Alveolární kapilární dysplazie s vychýlením plicních žil jako příčina hypoxeamického respiračního selhání donošeného novorozence

Súhrn

Alveolární kapilární dysplazie s vychýlením plicních žil (ACD/MPV) je velmi vzácná a fatální porucha plicního vývoje. Toto onemocnění se pojí s perzistující plicní hypertenzí (PPHN) refrakterní ke konvenční terapii, která vede k hypoxemickému respiračnímu selhání a k úmrtí pacienta. ACD/MPV se často sdružuje s mnohočetnými vrozenými vadami napříč orgánovými systémy, postižen bývá zejména gastrointestinální, kardiovaskulární a urogenitální systém.

Autoři prezentují případ donošeného novorozence, který zemřel ve stáří 21 hodin na respirační selhání při farmakorezistentní PPHN. U pacienta byly prokázány mnohočetné vrozené vývojové vady: hypoplazie levostranných srdečních oddílů, inkompletní AV kanál s dysplazií mitrální chlopně, arteria lusoria, zdvojená levá renální tepna, anomální rozdělení pravé plíce (2 laloky), mesenterium commune, pancreas annulare, hypoplazie žlučníku, hydronefróza s hydroureterem a hemivertebra Th10. Zlatým standardem v diagnostice ACD/MPV je histologické vyšetření plicní tkáně dětským patologem obeznámeným s touto jednotkou. Genetický podklad onemocnění představují změny na 16. chromozomu, které byly v prezentovaném případě způsobeny delecí 11 genů, včetně klíčových FOXF1, FOXC2 a FOXL1.

Klíčová slova:
alveolární kapilární dysplazie, farmakorezistentní perzistující plicní hypertenze, hypoxemické respirační selhání, novorozenec, FOXF1

Úvod

Alveolární kapilární dysplazie s vychýlením plicních žil (ACD/MPV) je vzácná porucha vývoje plic řazená mezi dětské intersticiální plicní choroby (chILD), kam patří také neuroendokrinní buněčná hyperplazie, plicní intersticiální glykogenóza a poruchy tvorby surfaktantu [1]. Tato skupina onemocnění se vyznačuje obtížnou diagnostikou a vysokou mortalitou. ACD/MPV byla prvně popsána Janneyem v roce 1981 [2] jako perzistence fetální cirkulace s abnormálním vývojem plicní vaskularizace. Doposud bylo popsáno více než 200 případů [3], přičemž v 90 % se jedná o onemocnění se sporadickým výskytem. Ve zbývajících 10 % je doloženo postižení sourozenců [4]. Vlastní incidence a prevalence onemocnění není známá, ale jistě bude vyšší než počet popsaných případů. Naprostá většina postižených novorozenců se rodí v termínu, poněkud častěji bývají postiženi chlapci (60 %).Onemocnění se projeví záhy po narození respiračním selháním provázeným refrakterní plicní hypertenzí se 100% mortalitou.

Kazuistika

Autoři prezentují případ donošeného novorozence ženského pohlaví (3970 g/53 cm) z fyziologické gravidity po nekomplikovaném spontánním porodu v 39. gestačním týdnu. Po dobré bezprostřední adaptaci (Apgar skóre 9-9-10 bodů) došlo během dvou hodin k rozvoji hypoxemického respiračního selhání asociovaného s farmakorezistentní suprasystémovou plicní hypertenzí (PPHN). Vstupní rentgenový (RTG) snímek hrudníku byl kromě levostranného pláštového pneumothoraxu hodnocen jako normální. Echokardiografickým vyšetřením byly diagnostikovány vícečetné vrozené srdeční vady, které však tíži PPHN nevysvětlovaly (inkompletní AV kanál, hypoplazie levostranných srdečních oddílů, dysplazie mitrální chlopně). Přes agresivní terapii plicní hypertenze a progredujícího respiračního a oběhového selhání (HFOV, iNO, katecholaminy, milrinon, surfaktant) došlo mezi 6.–12. hodinou života k těžkému rozvratu vnitřního prostředí a následnému úmrtí ve stáří 21 hodin. Při pitvě byly odhaleny další vrozené vývojové vady napříč orgánovými systémy. Kromě již výše popsaných srdečních vad byly přítomny: anomální rozdělení pravé plíce (2 laloky), zdvojená levá renální tepna, arteria lusoria, mesenterium commune, pancreas annulare, hypoplazie žlučníku, hydronefróza s hydroureterem a hemivertebra Th10. Histologický nález v plicním parenchymu vykazoval rysy spadající do obrazu alveolární kapilární dysplazie s vychýlením plicních žil (obr. 1, tab. 1). Vzhledem k vysokému klinickému a histologickému podezření na ACD/MPV bylo ve spolupráci s Ústavem biologie a lékařské genetiky UK 2. LF a FN Motol provedeno cílené genetické vyšetření. Metodou FISH s lokus specifickou sondou pro oblast 16q24 (= oblast obsahující geny FOXF1, FOXC2 a FOXL1) byla zjištěna absence signálu na jednom z chromozomů 16, která odpovídá heterozygotní deleci. Následně byl metodou arrayCGH (comparative genomic hybridization) upřesněn rozsah delece – patologická oblast zasahovala 11 genů, včetně klíčových genů FOXF1, FOXC2 a FOXL1.

