Mentální anorexie z pohledu endokrinologa

Súhrn

Mentální anorexie je komplexní psychiatricko-metabolicko-endokrinní onemocnění, které má z psychiatrických onemocnění nejvyšší úmrtnost. Při mentální anorexii dochází k alteraci téměř všech orgánů a systémů. Změny endokrinního systému představují většinou adaptaci organismu na hladovění a po znovunabytí potřebné hmotnosti a tukové hmoty dochází k jejich spontánní úpravě. Ale neplatí to pro všechny změny. Dochází k poruše hypothalamo-hypofyzární osy s projevy hypogonadotropního hypogonadismu a hyperkortizolemie, k rezistenci k růstovému hormonu, poruše tyroidální funkce, hyponatremii a hypooxytocinemii. Může být narušena i produkce antidiuretického hormonu a poměrně brzy lze diagnostikovat poruchu kostního metabolismu, která často přetrvává i po vyléčení mentální anorexie. V poslední době byly popsány i změny ve střevním mikrobiomu, v lipidovém metabolismu, poruchy produkce cytokinů s rozvojem autoimunity a poruchy imunitních funkcí.

Klíčová slova:

mentální anorexie, osteoporóza, hypothalamická dysfunkce, euthyroid sick syndrom, regulace příjmu potravy

Úvod

Mentální anorexie (MA) je jednou z variant poruch příjmu potravy. Jde primárně o psychiatrické onemocnění, které vede k narušení regulace příjmu potravy vedoucímu k omezování energetického příjmu záměrnou restrikcí stravy a/nebo purgativnímu chování (zvracení, užívání laxativ). Současně je u pacientů výrazně narušen sebeobraz nabádající k dalšímu hubnutí. Schopnost regulovat příjem potravy a následný úbytek hmotnosti je spojován s příjemnými prožitky, dojmy silné vůle a kontroly. Naopak porušení této schopnosti a asketického chování s sebou nese pocit viny, selhání a sebenenávisti.⁽¹⁾

Epidemiologie

Četnost poruch příjmu potravy je nejvyšší ve vyspělých zemích Evropy a Ameriky a nejčastěji se projeví u dívek v adolescentním věku. V posledních letech obecně narůstá četnost psychických onemocnění a mezi nimi i poruch příjmu potravy, což bývá také dáváno do souvislosti s epidemií covidu-19. Výskyt závažné deprese a suicidálního chování vzrostl mezi lety 2017 a 2020 v České republice na trojnásobek a prevalence úzkostné poruchy se v populaci téměř zdvojnásobila.⁽²⁾

Prevalence poruch příjmu potravy za posledních pět let vzrostla téměř o dvě třetiny, v nejvyšší míře v adolescentní populaci, a jejich manifestace se posouvá do mladšího věku. Zajímavá je také souvislost epidemie covidu-19 a záchytu pacientek v závažnějším stavu a s vyšší četností rehospitalizace než v období před epidemií (obr. 1).⁽³⁾ Celosvětově se prevalence poruch příjmu potravy mezi lety 2000 a 2018 zvýšila z 3,5 na 7,8 %.⁽⁴⁾ Výrazný úbytek hmotnosti vede k poruše vnitřního prostředí a rozvoji závažných endokrinologických poruch. MA v důsledku závažných somatických komplikací, které mohou postihnout téměř každý orgán, vykazuje nejvyšší mortalitu ze všech psychiatrických onemocnění (10 %), pacienti umírají v průměru v 25 letech. Mortalita je dvojnásobná oproti ostatním psychiatrickým diagnózám a desetinásobně vyšší ve srovnání s obecnou populací. Nezanedbatelnou příčinou mortality je také suicidální jednání, které souvisí s četnými psychiatrickými komorbiditami. Riziko sebevražd je až 200násobně zvýšené.⁽⁵⁾

