Rozsah renálního poškození u dětí s vezikoureterálním refluxem III. stupně podle gradingu 99mTc-DMSA scanu

Súhrn

Úvod: Cílem studie bylo určit rozsah renálního poškození podle gradingu ^99mTc-DMSA scanu u dětí s vezikoureterálním refluxem (VUR) III. stupně, který je částí odborné veřejnosti považován spolu s VUR I. a II. stupně za nízkostupňový.

Metody: Celkem bylo vyšetřeno 132 pacientů (56 chlapců a 76 dívek ve věku 6 měsíců až 11 let) s diagnózou VUR různého stupně 6 měsíců po akutní pyelonefritidě. Statická scintigrafie ledvin byla provedena 2 hodiny po i.v. podání 18–80 MBq ^99mTc-DMSA. Stanovení stupně postižení ledvin bylo provedeno podle počtu postižených segmentů ledviny (0–12) na základě gradingu ^99mTc-DMSA G0-G4 (Mattoo et al), s naší modifikací stupně G4. V každé postižené ledvině byl hodnocen počet patologických segmentů/jizev. Průměr hodnot v rámci každého stupně VUR byl vyhodnocen pomocí Studentova t-testu.

Výsledky: Hodnoceno celkem 201 ledvin s VUR, významně vyšší počet jizev byl prokázán u VUR III. stupně než u zbylých nízkostupňových stupňů (2,88 vs. 1,58, p = 0,002).

Na druhou stranu, ve srovnání se IV. stupněm VUR, se jednalo o nevýznamně nižší hodnotu (2,88 vs. 3,51, p = 0,08). Ve srovnání s VUR IV. a V. stupně byla hodnota statisticky významně nižší (3,99 vs. 2,88, p = 0,004).

Závěr: VUR III. stupně je spojen s vyšším rozsahem parenchymových změn (podle ^99mTc-DMSA gradingu) ve srovnání s VUR I. a II. stupně. ^99mTc-DMSA grading může demaskovat závažnější případy VUR III. stupně, který proto doporučujeme vyčlenit a hodnotit jako samostatný stupeň.

Korespondující autorka:
MUDr. Daniela Chroustová, Ph.D.
Ústav nukleární medicíny VFN a 1. LF UK Praha
U nemocnice 5
128 08 Praha 2

Klíčová slova:

detský vek – 99mTc-DMSA scintigrafie – vezikoureterální reflux – změny renálního parenchymu

Úvod

Vezikoureterální reflux (VUR) představuje retrográdní tok moči z močového měchýře zpět do horních močových cest. VUR predisponuje k ascendentní renální infekci a může vést ke vzniku renálních jizev a ztrátě funkce ledvin.^(1,2) Prevalence VUR u dětí se odhaduje na 0,4 až 1,8 %.⁽³⁾ Incidence VUR je mnohem vyšší u dětí s infekcemi močových cest (IMC).⁽³⁾ Problematika VUR je pro častý výskyt s projevy pyelonefritidy (PNF) stále v popředí zájmu dětských nefrologů a urologů.^(1,2)
Mezinárodní klasifikace VUR rozlišuje reflux nízkého (I., II., III.) a vysokého (IV., V.) stupně.⁽⁴⁾ Dilatující VUR se týká stupně III. až V. a za závažný stupeň je považován IV. a V. stupeň.⁽⁵⁾ Dilatující VUR zvyšuje riziko rozvoje akutní PNF a renálního jizvení. Přibližně 10–40 % dětí se symptomatickým VUR má známky jizvení ledvin,^(6,7) které může nepříznivě ovlivnit růst a funkci ledvin a oboustranné jizvení zvyšuje riziko vyššího stupně chronického onemocnění ledvin. Hlavním cílem v léčbě pacientů s VUR je zachování funkce ledvin s omezením rizika poškození renálního parenchymu a jeho pozdních následků (hypertenze, proteinurie, hypostenurie a selhání ledvin).^(2,8) S tím souvisí včasná identifikace nízko- a vysokorizikového VUR.

