Rizikové faktory pro vznik tromboembolické nemoci u dospívajících v Jihomoravském kraji v letech 2004–2010

Súhrn

Tromboembolická nemoc je u dětí a dospívajících relativně vzácná. V práci hodnotíme výskyt jednotlivých rizikových faktorů pro tromboembolickou nemoc (TEN) v souboru všech 72 pacientů ve věku 14–18 let, které jsme léčili na našem pracovišti pro první ataku TEN v letech 2004–2010.

V jednotlivých případech se na vzniku TEN podílely současně v mediánu 2 rizikové faktory (RF), rozpětí 0–5. Jednalo se častěji o získané než vrozené RF a nejčetnější byly tyto: vysoká aktivita FVIII 44 %, hormonální antikoncepce 42 % z celého souboru (65 % dívek), Leidenská mutace FV 28 %, úraz 19 % a infekce 18 %. Sledovali jsme lokalizaci trombózy – převažovaly trombotizace distálních žil dolních končetin v 50 % případů následované ileofemorálními trombózami v 28 % případů. Plicní embolie se vyskytla u 11 % pacientů. Jedna pacientka zemřela. Hodnotili jsme roční incidenci TEN v této věkové skupině – minimálně 15,6 případů na 100 000 14–17letých za rok v Jihomoravském kraji.

Zjištěné údaje potvrzují rostoucí incidenci TEN u dopívajících a očekávanou distribuci výskytu jednotlivých RF. Převažují získané RF, které se zároveň podílejí na iniciaci více než 80 % atak TEN.

Klíčová slova:
trombóza, dospívající, rizikové faktory

Prezentováno formou přednášky na XXI. konferenci dětských hematologů a onkologů České a Slovenské republiky, Ústí nad Labem, 7. 10. 2011.

ÚVOD

Tromboembolická nemoc (TEN) definovaná jako hluboká žilní trombóza (HŽT) a/nebo plicní embolie (PE) je potenciálně letální onemocnění. Postihuje hlavně starší osoby, u dětí a dospívajících je relativně vzácná. Literárně uváděná roční incidence TEN u dětí je méně než 1/100 000 dětí do 15 let věku a 1–10/100 000 u adolescentů [1, 2, 3, 4].

TEN je multifaktoriálním onemocněním, na jehož vzniku se podílí vlivy získané a vrozené, často ve vzájemné interakci. Mezi známé vrozené rizikové faktory (RF) pro TEN řadíme vzácné vrozené deficity přirozených inhibitorů koagulace, relativně častější trombofilní mutace koagulačních faktorů, vrozené zvýšení aktivity některých koagulačních faktorů, některé cévní anomálie a další. Dále je za RF považována pozitivní rodinná anamnéza výskytu TEN u přímých příbuzných v mladém věku. Mezi získané RF pro TEN řadíme obezitu, imobilizaci, operace, nádorová onemocnění, systémová onemocnění pojiva, septické stavy, varixy žil dolních končetin, některé léky a další onemocnění nebo například kouření cigaret. Ukazuje se, že vrozené trombofilní stavy samy působí méně než čtvrtinu trombotických příhod, v ostatních případech se na vzniku TEN podílí získaný, většinou přechodně se vyskytující RF [5].

Cíle

Naším cílem bylo zjistit, jaké RF pro TEN se nejčastěji vyskytovaly u adolescentů v našem souboru, jaké byly rozdíly ve výskytu jednotlivých RF mezi dívkami a chlapci. Sledovali jsme, jaké oblasti hlubokého žilního sytému TEN nejčastěji postihovala, jak často se vyskytovala PE a jaká byla rekurence TEN. Cílem bylo rovněž vypočítat z dostupných údajů incidenci TEN v našem regionu.

METODIKA

Hodnotili jsme výskyt rizikových faktorů pro TEN u všech pacientů ve věku 14–18 let, kteří byli léčeni pro první ataku hluboké žilní trombózy (HŽT) a/nebo plicní embolie na našem pracovišti v letech 2004 až 2010. Do souboru nebyli zahrnuti pacienti s hlubokou žilní trombózou asociovanou se zavedením centrálního žilního katétru (CVK) (např. u onkologických pacientů), ani pacienti s jinými trombotickými příhodami (arteriální trombózy, tromboflebitidy povrchových žil apod.).

