Je prognóza solitárnej obličky u detí priaznivá?

Súhrn

Cieľom prospektívnej klinickej štúdie bolo posúdiť kumulatívny výskyt zvýšenej albuminúrie, hypertenzie a zníženia glomerulovej filtrácie (eGFR) ako dôkaz poškodenia obličiek u detí so solitárnou funkčnou obličkou (SO). V súbore 42 detí (23 chlapcov, 27 detí s vrodenou a 15 detí so získanou príčinou solitárnej obličky) sme prospektívne v pravidelných intervaloch vyšetrovali krvný tlak, albuminúriu a eGFR, vypočítali kumulatívnu incidenciu rizikových faktorov a analyzovali dĺžku prežívania bez „poškodenia“ obličiek. Medián nefrologického sledovania bol 4,8 ± 4,4 rokov. Počas sledovania splnilo kritériá poškodenia obličiek definovaného prítomnosťou hypertenzie (10/42; 23,8 %), závažne zvýšenej albuminúrie (3/42; 7,1 %) a signifikantne redukovanej eGFR (<60 ml/min/1,73 m²) (5/42; 11,9 %), a/alebo užívaním antihypertenzíva (11/42; 26,2 %) spolu 16 zo 42 pacientov (38,1 %). Deti so solitárnou obličkou asociovanou s vrodenou vývojovou chybou (CAKUT) mali signifikantne častejšie poškodenie obličiek (medián rozvoja poškodenia obličiek 12,8 rokov).

Záver:
Poškodenie obličiek sa vyvíja u významnej časti pacientov so SO už v detskom veku, a to najmä u tých s CAKUT v jednostrannej obličke. U každého dieťaťa so solitárnou obličkou je potrebné pravidelne vyšetrovať albuminúriu, krvný tlak a eGFR.

Kľúčové slová:
albuminúria, deti, glomerulová filtrácia, hypertenzia, solitárna oblička

ÚVOD

V roku 1988 Brenner et al. postulovali priekopnícku hypotézu hyperfiltrácie, ktorá vychádzala z originálnych experimentov na potkanoch so subtotálnou nefrektómiou [1, 2]. Podľa tejto jedinečnej hypotézy zníženie počtu funkčných nefrónov navodí hemodynamické zmeny v zostávajúcich (remnantných) glomeruloch, čo vedie v konečnom dôsledku ku skleróze glomerulov [3, 4]. Hypotézu hyperfiltrácie podporujú výsledky originálnych histomorfometrických analýz z autopsií ako aj výsledky klinických pozorovaní u hypertonikov [5, 6, 7]. Vrodený počet nefrónov, ktorý medzi jednotlivcami varíruje od 200 tisíc až po viac ako 2,5 milióna na jednu obličku, sa môže analogicky chápať ako určujúci faktor prežívania obličiek [8, 9]. Avšak meranie počtu ba ani odhady počtu nefrónov in vivo zatiaľ nie sú reálne.

Z tohto aspektu solitárna funkčná oblička (SO) predstavuje unikátny model redukcie obličkovej masy a podľa teórie hyperfiltrácie by mala postupne viesť ku sklerotizácii glomerulov a systémovej hypertenzii. V kontraste s tým sa javí stabilná funkcia zostávajúcej obličky u živých darcov štepu (viac ako 25 rokov od nefrektómie) ako „nelogický” paradox [10, 11]. Aj názory na danú problematiku u detí nie sú jednotné a o prognóze SO sa roky vedú ostré vedecké spory. Kým niektorí vyzdvihujú priaznivé výsledky (čo je v protiklade s Brennerovou hypotézou) [12], iní poukazujú na rozvoj dlhodobých následkov u detí s nefrektómiou [13, 14] aj u detí s vrodenou SO [15]. Jasno do danej problematiky môžu vniesť longitudinálne sledovania, no tie sú referované iba sporadicky. V roku 2009 Sanna-Cherchi et al. prezentovali longitudinálnu analýzu prežívania obličiek u dospelých s CAKUT. Výsledky preukázali, že signifikantná skupina chorých s anomáliou v unilaterálnej obličke dospela do terminálnej urémie vo včasnej dospelosti [16]. Ešte znepokojúcejšie sú recentné dáta Westlanda et al., ktorí v obsiahlej multicentrickej holandskej štúdii zistili medián nástupu poškodenia obličiek dokonca len 14,8 rokov (14,9 rokov pre vrodenú príčinu SO) [17]. Treba však kriticky uviesť, že závery obidvoch štúdií sa pre rozdiely v zbere dát či dizajne nedajú priamo porovnávať.