K posouzení renálního parenchymu je využívaná statická scintigrafie ledvin s ^99mTc-DMSA (kyselina dimerkaptojantarová), která je stále považována za zlatý standard pro průkaz poškození parenchymu ledvin a jeho rozsahu.⁽⁹⁾ Míra jizvení a chronického poškození ledvin významně stoupá s vyššími stupni refluxu.⁽¹⁰⁾ Snížená relativní funkce ledvin a zvýšený rozsah kortikálních defektů na ^99mTc-DMSA scanu jsou spojeny s přítomností VUR a se souvisejícím poškozením ledvin.⁽¹¹⁾ Arnold a kol.⁽¹²⁾ zjistili, že senzitivita ^99mTc-DMSA scintigrafie při průkazu renálních jizev byla 85 % a její specificita 97 %. Hitzel a kol.⁽¹³⁾ porovnali účinnost ^99mTc-DMSA a dopplerovského ultrazvuku a došli k závěru, že ^99mTc-DMSA scintigrafie je nejcitlivější metodou v detekci renálních jizev. V jiné studii autoři navrhli, že senzitivita a specificita každého testu by mohla být užitečná při diagnostice PNF a VUR, pokud by se používaly paralelně.⁽¹⁴⁾ Renální změny na scintigrafii ^99mTc-DMSA jsou vrozené nebo získané a nelze je scintigraficky přesně rozlišit. Obvykle difuzní změny s hladkým renálním povrchem a bez febrilní IMC v anamnéze jsou považovány za vrozené a fokální změny po anamnéze febrilní renální infekci za získané léze.^(15,16)

Ve snaze zpřesnit rozsah renálního postižení bylo publikováno několik článků s použitím různých hodnocení ^99mTc-DMSA skenů. Pro stanovení rozsahu jizvení pomocí gradingu ^99mTc-DMSA scanu v naší studii jsme použili hodnocení ^99mTc-DMSA scanu z práce Mattoo et al. pocházející z prospektivní studie RIVUR.⁽¹⁶⁾

Cílem naší studie bylo určit rozsah renálního poškození pomocí gradingu ^99mTc-DMSA scanu u dětí s diagnostikovaným VUR III. stupně a otestovat hypotézu, že VUR III. stupně se liší od VUR I. a II. stupně, a nelze jej proto považovat za nízkorizikový.

Metodika

Do souboru pacientů bylo zařazeno 132 pacientů, 56 chlapců a 76 dívek ve věku 6 měsíců až 11 let, 6 měsíců po akutní PNF s dg. VUR různého stupně, 69 dětí mělo oboustranný VUR. Diagnóza a stupně VUR byly stanoveny podle mikční cystouretrografie (MCUG). Klasifikace VUR (I.–V. stupeň) vycházela z mezinárodního systému radiografického třídění.⁽⁴⁾ Ze studie byly vyřazeny dětí s ren duplex, s cystami či multicystic dysplastic kidney (MCDK) a hydronefrózou. Všichni pacienti byli doporučeni ke scintigrafickému vyšetření ^99mTc-DMSA ze dvou dětských nefrologických pracovišť v letech 2015–2022.

Statická scintigrafie ledvin byla provedena 2 hodiny po i.v. podání ^99mTc-DMSA (s aplikací radioaktivity 18–80 MBq) pomocí gamakamery MB 9200 (4 projekce, 300 000 impulzů na snímek) – obr. 1 a 3, s posouzením rozdělené renální funkce s korekcí na hloubku uložení ledvin.⁽¹⁷⁾ Planární scintigramy byly pro přesnější vyšetření doplněny u malých dětí o snímky pomocí pinhole kolimátoru s časem akvizice 5 minut/snímek (obr. 2), u starších dětí nad 5 let vyšetřením single photon emission computed tomography (SPECT) pomocí gamakamery GE Infinia opatřené nízkoenergetickým kolimátorem s paralelními otvory s vysokým rozlišením (obr. 4). Digitální SPECT data byla získána ve 120 projekcích s 3° úhlovým krokem v matici 128 × 128, ZOOM 1,0 až 2,5 s časem 25 s/frame. Hanningův filtr byl použit pro rekonstrukci SPECT se získáním obrazů v transverzální, koronální, sagitální rovině a rovněž pro 3D obrazy (obr. 4). Podávaná radioaktivita byla vypočtena podle doporučených dávek Evropské asociace nukleární medicíny (EANM) pro děti.⁽¹⁸⁾

Za normální nález byla považována homogenní distribuce radiofarmaka v ledvinách bez známek redukce nebo defektů renálního parenchymu s rozmezím renální funkce 45–55 %. Poměry ledvin byly stanoveny pomocí geometrického průměru předních a zadních projekcí s korekcí na hloubku uložení ledvin. Patologické změny ^99mTc-DMSA scanu byly hodnoceny podle gradingu ^99mTc-DMSA scanu G0-G4 podle Mattoo et al., který reflektuje počet postižených segmentů/jizev (0–12), s naší modifikací stupně G4, a to G4A malé ledviny bez fokálních změn a G4B malé ledviny s fokálními změnami – v. s. svráštělé ledviny (obr. 5 a tab. 1).^(16,19) Pro účely statistické analýzy byla každému stupni přiřazena hodnota očekávaného počtu postižených segmentů/jizev: G0 = 0, G1 = 1,5, G2 = 3, G3 = 5, G4 = 8. Asociace mezi rozsahem kortikálních defektů na ^99mTc-DMSA scanu a přítomností VUR byly statisticky vyhodnoceny pomocí Studentova t-testu.

Výsledky

Ve studii bylo hodnoceno celkem 201 ledvin: VUR I. stupně 19 ledvin, VUR II. stupně 32 ledvin, VUR III. stupně 63 ledvin, VUR IV. stupně 62 ledvin, VUR V. stupně 25 ledvin, bez ohledu na to, zda VUR byl jednostranný, či bilaterální. V našem souboru pacientů byly nejčastěji děti s VUR III. a IV. stupně.

Výskyt rozsahu kortikálních změn vyjádřeným gradingem DMSA u jednotlivých stupňů VUR představuje tabulka 2.

Hodnoceno bylo celkem 201 ledvin s VUR. Statisticky významně vyšší počet jizev byl prokázán u VUR III. stupně než u zbylých nízkostupňových stupňů (2,88 vs. 1,58, p = 0,002). Na druhou stranu, ve srovnání s VUR IV. stupně, se jednalo o statisticky nevýznamně nižší hodnotu (2,88 vs. 3,51, p = 0,08). Ve srovnání se VUR IV. a V. stupně byla hodnota statisticky významně nižší (3,99 vs. 2,88, p = 0,004).

Diskuse

Ve snaze co nejpřesněji určit počet renálních změn a zpřesnit tak rozsah renálního postižení se začal využívat tzv. grading ^99mTc-DMSA scanu. Již v roce 1998 hodnotil Craig a spol. ledviny podle Golgraichova grading systému. V průběhu let se objevily další způsoby hodnocení, které jsou přehledně uvedeny v tabulce 3 podle jednotlivých autorů.^(20–23) Pro naše hodnocení obrazů jsme zvolili práci Mattoo et al.⁽¹⁶⁾ s hodnocením podle počtu postižených segmentů/jizev (0–12), navíc s naší modifikací stupně G4.⁽¹⁹⁾

Pomocí ^99mTc-DMSA gradingu jsme byli schopni najít významné rozdíly v rozsahu parenchymových změn (počet postižených segmentů ledvin) mezi VUR I.–II., VUR III. a VUR IV.–V. stupně, to znamená, že jsme tímto vyčlenili VUR III. stupně jako VUR III. středního stupně, který nelze jednoduše zařazovat ani mezi nízkostupňový, ani mezi vysokostupňový reflux.

Rozsah renálních změn u VUR III. stupně může demaskovat závažnější případy VUR III. a lze ho využít jako další faktor ke stanovení celkového klinického rizika VUR (low, moderate, high-grade risk).⁽²⁾

Souvislost mezi VUR a renálním jizvením byla prokázána v několika studiích. Lee et al. zjistili, že VUR je nezávislým rizikovým faktorem pro tvorbu jizev na ledvinách po IMC.⁽²⁴⁾
Rovněž Nepple uvádí ve své práci, že podíl nových jizev v ledvinách s VUR IV. stupně byl významně vyšší než u ledvin bez VUR.⁽¹⁵⁾ Obecně platí, že přítomnost renálních jizev vysoce koreluje se stupněm VUR.^(6,24) I naše předchozí a současná studie potvrzuje fakt, že se stupněm VUR roste počet renálních změn.⁽¹⁹⁾

Hlavním cílem v managementu pacientů s VUR je omezit riziko vzniku PNF a vývoje chronického onemocnění ledvin.^(2,25) Optimální management dětí s primárním VUR je stále předmětem průběžné diskuse a vývoje klinických doporučení, což také odráží vývoj v indikacích ^99mTc-DMSA scintigrafie u dětí s IMC.^(2,26,27) Patologické nálezy na ^99mTc-DMSA scintigrafii jsou rizikovým faktorem pro přetrvávání refluxu a pro vznik nových parenchymatózních jizev.⁽²⁸⁾

Na základě posouzení stupně VUR, věku, pohlaví, dysfunkce dolních močových cest, anatomických abnormalit a stavu parenchymu ledvin jsou pacienti zařazováni do skupin s vysokým, středním a nízkým rizikem VUR.^(2,26–28) Abnormální ledvina je považována za rizikový faktor u středního a vysokého rizika VUR.⁽²⁾ Závažnost nálezu se zvyšuje přidáním hodnocení ^99mTc-DMSA scintigrafie. Operace VUR je indikována zejména u dětí s průlomovou IMC a perzistencí VUR. Mingin a kol. charakterizovali abnormální ^99mTc-DMSA
scan k předpovědi zvýšeného rizika průlomové infekce s prevalencí 60 % dětí s VUR III.–V. stupně.⁽²⁹⁾ Pouze průlomová infekce, i přes lékařskou péči a/nebo zvýšený počet renálních parenchymových defektů, je v iNICE (National Institute for Health and Clinical Excelence) doporučeno pro chirurgickou léčbu.⁽²⁶⁾ Jizvení ledvin je nejvýznamnějším prediktorem průlomové febrilní IMC u pacientů s VUR.⁽³⁰⁾ Rozsah jizvení parenchymu se tak odráží i v indikaci operační léčby.⁽¹⁹⁾