Endokrinní poruchy

Endokrinní poruchy představují většinou adaptační procesy na hladovění. Většina těchto změn je reverzibilní s nárůstem hmotnosti, ale ne všechny změny se takto upraví. Asi u pětiny pacientek MA dlouhodobě přetrvává jako chronické onemocnění, a proto je důležité mít na mysli také důsledky těchto endokrinních poruch (obr. 2, tab. 2).⁽⁶⁾ Při mentální anorexii je narušena většina fyziologických hormonálních regulací. Dochází k poruše hypothalamo-hypofyzární osy s projevy hypogonadotropního hypogonadismu (HH) a hyperkortizolemie, k rezistenci k růstovému hormonu, poruše tyroidální funkce, hyponatremii a hypooxytocinemii. Může být narušena i produkce antidiuretického hormonu. U rozvinuté MA bývá přítomna porucha neurohumorální regulace příjmu potravy. Mentální anorexie představuje také zvýšené riziko poruchy kostního metabolismu, dochází ke zmnožení tukové složky kostní dřeně a poruše integrity kostí.⁽¹⁾ Většina těchto hormonálních změn je reakcí těla na nedostatečný příjem energie, ale HH, nízká hladina oxytocinu, leptinu, fT₃ a zvýšená hladina kortizolu a peptidu YY (PYY) přispívají u MA také k neurokognitivním změnám a další psychopatologii – depresi, anxietě.⁽⁷⁾

Osa hypothalamus–hypofýza–gonády

Rozvoj hypogonadotropního hypogonadismu je individuální, nelze asociovat přímo s určitou hodnotou body mass indexu (BMI) či velikostí nebo rychlostí hmotnostního úbytku ani délkou trvání anorexie. 66–84 % žen s MA má amenoreu, 6–11 % oligomenoreu. U 15 % žen, u kterých přetrvává psychopatologie navzdory hmotnostnímu přírůstku, může dokonce amenorea přetrvávat.^(6,8,9) Dlouhodobě byla diskutována hmotnost, která by již byla dostatečná k obnovení menstruačního cyklu. Z četných studií na toto téma vyplývá, že pro dospělé ženy je to dosažení BMI 19 kg/m², pro adolescentky dosažení hmotnosti mezi 15. a 20. percentilem Z skóre BMI.⁽¹⁰⁾ Nízká hladina leptinu, která je projevem úbytku tukové hmoty, signalizuje nedostatečné energetické zásoby a tlumí reprodukční funkce. To vede ke snížení hladiny luteotropního hormonu a porušení jeho pulzatilní sekrece.⁽¹¹⁾ Je známo, že při kongenitálním deficitu leptinu je součástí klinických projevů centrální hypogonadismus.⁽¹²⁾
Nízká hladina leptinu u MA je příčinou snížené signalizace kisspeptinu, který je důležitým regulátorem hypothalamického gonadotropin-releasing hormonu a tím i reprodukčních funkcí. Zvýšený ghrelin a kortizol také mohou přispívat k funkčnímu HH, jehož důsledkem je nejen pokles estrogenů, ale také hypoandrogenemie (60 % testosteronu u žen je ovariálního původu a 40 % je syntetizováno v kůře nadledvin). Je prokázáno, že hladina androgenů u MA nepřímo koreluje s tíží depresí a anxiety. Dlouhodobý efekt podávání androgenů na zlepšení psychiatrických komorbidit však dosud prokázán nebyl.^(4,12) Nejlepší léčbou HH je nárůst hmotnosti minimálně k hodnotě před ztrátou menzes. Přístup gynekologa musí být individuální a po dohodě s psychiatrem, pediatrem, endokrinologem (růst). U adolescentek s perzistující MA a ukončeným růstem, které současně mají historii fraktur nebo Z skóre BMD < −2 SD, nebo v případě, že po 6–12 měsících po úpravě hmotnosti přetrvává amenorea, je indikováno krátkodobé podávání transdermálních estrogenů v nízké dávce (17-β-estradiol 50–100 µg denně) s cyklicky podávaným šetrným gestagenem.^(5,6,12) U premenarchálních dívek je volbou miniestrogenizace.⁽¹²⁾ Hladiny antimülleriánského hormonu, který je ukazatelem ovariální rezervy, se u MA neliší od zdravé populace.⁽¹³⁾

Osa hypothalamus–hypofýza–nadledviny

Pacienti s MA mívají hyperkortizolemii se zvýšenou hladinou kortikotropin releasing hormonu (CRH) a adrenokortikotropního hormonu (ACTH), která negativně koreluje s BMI a množstvím tuku. Hladiny kortizolu zřídka přesahují dvojnásobek horní hranice normy. Na zvýšení hladiny kortizolu se kromě jeho vyšší produkce podílí i snížená renální clearance.⁽¹⁴⁾ Bývá zvýšena i noční hladina kortizolu v séru, odpověď kortizolu na stimulaci cosyntropinem, je nedostatečná suprese hladiny kortizolu po podání 1 mg dexamethasonu. Nejedná se však o patologii nadledvin, nýbrž o reakci organismu na hladovění a stres. Klinické projevy hyperkortizolismu při současném nedostatečném příjmu energie a živin jsou patrné jen diskrétně. Například při nárůstu hmotnosti v remisi MA bývá výraznější ukládání tuku v abdominální oblasti.⁽⁸⁾ Je zvažována také role vysoké hladiny CRH a ACTH v patofyziologii MA, protože vysoká hladina CRH má silně anorexigenní působení.⁽¹¹⁾ Kortizol je do vyšetřovacího schématu MA zařazen k vyloučení insuficience nadledvin, která se také může projevit nechutenstvím a úbytkem hmotnosti.

Rezistence k růstovému hormonu

Již od roku 1963 je známo, že hladovění stimuluje sekreci růstového hormonu. U MA bývá jeho bazální hladina až 20× vyšší než v běžné populaci. Mohla by se na tom podílet také vyšší hladina ghrelinu (sekretagogum pro růstový hormon). Vysoká hladina růstového hormonu může u MA sloužit zvýšením glukoneogeneze a lipolýzy k udržení normoglykemie.⁽¹⁵⁾ Po podání glukózy nedochází u MA k supresi hladiny růstového hormonu, jak je u zdravých osob obvyklé. Hladina inzulinu podobného růstového faktoru (IGF-1), jehož produkce je stimulována růstovým hormonem, je však překvapivě nízká, v průměru dosahuje asi 50 % populační normy. Jde pravděpodobně o snahu strádajícího organismu snížit energetický výdej pomocí navození rezistence jaterních receptorů k působení růstového hormonu.⁽¹⁶⁾ Podstatou rezistence k růstovému hormonu může být zvýšená hladina fibroblastového růstového faktoru FGF-21, který je tvořen v játrech, adipocytech a myocytech v důsledku nedostatečného příjmu bílkovin. FGF-21 následně zvyšuje příjem bílkovin cestou zpětnovazebného ovlivnění hypothalamických jader. FGF-21 se tedy jako neurotransmiter podílí na regulaci příjmu bílkovin, které jsou nezbytné pro růst, metabolické a imunitní funkce.⁽¹⁷⁾ Současně FGF-21 antagonizuje intracelulární působení růstového hormonu včetně produkce IGF-1. Na rezistenci k růstovému hormonu se u MA také může podílet nízká hladina inzulinu, která v játrech snižuje expresi receptorů pro růstový hormon, nízká hladina leptinu a fT₃.⁽¹⁶⁾

S úpravou hmotnosti se normalizuje i osa růstový hormon IGF-1.⁽⁶⁾ U premenarchálních dívek vede MA k významné redukci růstové rychlosti. Rezistence je tak závažná, že ani podávání růstového hormonu v suprafyziologické dávce (5× vyšší, než je substituční dávka u deficitu růstového hormonu) nevede k vzestupu hladiny IGF-1. Léčba růstovým hormonem může vést k redukci tukové masy, což není pro pacientky s MA žádoucí.^(9,16)

Tyreoidální osa

Při hladovění dochází ke snížení periferní konverze tyroxinu (T₄) na účinný hormon trijodtyronin (T₃) a místo T₃ vniká neúčinný tzv. reverzní T₃, což při nedostatečném příjmu energie vede ke snížení energetického výdeje. U nejtěžších případů MA klesá i hladina TSH a volného tyroxinu (fT₄). Nejde vlastně o poruchu funkce štítné žlázy, ale jen o adaptaci organismu na hladovění s obrazem tzv. euthyroid sick syndromu (= reakce štítné žlázy na závažné non-tyroidální onemocnění), u kterého není indikována léčba tyroxinem. S nízkou koncentrací T₃ souvisí i závažnost depresí. S restitucí hmotnosti se upravuje hladina TSH a fT₄, hladina fT₃ bývá nižší dlouhodobě.⁽⁶⁾

Pro ilustraci prezentujeme údaje vlastního souboru 106 adolescentních pacientů a pacientek ve věku 10–17 let hospitalizovaných na Psychiatrické klinice FN Brno v období 1/2019–7/2023 (tab. 1). Jedná se o základní hormonální vyšetření na začátku hospitalizační léčby. Snížená hladina trijodtyroninu byla zachycena u 43 %, z toho u více než poloviny pacientů byla provázena i sníženou hladinou fT₄, v 85 % případů bez elevace hladiny TSH. Zvýšená hladina kortizolu byla pozorována u více než třetiny pacientů, hyperprolaktinemie u 42 %. Hladiny hormonů štítnice a kortizolu lze těžko porovnávat mezi jednotlivými soubory, protože vždy jde o individuální stupeň reakce na závažnost MA a stresové situace. Přítomnost zvýšeného kortizolu byla námi zachycena v menší míře, než je udáváno v literatuře (42 % versus 80 %).⁽¹⁸⁾
Četnost pacientů s nízkou hladinou fT₄ byla srovnatelná, ale nízký fT₃ jsme prokázaly méně často než Wronská,⁽¹⁹⁾ která současně prokázala nepřímou úměru tíže deprese a hladiny fT₃. Naprostá většina pacientek (88 %) v době vyšetření trpěla amenoreou, což je údaj srovnatelný s publikovanými daty.⁽⁹⁾

Zadní lalok hypofýzy

Zadní lalok hypofýzy produkuje antidiuretický hormon (ADH). U 20 % žen s MA bývá přítomna hyponatremie. Částečně je její příčinou zvýšený příjem bezsolutové vody, zvracení, používání laxativ a diuretik, jindy jde o syndrom inadekvátní sekrece antidiuretického hormonu. Jsou však publikovány i studie, kde je hladina ADH snížena s obrazem diabetes insipidus a hypernatremií. V zadním laloku hypofýzy je produkován také hormon oxytocin, který moduluje řadu psychologických procesů včetně sociálního chování, mírní úzkost a depresi, udržuje energetickou rovnováhu a kostní metabolismus. Ženy s MA mají hypooxytocinemii, která může být příčinou zvýšení anxiety a depresí. Nízká hladina oxytocinu také může tlumit pocit hladu.^(7,18)

Peptidy regulující příjem stravy

U MA bychom vzhledem k energetickému deficitu očekávali zvýšení orexigenních a snížení anorexigenních působků, ale je to pravda jen částečně. Sice je snížený anorexigenní leptin, ale zvýšený také anorexigenní peptid YY produkovaný L buňkami střeva. U hladovějící MA by fyziologicky PYY měl mít také nízkou hladinu. Jeho zvýšená hladina tedy není adaptací na hladovění, ale spíše lze zvažovat jeho roli v patogenezi MA. Různé studie prokazují rozdílné hladiny tohoto peptidu, ale lze předpokládat, že jeho zvýšená hladina může vyvolávat pocit sytosti po požití minimálního množství stravy. V souladu s předpokladem bývá u MA zvýšená hladina ghrelinu, orexigenního peptidu produkovaného v žaludku, a současně sekretagoga růstového hormonu a ACTH, inhibitoru sekrece gonadotropinů. Hlavním účinkem acylované formy ghrelinu je stimulace orexigenních faktorů agouti-related proteinu a neuropeptidu Y. Hyperinzulinemie však u MA vykazuje na hladinu ghrelinu mnohem větší supresivní účinek. Nabízí se tedy otázka, zda toto nemůže u MA krátce po požití stravy navodit předčasný pocit sytosti.⁽¹⁴⁾ Do budoucna je zvažována také možnost terapie analogy ghrelinu.⁽⁹⁾ U MA je zvýšen také anorexigenní peptid obestatin, který vzniká odštěpením z acylované formy ghrelinu a tlumí příjem stravy a motilitu žaludku.⁽¹¹⁾ Pacientky s MA mívají nízkou hladinu inzulinu, což snižuje glukoneogenezi, lipolýzu a glykogenolýzu. Amylin je peptid produkovaný slinivkou, bývá u MA také snížen a spolu s nízkou hladinou inzulinu udržují euglykemii, ale přispívá také k poklesu minerální denzity kostí (BMD).^(9,18)

Kost

Pokles BMD, porucha mikroarchitektury a geometrie kostí jsou závažné komplikace MA, které jsou detekovatelné časně po začátku onemocnění. Maximum postižení je v trabekulární kosti. Alarmující je významný nárůst zlomenin již krátce po diagnóze MA.⁽¹⁹⁾ Pacientky s MA mají výraznější úbytek BMD než dívky s prostým hypothalamickým hypogonadismem, protože k nedostatku estrogenů se u MA přidává ještě nutriční karence a rezistence k růstovému hormonu, zvýšený kortizol, PYY a snížený testosteron, leptin a oxytocin.⁽¹¹⁾ 40 % dospělých pacientek má pokles BMD pod −2 SD, přičemž průměrný roční úbytek BMD u nich představuje 2,5 %.⁽¹⁴⁾ Adolescence je však fyziologicky obdobím nárůstu BMD a zvýšeného kostního obratu. Proto některé dívky s MA manifestovanou v adolescentním věku nedosáhnou maximální BMD ani po úpravě hmotnosti a gonadální funkce. Rizikovým faktorem pro nízkou BMD je tedy adolescentní věk, delší trvání MA, HH, malá svalová hmota, příjem vápníku pod 600 mg/den, nízká hladina vitaminu D, vysoký kortizol, nízký estradiol a IGF-1. Neexistují guidelines pro screening úbytku BMD, ale dle Endocrine Society Clinical Guidelines pro funkční hypothalamickou amenoreu z roku 2017 je vhodné provést denzitometrii již po 6 měsících amenorey. Je zřejmé, že délka trvání amenorey je přímo úměrná úbytku BMD. Podle FDA není pro adolescentky s MA indikována terapie bisfosfonáty ani orálními kontraceptivy. Orální estrogeny mohou suprimovat hladinu IGF-1 a dále prohloubit ztrátu BMD.^(20,21) Jedinou efektivní léčbou je léčba základního onemocnění, normalizace hmotnosti a menstruačního cyklu. Vzhledem k velmi krátké době, kdy je v adolescenci fyziologicky budována maximální kostní denzita, je u pacientek s perzistující MA a ukončeným růstem, které současně mají historii fraktur nebo Z skóre BMD < −2 SD, nebo v případě, že po 6–12 měsících po úpravě hmotnosti přetrvává amenorea, indikováno krátkodobé podávání transdermálních estrogenů v nízké dávce (17-β-estradiol 50–100 µg denně s cyklicky podávaným mikronizovaným progesteronem 100–200 mg denně 12 dní ve zvyšující se dávce).^{(6,7,16,21–24)} U MA dochází také ke zmnožení tukové tkáně v kostní dřeni, jejíž množství negativně koreluje s BMD. Osteoblast a adipocyt pocházejí ze stejné kmenové buňky, proto zmnožení tukové tkáně v kostní dřeni může znamenat poruchu osteoblastogeneze. 

Závěr

MA je závažné psychiatrické onemocnění s multisystémovým postižením organismu a globální endokrinní dysregulací. Většina endokrinologických změn je adaptací na nutriční deficit, po úpravě hmotnosti a získání potřebného množství tukové složky dochází k úpravě spontánně. Zcela jistě by měla být vyšší pozornost věnována kostní problematice, zejména u premenarchálních dívek, u kterých je fyziologicky vysoký kostní obrat s převahou osteoprodukce díky MA výrazně zpomalen. Je vhodné zařadit kostní denzitometrii do vyšetřovacích metod u MA. Pokud se onemocnění projeví v době předpokládaného růstového spurtu, vede MA často i ke zhoršení finální výšky. Dosud není vytvořen doporučený postup k řešení kostní problematiky MA, základem je stále psychiatrická, psychologická a nutriční intervence. Samotná substituce vápníku a vitaminu D není prevencí úbytku BMD, protože dívky s MA mají většinou příjem dostatečný. Bisfosfonáty jsou u premenarchálních dívek vzhledem k povaze kostního metabolismu zcela neúčinné, stejně jako perorální hormonální substituce, která může BMD a finální výšku dokonce zhoršovat. V individuálních případech by mohla být benefitem aplikace malých dávek transdermálních estrogenů, ev. dle pubertálního vývoje v kombinaci s malou dávkou progestinu. Optimální léčba a hledání rizikových faktorů a etiologie MA však zůstávají stále ještě otázkou dalšího výzkumu. 

Korespondenční adresa:
MUDr. Dana Novotná, Ph.D.
Pediatrická klinika FN Brno a LF MU
Černopolní 9
613 00 Brno
novotna.dana@fnbrno.cz