Dovtedy, kým sa nenájde valídna metóda na detekciu počtu nefrónov in vivo, budeme sa v klinickej praxi opierať najmä o longitudinálne observačné štúdie vykonané v súlade s konsenzuálnymi odporúčaniami Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO). Vychádzajúc z praktických záverov komplexných odporúčaní expertov KDIGO sa považuje za nepriaznivé prognostické riziko (bez ohľadu na etiológiu nefropatie či trvanie zníženej funkcie obličiek) hodnota glomerulovej filtrácie GFR <60 ml/min/1,73 m² a zvýšená albuminúria, ktorá sa ešte diferencuje na mierne zvýšenú (>30 mg/24 hodín) a závažne zvýšenú (>300 mg/24 hodín) [18].

Cieľom našej prospektívnej štúdie bolo zistiť kumulatívnu incidenciu 1) závažne zvýšenej albuminúrie, 2) hypertenzie a 3) signifikantne zníženej glomerulovej filtrácie u detí so SO, a determinovať stupeň poškodenia obličiek porovnateľnou metódou ako Westland et al. [17].

METODY

Pacienti

Do tejto prospektívnej štúdie boli zaradené všetky deti so SO v sledovaní terciárneho centra pre detskú nefrológiu Lekárskej fakulty a Detskej fakultnej nemocnice Univerzity P. J. Šafárika v Košiciach (n = 47). SO bola definovaná ako unilaterálna absencia obličky na ultrazvuku, potvrdená scintigrafiou obličiek. Zo všetkých sledovaných detí sme vyradili 5 pacientov po nefrektómii pre zhubné ochorenie (Wilmsov tumor: 3, karcinóm obličky: 1, neuroblastóm: 1), aby sme vylúčili vedľajšie vplyvy potenciálne nefrotoxickej chemoterapie. Analyzovaný klinický súbor takto tvorilo 42 pacientov, ktorých sme podľa etiológie rozdelili na podskupinu s vrodenou alebo získanou príčinou SO. Príčinou vrodenej SO bola jednostranná agenéza/aplázia alebo multicystická dysplázia. Deti, ktoré podstúpili jednostrannú nefrektómiu, sme zaradili do skupiny získaných príčin. Indikácie pre nefrektómiu sú uvedené v tabuľke 1.

Za účelom preskúmania vplyvu vrodených vývojových anomálii obličiek a močových ciest (CAKUT) na „renálnu“ prognózu boli pacienti rozdelení do dvoch kategórií: „CAKUT+“ (t.j. CAKUT v SO) a „CAKUT-“. Určujúca bola (ne)prítomnosť CAKUT v ultrazvukovom obraze a DMSA skene. Sedem z 12 pacientov (58,3 %) malo vezikoureterový reflux, 3/12 deti (25,0 %) mali dyspláziu a 2/12 (16,7 %) mali v SO hydronefrózu.

Merania

Krvný tlak bol meraný auskultačnou metódou s adekvátnou šírkou manžety. Na minimalizovanie vplyvu stresu sme použili najnižšiu hodnotu z (troch) meraní. Hypertenziu sme definovali ako systolický a/alebo diastolický krvný tlak ≥95. percentil pre daný vek, pohlavie a výšku [19]. Definíciu závažne zvýšenej albuminúrie (albuminúria >300 mg/24 hodín v zbieraných 24-hodinových vzorkách moču) sme prebrali z terminológie KDIGO [18, 20]. Estimovanú glomerulovú filtráciu (eGFR) sme kalkulovali podľa originálnej Schwartzovej formuly (eGFR = k x výška/koncentrácia sérového kreatinínu) [21], sérový kreatinín sa vyšetroval Jaffeho metódou. Nedávno publikovaná nová Schwartzova formula sa pre odhad eGFR nehodila, keďže bola navrhnutá pre enzymatickú metódu merania kreatinínu [22]. Signifikantné zníženie eGFR sme definovali ako eGFR <60 ml/min/1,73 m² (chronická obličková choroba 3.–5. stupňa). Poškodenie obličiek bolo definované ako pretrvávajúca prítomnosť niektorého z nasledovných príznakov: hypertenzia a/alebo závažne zvýšená albuminúria a/alebo signifikantne znížená eGFR a/alebo užívanie antihypertenzív alebo antiproteinurickej medikácie [17]. Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu sme indikovali pri hypertenzii [19], alebo ak albuminúria dosiahla závažne zvýšenú hodnotu (podľa definície KDIGO) [18].

Štatistika

Prvým krokom analýzy bolo zhodnotenie etiológie SO a klinických charakteristík v celom sledovanom súbore a v podskupinách podľa typu etiológie (vrodené verzus získané). V druhom kroku sme štatisticky vyhodnotili kumulatívnu incidenciu rôznych foriem poškodenia obličiek, opäť ako celok a podľa etiológie. Kaplanovou-Meierovou analýzou sme vypočítali dĺžku renálneho prežívania u chorých bez definovaných prejavov poškodenia obličiek, a tiež podľa etiológie a (ne)prítomnosti CAKUT v SO. Na porovnanie štatistickej významnosti rozdielov medzi skupinami sme použili chí-kvadrátové testy (kategoriálne premenné). Za hladinu štatistickej významnosti sme považovali p = 0,05. Štatistické analýzy sme vykonali použitím softvéru SPSS 20.0.

VÝSLEDKY

Klinické charakteristiky súboru

Súbor tvorí 42 pacientov so SO (23 chlapcov), z nich 27 s renálnou agenézou (64,3 %). Etiológiu SO v celom súbore detí uvádza tabuľka 1. SO sa zvyčajne zistila pri náhodnom ultrazvukovom vyšetrení, pričom v 10/42 (23,8 %) prípadoch boli už v čase identifikácie jednej obličky prítomné aj laboratórne známky renálneho poškodenia. U 5/42 pacientov (11,9 %) sa SO podchytila už neonatálnym skríningom. Priemerná doba prospektívneho sledovania bola 4,8 ± 4,4 rokov, pričom priemerný vek detí v čase poslednej nefrologickej kontroly bol 11,3 ± 6,3 rokov. Vekový rozdiel medzi pacientami s vrodenou a získanou SO nebol štatisticky významný (11,1 vs. 11,6 rokov, p = 0,65). Kongenitálna obštrukcia uropoetického traktu (CAKUT) bola prítomná u 12 (28,6 %) pacientov, pričom zastúpenie CAKUT bolo v skupine s vrodenými aj získanými príčinami SO rovnomerné (p = 0,80).

Poškodenie obličiek

Tabuľka 2 dokumentuje, že 16/42 (38,1 %) pacientov spĺňalo kritériá pre poškodenie obličiek. Rozdiely vo výskyte renálneho poškodenia medzi skupinou s vrodenou resp. získanou príčinou SO nebol štatisticky významný (p = 0,39; tab. 2), ale vysoko signifikantne sa líšil, ak sme súbor rozdelili podľa prítomnosti CAKUT (p <0,01; tab. 3). Priemerný vek pacientov s dokázaným renálnym poškodením bol 11,0 rokov.

Hypertenzia, závažne zvýšená albuminúria a významne redukovaná hodnota eGFR sa v priebehu prospektívneho sledovania zistila u 10/42 (23,8 %), 3/42 (7,1 %) resp. 5/42 (11,9 %) detí. Antihypertenzívny alebo antiproteinurický liek dlhodobo užívalo 11/42 (26,2 %) pacientov. Priemerná hodnota eGFR pri poslednom nefrologickom vyšetrení bola 83,2 ± 26,4 ml/min/1,73 m². Multivariačnou štatistickou analýzou sme potvrdili, že kumulatívna incidencia hypertenzie, závažne zvýšená albuminúria a výrazne redukovaná eGFR boli signifikantne častejšie v podskupine s CAKUT+ v porovnaní s CAKUT- (tab. 2 a 3).