V posledních 20 letech je kladen důraz na individuální přístup při léčbě VUR založený na rizikových faktorech, s menším spoléháním se na dlouhodobou antibiotickou profylaxi a se sníženým používáním MCUG.⁽³¹⁾ Dlouhodobý výsledek tohoto přístupu by měl být důkladně sledován s ohledem na to, že existuje více nových jizev zjištěných u starších dětí po druhé epizodě febrilní IMC a u VUR vysokého stupně.⁽³²⁾ Podle studie Lee a kol. odložení MCUG a oddálení diagnózy VUR vedlo k zvýšené pravděpodobnosti recidivující IMC a renálního jizvení.⁽²⁴⁾ Ve studii RIVUR bylo stanovení rozsahu ^99mTc-DMSA změn aplikováno pro určení nových jizev v rámci 2letého sledování. Prokázali nové změny v počtu (jeden nebo dva segmenty) u 67 % pacientů, nejčastěji u VUR IV. stupně.⁽¹⁶⁾ Nedávno Matsuoka et al. zjistili, že stupeň renálního poškození je spojen s dlouhodobou prognózou chronického onemocnění ledvin.⁽³³⁾ V předchozí studii⁽¹⁹⁾ jsme se zajímali i o volbu následné terapie u dětí s dg. VUR a prezentovali korelaci mezi hodnocením ^99mTc-DMSA scanu a volbou léčby. Je to také první studie analyzující stav ledvin u pacientů s VUR pomocí gradingu ^99mTc-DMSA scanu s ohledem na přijatou léčbu. Studie zjistila, že téměř polovina nechirurgicky léčených pacientů měla změny parenchymu ledvin. Je to znepokojující zjištění a následné studie by měly zjistit, zda tomu tak je z důvodu vrozeného původu, pozdní diagnózy, nebo odložení invazivní léčby. VUR III. stupně se řadí k nejčastějším diagnostikovaným stupňům VUR a naše data podporují včasné vyšetřování stavu renálního parenchymu a stanovení stupně změn u pacientů s VUR s ohledem na klinické riziko a rozhodnutí o vhodné léčbě.

Limity gradingu ^99mTc-DMSA scanu

Limitace této studie je v jejím retrospektivním designu. Výsledky odrážejí zjištění jedné instituce (oddělení nukleární medicíny) spolupracující se dvěma klinickými centry.

Při provedení zobrazení ledvin pomocí ^99mTc-DMSA scintigrafie je nutné mít na paměti, že jde o funkční hodnocení obrazů, nejedná se o přesnou morfologii.

Pro hodnocení gradingu ^99mTc-DMSA scanu jsou lepší planární obrazy než SPECT, u které chybí standardizace. Hlavní limitace gradingu ^99mTc-DMSA scanu je především v rozlišení G3 (postižení více než 4/12 segmentů) a G4B (malá ledvina s jizvami) a rovněž v rozlišení G4A a G4B (malá ledvina bez jizev, resp. s jizvami). Hodnocení závisí na množství zachovalé ledvinné tkáně, čím je jí méně, tím obtížnější je hodnocení. Příčinou těchto stavů je horší kvalita zobrazení, které může být ovlivněno nízkou funkcí ledviny, věkem dítěte (zobrazeny jsou malé ledviny), pohybem dítěte při vyšetření. Jedná se o subjektivní hodnocení, kde svou roli hraje zkušenost hodnotitele.

Závěr

Pomocí ^99mTc-DMSA gradingu jsme byli schopni najít významné rozdíly v rozsahu parenchymových změn (v počtu postižených segmentů ledvin) mezi VUR I.–II., VUR III. a VUR IV.–V. stupně. Nejčastější VUR III. stupně nelze jednoduše zařazovat mezi nízkostupňový nebo vysokostupňový reflux a doporučujeme ho vyčlenit jako VUR středního stupně. Rozsah renálních změn u VUR III. stupně může demaskovat závažnější případy a lze ho využít jako další faktor ke stanovení celkového klinického rizika VUR (low, moderate, high-grade risk)⁽²⁾ a také ke stanovení odpovídající léčby.

Tato studie podporuje indikaci ^99mTc-DMSA scintigrafie po proběhlé PNF u pacientů s VUR III. a vyššího stupně a využití stanovení rozsahu zjištěných parenchymových změn parenchymu (grading změn) pro rozhodování o způsobu léčby.

Naše doporučení je třeba ověřit v nových prospektivních studiích zahrnujících další rizikové faktory ve vztahu k rozsahu ^99mTc-DMSA změn. |