,25).
   Mezi živé atenuované vakcíny patří např. spalničky, příušnice, zarděnky, varicella, herpes zoster, poliomyelitida, žlutá zimnice, vakcína Bacillus Calmette Guérin (BCG). Proti některým výše zmíněným chorobám existuje i jejich neživá varianta. Individuálně lze s opatrností zvážit očkování u pacientů s mírnou imunosupresí. Za nízký stupeň imunosuprese je pokládána krátkodobá terapie glukokortikoidy (< 14 dní), terapie nízkými až středními dávkami glukokortikoidů (prednison < 20 mg/den nebo ekvivalent), lokální/inhalační/intraartikulární aplikace glukokortikoidů, dlouhodobá alternující léčba nízkými až středními dávkami krátce působících glukokortikoidů, terapie MTX (< 0,4 mg/kg/týden), AZA (< 3 mg/kg/den), SAS (sulfasalazinem) nebo HCQ.
4. Očkování u pacientů s AIIRD může být prováděno během léčby chorobu modifikujícími léky RA (tzv. DMARD) nebo TNF blokujícími léky, ale mělo by být aplikováno před zahájením depleční terapie B lymfocytů (stupeň evidence IIa, síla doporučení B, delfské hlasování 9,13).
   Protilátková odpověď může být u pacientů s AIIRD snížená, ale je dostatečná k dosažení séroprotekce.
5. Očkování inaktivovanou vakcínou proti chřipce je u nemocných s AIIRD silně doporučováno (stupeň evidence lb–lll, síla doporučení B–C, delfské hlasování 9,00).
   Imunitní odpověď při terapii MTX, případně anti TNFα bývá nezměněná (na rozdíl od rituximabu), případně může být mírně snížená, ale protektivní koncentrace protilátek jsou dostatečné.
6. Použití 23valentní pneumokokové vakcíny je silně doporučováno u nemocných s AIIRD (stupeň evidence lb–lll, síla doporučení B–C, delfské hlasování 8,19).
   Podobně jako je tomu u chřipky, přispívá i infekce Streptococcus pneumoniae k vysoké mortalitě u pacientů s AIIRD. MTX a rituximab snižují protilátkovou odpověď na očkování.
7. Pacienti s AIIRD mají být očkováni tetanickým toxoidem podle doporučení pro běžnou populaci. V případě velkého nebo kontaminovaného poranění během 24 týdnů po poslední sérii rituximabu by mělo být provedeno pasivní očkování tetanickými imunoglobuliny (stupeň evidence II, síla doporučení B–D, delfské hlasování 9,19).
8. Očkování proti herpes zoster může být zváženo u pacientů s AIIRD (stupeň evidence lll–IV, síla doporučení C–D, delfské hlasování 8,0).
   Očkování touto živou atenuovanou vakcínou by proto mělo být zváženo u pacientů s nízkou úrovní imunosuprese. Je k dispozici i neživá vakcína proti herpes zoster, kterou lze využít u pacientů, které nelze očkovat živou vakcínou.
9. Očkování proti lidskému papillomaviru by mělo být zváženo u vybraných pacientů s AIIRD (stupeň evidence III, síla doporučení C–D, delfské hlasování 8,4).
   Onemocnění HPV, včetně onkogenních kmenů, se vyskytuje více u pacientů se SLE, proto se doporučuje zvážit očkování u těchto nemocných.
10. U hyposplenických/asplenických pacientů trpících AIIRD je doporučováno očkování proti pneumokoku, Haemophilus influenzae B a Meningokoku C (stupeň evidence IV, síla doporučení D, delfské hlasování 9,5).
    Aspleničtí pacienti s AIIRD jsou vystaveni vysokému riziku těchto infekcí s rozvojem tzv. postsplenektomického septického stavu (OPSI) s mortalitou až 70 %.
11. Očkování proti hepatitidě A nebo B je pouze doporučováno u pacientů s AIIRD s rizikem (stupeň evidence ll–lll, síla doporučení B–D, delfské hlasování 9,13).
12. Pacienti s AIIRD, kteří plánují cestovat, by měli být očkováni podle pravidel pro všeobecnou populaci s výjimkou živých oslabených vakcín, které by neměly být aplikovány všude, kde je to možné u imunosuprimovaných pacientů s AIIRD
    (stupeň evidence žádný, síla doporučení D, delfské hlasování 9,25).
13. Očkovat pacienty s AIIRD vakcínou BCG není doporučeno. Pacienti s AIIRD mají větší výskyt tuberkulózy v důsledku imunosupresivní terapie, většinou se však jedná o reaktivaci latentní tuberkulózy. Toto očkování není doporučeno, protože se jedná o atenuovanou vakcínu, a navíc reaktivaci latentní tuberkulózy nelze tímto očkováním předejít (stupeň evidence lIl, síla doporučení C–D, delfské hlasování 9,38) [4, 5].