Z celej kohorty do terminálnej urémie dospeli 2/42 deti (4,8 %), vo veku 6 a 16 rokov, pričom v obidvoch prípadoch mali pacienti solitárnu dysplastickú obličku. Kaplanovou-Meierovou analýzou sme preukázali, že medián času do poškodenia obličiek v celom súbore bol 12,8 rokov. Po 10 resp.15 rokoch zostalo bez poškodenia obličiek „len“ 70,8 % resp. 43,5 % pacientov (graf 1).

Je zaujímavé, že priemerný čas do poškodenia obličiek sa signifikantne nelíšil pri porovnávaní pacientov podľa etiologickej príčiny SO (vrodená 13,3 rokov vs. získaná 12,9 rokov, p = 0,91). Na druhej strane, v selektovanej podskupine detí s CAKUT+ sme (v porovnaní s CAKUT-) zistili hranične významne kratší medián času do rozvoja poškodenia obličiek (19,0 rokov vs. 10,6 rokov; p = 0,06).

DISKUSIA

Výsledky našej prospektívnej klinickej štúdie ukazujú, že solitárna oblička nemusí byť „benígna“ a u významnej časti detí (38,1 %) s jednostrannou obličkou možno očakávať včasný rozvoj renálneho poškodenia, a to už vo veku 11,0 rokov (medián) [23]. Navyše, u 11,9 % pacientov došlo počas sledovaného obdobia k významnej redukcii eGFR (pod 60 ml/min/1,73 m²), ba čo viac, až 4,8 % detí z našej kohorty dospelo do terminálnej urémie ešte v detstve.

Naše klinické zistenia sú v súlade s recentnou štúdiou Westlanda et al., ktorí v holandskej vzorke 407 detí preukázali, že poškodenie obličiek sa môže vyvinúť až u 37 % pacientov so SO, a to už v priemernom veku 6,4 ± 5,9 rokov [17]. V rozpore s našimi závermi zistili Jaoude et al. naopak významný rozdiel v prospech pacientov s vrodenou SO, čo vysvetľujú lepšou funkčnou adaptáciou [13]. Na druhej strane, z hľadiska rizika včasného rozvoja renálneho poškodenia je dôležitá prítomnosť anomálie (CAKUT), a to nezávisle od toho, či ide o kongenitálnu alebo získanú solitárnu obličku. Podporujú to výsledky Westlanda et al. aj naše pozorovania. Dve deti v našom súbore (4,8 %) dosiahli koncové štádium obličkového zlyhania vo veku 6 a 16 rokov. Obidve deti mali v solitárnej obličke aj závažnú kongenitálnu anomáliu uropoetického traktu. Vysoké riziko progresie renálneho zlyhania dokumentujú tiež alarmujúce analýzy veľkého súboru 312 mladých dospelých s CAKUT [16]. Až polovica pacientov s anomáliou v solitárnej obličke diagnostikovanou v detstve vyžadovala dialýzu vo veku 30 rokov. Autori uzatvárajú, že za horšiu prognózu môžu byť zodpovedné subklinické defekty v unilaterálnej obličke a prísnejšia selekcia pacientov. Priame porovnanie s našou „klinickou vzorkou“ nie je možné, najmä pre kratšiu vekovú hranicu observácie. Na druhej strane, naša štúdia vhodne vypĺňa medzeru medzi mladými pacientmi v súbore Westlanda a dospelými pacientmi v práci Sanna-Cherchi. Napriek týmto obmedzeniam, vo všetkých štúdiách je zjavný vzostupný trend rizika poškodenia obličiek so stúpajúcim vekom. Monitorovaním 24-hodinového tlaku krvi (ABPM) by sa počet patologických nálezov pravdepodobne ešte zvýšil [24].