U jednotlivých pacientů jsme sledovali následující parametry: pohlaví; věk při diagnóze TEN a rok, kdy k příhodě došlo; lokalizaci HŽT; přítomnost PE. Pro diagnostiku TEN jsme používali kombinaci fyzikálního vyšetření, laboratorních vyšetření (krevní obraz, zánětlivá aktivita, koagulační vyšetření včetně D-dimerů) a zobrazovacích metod (většinou ultrazvukové vyšetření, případně angiografii; u pacientů s podezřením na PE pak ventilačně-perfuzní plicní scintigrafii nebo vyšetření počítačovou tomografií (HR CT). Zjišťovali jsme, zda u pacientů během sledovaného období nedošlo k rekurenci TEN a přítomnost RF pro TEN. V tabulkách jsou uvedeny jednotlivé RF, jejich zkratky používané v dalším textu, jejich definice a v případě laboratorních vyšetření i normy, použité analyzátory a reagencie.

Laboratorní vyšetření byla prováděna v době diagnózy TEN. Koagulační parametry, které mohly být ovlivněny aktivní trombózou nebo medikací (např. HAK), byly kontrolovány s odstupem minimálně 4 týdnů po ukončení antikoagulační léčby.

Výsledky byly statisticky zhodnoceny. Kategoriální parametry byly vyjádřeny počtem pacientů a procentuálním zastoupením v rámci dané skupiny. Statistická významnost rozdílu mezi skupinami pacientů byla testována pomocí Fisherova přesného testu. Spojité parametry jsou vyjádřeny středními hodnotami průměru a mediánu a hodnotami minima a maxima. Statistická významnost rozdílu spojitých parametrů byla hodnocena Mann-Withneyovým U testem.

Statistickou významnost rozdílů je třeba posuzovat s ohledem na nízký počet pacientů a také s ohledem na věcnou souvislost některých parametrů. Incidence TEN je počítána na agregovaných populačních datech pro Jihomoravský kraj v letech 2004–2010. Počty pocházejí ze statistických ročenek Českého statistického úřadu pro příslušný rok.

VÝSLEDKY

Hodnotili jsme údaje všech 72 pacientů s první atakou TEN, kteří byli léčeni na našem pracovišti v období 1. 1. 2004 až 31. 12. 2010. Jednalo se o 46 dívek (63,9 %) a 26 hochů (36,1 %). Věkové rozmezí bylo 14 až 18 let, s mediánem 16 let. Je patrný trend rostoucího výskytu TEN s věkem adolescentů, s výjimkou 18letých.

TEN postihovala nejčastěji povodí dolní duté žíly, a to u 56 pacientů (77,8 %). Jednotlivé lokalizace shrnuje tabulka 4. Zjištěná distribuce lokalizací trombóz odpovídá dospělé populaci, u dětí je častěji postiženo povodí horní duté žíly [4].

PE jsme diagnostikovali celkem u 8 pacientů (11,1 % celého souboru). Tři pacienti (37,5 %) embolizovali z ileofemorální trombózy a jeden (12,5 %) sukcesivně embolizoval z venózní malformace na krku a rameni, u zbylých 4 pacientů (50 %) nebyla primární trombóza nalezena, zřejmě se jednalo o pánevní žíly hůře dostupné ultrazvukovému vyšetření. Ve dvou případech (25 %) se jednalo o PE s oběhovým selháním, jedna pacientka zemřela.

Prevalence jednotlivých RF v souboru jsou uvedeny v tabulce 5, pro celou skupinu a zvlášť pro chlapce a dívky, včetně hodnocení statisticky významné rozdílnosti podle pohlaví. Výsledky FVIII, PC, PS, LA a PCG nebyly dostupné u všech pacientů, což snižuje výpovědní hodnotu těchto parametrů.

Ve skupině pacientů s Leidenskou mutací FV je 1 homozygot a 19 heterozygotů, všichni 4 pacienti s mutací genu pro protrombin jsou heterozygoti. V kategorii PCG jsme uvedli pouze pacienty s izolovanou trvající pozitivitou protein C global testu bez současného průkazu FVL, deficitu PC či PS. U těch byl samozřejmě test PCG rovněž pozitivní, ale není počítaný jako další samostatný RF. Do kategorie JZRF jsme zařadili relativně nesourodou skupinu v souboru málo se vyskytujících RF: porod, potrat, operace tumoru mozku, paraplegie po tumoru pánve, 2krát paraplegie při dětské mozkové obrně, 2krát autoimunitní onemocnění s kortikoterapií.

Třicet dívek užívalo kombinovanou hormonální antikoncepci (HAK) (41,6 % všech pacientů, 65,2 % dívek). Délka podávání HAK do tromboembolické příhody byla 2–36 měsíců, s mediánem 7 měsíců. Jednalo se převážně (v 70 %) o přípravky tzv. třetí generace kontraceptiv. Vzhledem k mechanismu účinku HAK na koagulační systém [7, 8] jsme zjišťovali, zda se u dívek, které prodělaly tromboembolickou příhodu při HAK, častěji vyskytly preexistující poruchy v systému proteinu C (tedy FVL, deficit PC, PS nebo PCG). Nebylo tomu tak. U dívek s HAK jsme zjistili v průměru 0,47 výše uvedených RF na pacienta, u dívek bez HAK 0,56 a u chlapců dokonce 0,69 (vyšší výskyt FVL). Rozdíly nebyly statisticky signifikantní.

Je známo, že hodnoty relativního rizika (RR) pro první epizodu TEN se u různých RF pohybují v širokém pásmu od méně než dvojnásobku až po více než desetinásobné zvýšení. Přehledně jsou uvedena např. v souhrnu [13] (jde o údaje dospělých pacientů, specifická data pro věkovou skupinu dospívajících nejsou dostupná). Poměrně nízké RR 2–5násobné mají častěji vyskytující se RF jako heterozygotní formy FVL, FII, zvýšení aktivity koagulačních faktorů VIII, IX nebo XI. RR kolem 10 mají vzácnější deficity přirozených inhibitorů koagulace (AT, PC, PS) nebo LA. Vysoké RR pro první ataku TEN pak mají homozygotní formy trombofilních mutací, jejich kombinace nebo těžké deficity přirozených inhibitorů (20 až 80krát).

S vědomím různých RR pro první ataku TEN jsme u jednotlivých pacientů sečetli všechny přítomné RF. Identifikovali současně 0–5 námi sledovaných RF, s mediánem 2 RF na pacienta. Vrozených RF měli pacienti 0–4 s mediánem 1, získaných RF 0–3 s mediánem 1. Vzájemné kombinace RF u jednotlivých pacientů shrnuje tabulka 6.

U 8 pacientů (11,1 %) došlo k rekurenci TEN, u dvou dokonce vícekrát (pacient s primárním APS a pacientka s vrozeným deficitem AT). U 2 pacientů s odstupem 5 let, u dvou pacientů asi po 1,5 roce po ukončení antikoagulační léčby a 2 pacienti znovu trombotizovali krátce po ukončení antikoagulační léčby. Medián sledování souboru od první TEN ataky je 3 roky.

Celková incidence TEN u adolescentů ve věkové skupině 14–17 let byla v Jihomoravském kraji v letech 2004–2010 minimálně 15,6/100 000/rok. U chlapců je incidence nižší – 10/100 000/rok a u dívek naopak vysoká přes 21,6/100 000/rok. Incidenci u 18letých pacientů jsme nehodnotili pro zjevně nekompletní soubor. Většina již formálně dospělých 18letých pacientů je zřejmě léčena na pracovištích pro dospělé.

DISKUSE A ZÁVĚR

Vyvolávajícím momentem TEN byly u většiny našich pacientů získané RF, nejčastěji v kombinaci s vrozeným RF, který nebyl v době výskytu TEN známý. Méně časté byly kombinace více získaných RF. „Idiopatických“, tedy bez zjevného vyvolávajícího momentu vzniklých trombotických příhod, bylo v našem soboru méně než pětina, a to na podkladě vrozeného trombofilního stavu (s výjimkou jednoho pacienta, u kterého jsme žádný ze sledovaných RF neprokázali). Vrozené trombofilní stavy tedy hrají při vzniku TEN zřejmě menší úlohu, než se dříve zdálo [5, 9].

Překvapivě nejčastějším rizikovým faktorem v souboru byl vysoký FVIII. Námi zjištěný výskyt převyšuje údaje uváděné v literatuře [10, 13]. Považovali jsme jej za pozitivní jen při potvrzení opakovanou kontrolou minimálně 4 týdny po doléčení TEN příhody, tyto výsledky byly však dostupné pouze u 62,5 % pacientů, což snižuje výpovědní hodnotu tohoto parametru. Výskyt vysokého FVIII v našem souboru není statisticky závislý na RF infekce.

Dále již podle očekávání dominují získané RF, a to antikoncepce u dívek, úrazy a operace u všech, spolu v kavkazské populaci s nejčastějším vrozeným rizikovým faktorem FVL. Rovněž podle očekávání byly vzácné deficity přirozených inhibitorů koagulace (AT, PC a PS).

Pokud hledáme signifikantní rozdíly ve výskytu RF mezi jednotlivými pohlavími, pak jen parametr HAK, vyskytující se výhradně u dívek, dosáhl statisticky významné odlišnosti. V našem souboru byla mezi 30 dívkami s HAK jen jedna, která neměla žádný další RF. Ostatní měly další 1–4 RF, z toho 75,9 % 1 nebo 2 vrozené RF. HAK samotná tedy běžně ataku TEN u dospívajících dívek v našem souboru nevyprovokovala.

Protože je HAK rizikovým faktorem pro TEN častým a většinou dobrovolně voleným, je nutné zodpovědné posouzení rodinné i osobní anamnézy předepisujícím gynekologem a poučení o správné životosprávě. V indikovaných nebo nejasných případech je vhodná konzultace hematologa, případně vyšetření známých trombofilních rizik. Problematice, kdy a u kterých dívek vyšetřovat vrozené trombofilní stavy před nasazením HAK, je v současné době věnována značná pozornost i v české literatuře [5, 14]. K dívce s HAK je také třeba přistupovat v případě invazivních výkonů, při imobilizaci nebo při závažném interním onemocnění jako k pacientovi se středně zvýšeným rizikem TEN a takto ji zajistit (většinou podáním nízkomolekulárního heparinu) [11]. Správným posouzením rizik lékařem a/nebo informovaným pacientem by bylo možné předejít v našem souboru řadě trombotických příhod – mezi 30 dívkami s HAK byly 4 s jasně pozitivní RA, 3 slečny, které prodělaly trombózu po ASK bez antikoagulačního zajištění (protože nebyly „dospělé“), dále 5 kuřaček či obézních kuřaček.

Dále měly dívky častěji pozitivní PCG a častěji uváděly kouření cigaret. U chlapců se častěji (nesignifikantně) vyskytovaly RF úrazy, infekce, JZRF a více než 2krát tolik Leidenských mutací FV.

TEN je tedy reálnou hrozbou i ve skupině adolescentů. Její výskyt v námi sledované populaci převyšuje tradičně udávané údaje a potvrzuje trend rostoucí incidence této choroby [6].

Na adolescenty je třeba pohlížet jako na „koagulačně dospělé“ [9], lze tak využívat platná doporučení pro prevenci TEN pro dospělé pacienty jak v chirurgických, tak i v interních oborech (např. [11]) a při kumulaci RF pro TEN je v zátěžových situacích antikoagulačně zajistit. V tomto se věková skupina adolescentů zásadně liší od dětí mladších (věková hranice není jednoznačně stanovena, podle různých pracovních skupin 12–15 let). U dětí, které neprodělaly trombotickou příhodu, není podle současných znalostí většinou v zátěžových situacích (operace, úrazy, imobilizace atd.) žádná primární medikamentózní antikoagulační profylaxe indikována (výjimkou je např. katetrizace tepny), a to ani při známém vrozeném trombofilním stavu nebo při zavedení CVK [11].

Hodnocení většího souboru trombotických příhod, například na celorepublikové úrovni, by poskytlo přesnější údaje a umožnilo lépe posoudit incidenci, morbiditu a mortalitu TEN u dospívajících, stejně jako výskyt jednotlivých rizikových faktorů.

Stálá osvěta v oblasti prevence TEN je nezbytná mezi laickou i odbornou veřejností.

Došlo: 1. 11. 2011

Přijato: 27. 2. 2012

MUDr. Ondřej Zapletal

Oddělení dětské hematologie FN Brno

Černopolní 9

613 00 Brno

e-mail: ozapletal@fnbrno.cz