Doporučení ACR pro očkování pacientů s AIIRD

Americká revmatologická společnost (ACR) publikovala v roce 2022 doporučení týkající se očkování pacientů s AIIRD s přihlédnutím k jeho načasování vzhledem k imunosupresivní terapii k dosažení maximální imunogenicity. Zohledňuje typy vakcín a individuální riziko infekčních onemocnění, kterým lze zabránit očkováním. Stejně jako EULAR doporučení i doporučení ACR zohledňuje zatím omezené množství dat týkajících se AIIRD a očkování. Doporučení zpracovávají načasování očkování u jednotlivých imunosupresiv a zdůrazňují individualizovaný přístup k nemocnému s AIIRD. Postup vypracování doporučení se drží standardizovaných pokynů ACR, které zahrnují metodiku GRADE (Grade of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) a AGREE (Assessment of Guidelines for Research and Evaluation). Tým odborníků vypracoval stručný návrh otázek týkajících se klinické populace, intervence, komparátoru a výsledků (PICO). Následně byl proveden systematický přehled literatury k otázkám PICO, ohodnotil kvalitu důkazů, kterým přiřadil sílu důkazu (vysoká, střední, nízká, velmi nízká).

A. Indikace pro specifické vakcíny u pacientů s AIIRD dostávajících imunosupresivní terapii Očkování proti chřipce:

U pacientů s AIIRD ve věku ≥ 65 let a u pacientů s AIIRD ve věku > 18 let a < 65 let, kteří dostávají imunosupresivní léky, očkování proti chřipce čtyřvalentní nebo adjuvantní vakcínou je spíše doporučeno proti očkování běžnou vakcínou.

Očkování proti pneumokokům: U pacientů s AIIRD ve věku < 65 let užívajícími imunosupresivní léky se důrazně doporučuje očkování proti pneumokokům.

Očkování rekombinantní vakcínou proti herpes zoster: U pacientů s AIIRD ve věku > 18 let, kteří užívají imunosupresivní léky, se důrazně doporučuje podání rekombinantní vakcíny.

Očkovávání proti lidskému papilomaviru: Doporučuje se u pacientů ve věku > 26 let a < 45 let, kteří užívají imunosupresivní léky a nebyli dříve očkováni.

B. Otázka načasování přerušení imunosupresivní terapie v době očkování neživou atenuovanou vakcínou k maximalizaci imunogenicity vakcíny, i když přerušení léčby může být spojeno se vzplanutím onemocnění

MTX – je doporučeno vynechat na dva týdny po očkování proti chřipce, pokud to aktivita onemocnění dovolí. Ostatní imunosupresivní léky se u očkování proti chřipce přerušovat nemusí.

Rituximab – doporučuje se podat očkování proti chřipce v plánovaném termínu a neodkládat očkování až do dalšího podání rituximabu. U pacientů s AIIRD dostávajících rituximab je doporučeno odložit očkování neživými atenuovanými vakcínami, kromě chřipky až do dalšího podání rituximabu a odložit podání rituximabu o dva týdny po očkování.

Glukokortiokoidy – u pacientů dostávajících ≤ 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu se podání jakékoliv neživé vakcíny důrazně doporučuje. U dávek > 10 mg denně, ale < 20 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu je očkovávání jakýmikoliv neživými vakcínami doporučováno (PICO 4 nízké pro pneumokoka, velmi nízké pro ostatní vakcíny). U dávek ≥ 20 mg denně prednisonu nebo jeho ekvivalentu, je podání očkování proti chřipce jen doporučeno a je doporučeno odložit ostatní neživé vakcíny, než se glukokortikoidy sníží pod < 20 mg denně (PICO 14 velmi nízké).