V ostatných desaťročiach rastie počet štúdií, ktoré podporujú vynikajúcu dlhodobú renálnu prognózu živých darcov obličky [10, 11, 25]. Tieto sa často vyzdvihujú ako argument zdôvodňujúci priaznivé výsledky pacientov so SO. Podľa nášho názoru, však živých darcov obličiek nemožno porovnávať s nefrektomovanými deťmi, a to hneď z niekoľkých dôvodov. Po prvé, hyperfiltrácia má pravdepodobne závažnejšie dlhodobé dôsledky, ak sa nefrektómia vykonala v detstve [14, 25]. Po druhé, dá sa očakávať že prežívanie detí s jednou obličkou presiahne časový horizont pediatrického sledovania a preto nemožno vylúčiť, že funkčné zmeny sa môžu vyvinúť neskôr (až po 30-tich rokoch), ako upozorňujú Brenner a Mackenzie a nedávno aj Siomou et al. [4, 7]. Po tretie, selekcia zdravých živých darcov môže znamenať výber pacientov s nadpriemerným počtom nefrónov, čo môže skresliť obraz o skutočnom stave rozvoja komplikácií pacientov so solitárnou obličkou [26].

Je tiež otázne, či závery z prevažne západoeurópskych krajín možno priamo aplikovať na slovenské obyvateľstvo. V tomto kontexte sa zdajú najrelevantnejšie porovnania s populáciou českých detí. V roku 1991 Janda informoval o 40 detských pacientoch so SO (23 s agenézou, v priemernom veku 11,9 ± 4,3 rokov a 17 po nefrektómii s priemerným vekom 7,8 ± 3,9 rokov), z ktorých až ¾ malo mikroalbuminúriu. Žiadne dieťa v sledovanom období nebolo v chronickej renálnej insuficiencii [27]. V roku 2006 Seeman a spol. reportovali výsledky pacientov s jednostrannou renálnou agenézou rozdelených na podskupiny podľa (ne)prítomnosti jaziev na DMSA skene. Autori zistili, že známky poškodenia boli signifikantne frekventnejšie u pacientov s jazvami [28]. Limitáciou citovanej štúdie je jej prierezový charakter, s priemerným vekom 10,0 rokov, čo obmedzuje predikciu longitudinálnej „renálnej“ prognózy, keďže pre progresiu je kritické najmä obdobie puberty. Svedčia o tom demografické údaje z talianskeho registra ItalKid a európskeho multicentrického pediatrického registra ESPN, ktoré jednoznačne preukázali, že progresia renálneho zlyhania prudko stúpa počas puberty, preto rovnaký vývojový trend možno očakávať aj u detí so SO [29, 30]. Tento určujúci trend je zjavný aj z našich doterajších pozorovaní (graf 1).

Silnou stránkou našej štúdie je longitudinálne prospektívne sledovanie detí so SO a dynamické monitorovanie laboratórnych a klinických markerov v súlade s odporúčaniami KDIGO. Hlavnou limitáciou je relatívne nízky počet pacientov, čo obmedzuje výpovednú silu štúdie. Po druhé, významnú časť našej kohorty tvoria deti so SO, ktoré vykazovali klinické príznaky už v čase zaradenia do štúdie (23,8 %) a preto môžu naše zistenia silný vplyv SO preceňovať. Tieto limitácie môže preklenúť longitudinálna prospektívna celopopulačná štúdia na veľkom počte pacientov.

ZÁVER

Renálne poškodenie pri solitárnej obličke sa u značnej časti pacientov rozvíja už v detskom veku, a to najmä u jedincov s anomáliou v jednostrannej obličke. Starostlivé sledovanie týchto pacientov a pravidelné monitorovanie albuminúrie, krvného tlaku a eGFR umožňuje včasnú detekciu incipientného renálneho poškodenia a začatie adekvátnej liečby.

Článok vyšiel s podporou grantu VEGA 1/0172/14.

Došlo: 5. 11. 2014

Přijato: 17. 2. 2015

Prof. MUDr. Ľudmila Podracká, CSc.

I. detská klinika LFUK a DFNsP

Limbova 1

833 40 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: ludmila.podracka@fmed.uniba.sk