Diskuse

Patofyziologie ACD/MPV nebyla doposud zcela objasněna. Zdá se však, že spočívá v poruše vývoje alveolárních kapilár, jejichž počet je dramaticky snížen a navíc je narušen jejich kontakt s alveolárním epitelem. V důsledku toho se anomálně vyvíjí žilní část řečiště, kde se formují tzv. vychýlené žíly. V přívodných tepnách vznikají v důsledku obstrukce okluzivní změny, což následně po narození vede k rozvoji těžké plicní hypertenze [4].

V klinickém průběhu dominuje těžká hypoxémie, metabolická acidóza a pravostranné srdeční selhání při suprasystémové PPHN. Léčba PPHN i asociované hypotenze je neúčinná. Kardiotonika i veškeré v současnosti dostupné plicní vazodilatátory mají jen minimální a přechodný efekt. U více než 60 % novorozenců se onemocnění manifestuje v průběhu 24–48 hodin po narození a obvykle vede k úmrtí do konce prvního měsíce života [5]. U části novorozenců s ACD/MPV je v léčbě použita i extrakorporální membránová oxygenace (ECMO), která však ke zlepšení nevede. ACD/MPV bývá diagnostikována až u 30 % pacientů s idiopatickou PPHN nereagující na ECMO [4]. V současnosti není k dispozici žádné rutinní laboratorní či zobrazovací vyšetření, které by odlišilo ACD/MPV od ostatních příčin PPHN. Na RTG hrudníku u takto postižených novorozenců nacházíme jen minimální parenchymové změny plic, výjimkou není ani zcela normální nález. U fulminantně probíhajících forem (nástup onemocnění v řádu hodin) se setkáváme s pneumothoraxem, který jsme diagnostikovali i v našem případě; k úmrtí v těchto případech dochází obvykle během několika dnů [6, 7, 8].

Typickým nálezem u ACD/MPV je současný výskyt mimoplicních anomálií, které jsou přítomny až v 80 % případů [4–9]. Jedná se o změny napříč orgánovými soustavami, často mnohočetné (tab. 2; vrozené vady přítomné u našeho pacienta jsou zvýrazněny). Zejména kombinace nevysvětlitelného respiračního selhání s PPHN a strukturálních abnormalit urogenitálního, gastrointestinálního nebo kardiovaskulárního systému by měla vést k podezření na ACD/MPV.

Zlatým standardem v diagnostice tohoto onemocnění je histologické vyšetření plicní tkáně patologem obeznámeným s touto jednotkou [4, 10, 11]. Nejnápadnějším histologickým nálezem u ACD/MPV bývá anomální uspořádání bronchovaskulárních svazků, ve kterých společně probíhají tepny, bronchy a vychýlené žíly. V normálně anatomicky uspořádaném plicním parenchymu naproti tomu probíhají plicní žíly mimo bronchovaskulární svazky tvořené tepnou a bronchem, a to odděleně v interlobulárních septech (obr. 1). Zásadním diagnostickým znakem je přítomnost výrazně redukovaného počtu alveolárních kapilár s narušeným efektivním kontaktem s alveolárním epitelem. Další histologické změny jsou uvedeny v tabulce 1. Strukturální změny plicního parenchymu nemusí být vždy ve stejné míře vyjádřeny v celé plíci, což může limitovat zejména bioptické vyšetření plicní tkáně, kdy je ještě za života vyšetřován jen drobný fragment tkáně. V naprosté většině dokumentovaných případů byla diagnóza stanovena až posmrtně [4]. Vzhledem k raritnosti onemocnění byly histologické nálezy konzultovány s Michaelem L. Bakerem, MD (Department of Pathology, Texas Children´s Hospital, Houston), který diagnózu jednoznačně potvrdil.

Etiologie ACD/MPV je dávána do souvislosti se změnami v genu FOXF1, který se nalézá na 16. chromozomu [4, 5, 12–14]. Gen FOXF1 hraje roli v regulaci pulmonálních genů. Mutace vede k tvorbě inaktivního proteinu FOXF1, který nemůže regulovat normální vývoj plicních cév. V souvislosti s mutací v genu FOXF1 je popisována i přítomnost gastrointestinálních abnormalit. U pacientů s ACD/MPV, u nichž byly zjištěny i další přidružené malformace – vrozená srdeční vada (zvláště hypoplazie levého srdce), atrézie gastrointestinálního traktu, malformace urogenitálního traktu a jiné vady, byla nalezena delece úseku 16q24.1, který zahrnuje kromě genu FOXF1 i geny FOXC2 a FOXL1 [5, 12–14]. Předpokládá se, že ACD/MPV je podmíněna haploinsuficiencí (tj. přítomností pouze jedné funkční alely) genu FOXF1. Haploinsuficience sousedících genů FOXC2 a FOXL1 se podílí na přítomnosti přidružených anomálií. V prezentovaném případě byla zjištěná delece 11 genů příčinou dysplazie alveolárních kapilár i přidružených malformací. Většina případů ACD/MPV podmíněných mutací genu FOXF1 se vyskytuje sporadicky, asi v 10 % byl prezentován familiární výskyt [5, 12–14]. U obou rodičů zemřelého dítěte bylo následně provedeno cílené vyšetření oblasti 16q24 metodou FISH, přičemž nebyla zjištěna delece vyšetřovaného úseku. Na základě výsledků provedených vyšetření předpokládáme, že se u dítěte jednalo o sporadickou formu ACD/MPV (de novo vzniklou mutaci). Studie publikovaná r. 2009 prokázala bodové mutace nebo delece zahrnující FOXF1 gen ve 40 % sledovaných případů [12]. Recentní práce autorů Sena P. et al. uvádí, že mutace či delece genu FOXF1 je možné odhalit až v 70 % případů ACD/MPV. Z uvedeného vyplývá, že haploinsuficience genu FOXF1 je zásadní příčinou ACD/MPV a hraje důležitou roli ve vývoji plic i jiných orgánů [5].

V diferenciálně diagnostické rozvaze je třeba odlišit:

1. Septické stavy, pneumonie a jiné infekční etiologie.
2. Kardiopulmonální vady spojené s těžkou cyanózou a/nebo plicní hypertenzí (např. totální anomální plicní návrat, stenóza plicních žil). Je třeba myslet na to, že u více než 25 % případů ACD/MPV jsou současně přítomny významné srdeční vady.
3. Idiopatickou PPHN, která se od ACD/MPV liší zejména svojí reverzibilitou při použití běžně dostupné léčby (dechová podpora, plicní vazodilatátory).
4. Primárně plicní poruchy včetně poruch v produkci surfaktantu (deficit proteinového surfaktantu B, abnormality transportéru) [15] a plicní hypoplazie či vrozená brániční kýla, která by však měla být poměrně snadno odlišitelná.

Závěr

Alveolární kapilární dysplazie s vychýlením plicních žil je velmi vzácné a 100% letální onemocnění patřící do skupiny dětských plicních intersticiálních chorob. Na tuto jednotku je nutné pomýšlet zejména u novorozenců, kde se kombinuje farmakorezistentní plicní hypertenze a mnohočetné vrozené vývojové vady. Základem při diagnostice je vysoké klinické podezření a zlatým standardem pak histologické vyšetření plicní tkáně erudovaným patologem. V ČR lze nově využít i cílené genetické vyšetření; podle posledních studií byla mutace či delece genu FOXF1 prokázána až u 70 % pacientů s ACD/MPV.

Poděkování:

Poděkování za spolupráci patří doktoru M. L. Bakerovi z Dept. of Pathology, Texas Children´s Hospital, Houston, dále profesoru P. Senovi z Dept. of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, a kolegům z Ústavu biologie a lékařské genetiky UK 2. LF a FN Motol, Praha.

Podpořeno programem PRVOUK P37/12.

Došlo: 29. 8. 2013

Přijato: 13. 6. 2014

Korespondující autor

MUDr. Jan Malý, Ph.D.

Dětská klinika LF UK a FN

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: malyj@lfhk.cuni.cz