C. Aktivita onemocnění

Zda odložit očkování u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění, aby se maximalizovala imunogenicita vakcíny a/nebo se zabránilo zhoršení aktivity onemocnění. U pacientů s AIIRD se jen doporučuje podávání neživých atenuovaných vakcín bez ohledu na aktivitu onemocnění pacienta.

Tabulka 2. Načasování očkování neživými vakcínami u pacientů se zánětlivým revmatickým onemocněním dle doporučení ACR 2022 [21]

Doporučení s podmínkou.
* Pouze v případě, že to aktivita onemocnění dovolí.
† Očkování proti chřipce provádějte podle plánu. Pokud to aktivita onemocnění dovolí, odložte jakoukoli následnou dávku rituximabu nejméně o 2 týdny po očkování proti chřipce

Načasovaní živých atenuovanou vakcín tak, aby se předešlo onemocnění spojené s očkováním (tab. 2).
U pacientů s AIIRD užívajících imunosupresivní léky se  doporučuje odložení živou atenuovanou vakcínou. Doporučuje se nezahajovat imunosupresivní terapii před očkováním živou atenuovanou vakcínou a čtyři týdny po něm.

Podávání více vakcín v jeden den – u pacientů s AIIRD se spíše doporučuje podávání více očkování ve stejný den namísto jednotlivých očkování v různé dny.

Podávání rotavirové vakcíny – novorozenci, jejichž matky dostávaly bDMARD ve druhém a/nebo třetím trimestru – anti TNFα se spíše doporučuje rotavirová vakcína během prvních 6 měsíců, naopak pokud matky dostávaly rituximab, doporučuje se odložit rotavirovou vakcínu do > 6 měsíců věku.
Doporučení ACR pro očkování pacientů s AIIRD nezahrnují vakcínu proti SARS-CoV-2, ale odvolávají se na potenciální nové doporučení věnované covidu-19 [1].

Očkování a pandemie covidu-19

Pandemie covidu-19 poukázala na téma rizika infekce spojeného s AIIRD a imunosupresivní terapií. Očkování se stalo velmi aktuálním problémem, obzvláště jeho načasování k dosažení co nejoptimálnější imunogenicity. Recentní systematický literární přehled však uvádí, že většina studií poukazuje na podobnou incidenci covidu-19 u pacientů s revmatickými onemocněními ve srovnání s běžnou populací. Nicméně imunosupresivní terapie a komorbidity mohou zvýšit riziko komplikací. Načasování očkování proti SARS-CoV-2 shrnuje tabulka 3 [3].

ZÁVĚR

Prevence infekčních onemocnění prostřednictvím očkování se stalo cílem s mezinárodním přesahem, a to nejen u běžné populace, ale zejména u populací ohrožených těžkým průběhem infekcí. AIIRD jsou heterogenní skupinou onemocnění spojených s celou řadou imunologických abnormalit imunitního systému, které mohou potenciálně ovlivňovat imunogenicitu vakcín. Dalším faktorem je imunosupresivní terapie, která moduluje již alterovaný imunitní systém a rovněž může mít vliv na účinnost vakcín. Data týkajících se vakcinace nemocných s AIIRD podporují vakcinaci, i když v některých případech jsou dosud velmi kusá, např. očkování u pacientů s aktivním onemocněním. Evropská doporučení EULAR jsou zaměřená na vhodnost a načasování jednotlivých vakcín, zatímco americká jsou více zaměřena na načasování vakcinace v kontextu léčby k dosažení maximální efektivity vakcíny. Obě doporučení byla vypracována na základě dostupných dat, nicméně pracovní skupiny připouštějí, že v některých oblastech jsou data zatím nedostatečná. Je kladen důraz na edukaci a aktivní zapojení pacienta do rozhodovacího procesu nejen o terapii, ale také aktivní prevenci infekcí v podobě vakcinace.

Očkování u nemocných se zánětlivými autoimunitními revmatickými chorobami (AIIRD):

Očkování u pacientů s AIIRD:

Aktivní imunizací se rozumí:

Vakcíny lze dělit na:

Pacienti s AIIRD dostávající imunosupresivní terapii:

Anamnéza očkování:

Kdy je nejlépe načasovat očkování pacientů s AIIRD:

Očkování inaktivovanou vakcínou proti chřipce:

Terapie před očkováním proti tetanu:

Očkování pacientů s AIIRD: