Využití 18F‑fluciklovinu v detekci karcinomu prostaty při biochemické recidivě po radikální prostatektomii

Súhrn

Čapoun O, Astua Elizondo K, Zogala D, Padrta T, Kohlová T. Využití ¹⁸F‑fluciklovinu v detekci karcinomu prostaty při biochemické recidivě po radikální prostatektomii. Prezentujeme kazuistiku pacienta s biochemickým relapsem po radikální prostatektomii, který byl vyšetřen pomocí PET/CT s radiofarmakem ¹⁸F‑fluciklovin.

Klíčová slova:

karcinom prostaty – biochemický relaps – PET/CT – fluciklovin

ÚVOD

Biochemický relaps (BR) karcinomu prostaty (KP) znamená nárůst hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) po radikální prostatektomii (RP) nebo radioterapii (RT). Podle současných doporučení Evropské urologické asociace (EAU) v případě RP neexistuje limitní hodnota PSA. Dříve to byl potvrzený vzestup nad 0,2 μg/ml. V době ultrasenzitivních testů PSA však jakékoli postupné zvýšení hladiny PSA splňuje definici BR. V případě RT zůstává pro stanovení BR vzestup PSA o 2 μg/ml nad nadir (1). Biochemický relaps nastane u 27–53 % všech pacientů podstupujících radikální léčbu, ale jen přibližně u třetiny z nich se objeví klinické známky relapsu a 6 % pacientů na KP posléze zemře. Mezi nepříznivé prognostické parametry patří v případě BR po RP doba od výkonu kratší než tři roky, skupina gradingu (grade group [GG]) 4–5, klasifikace pT3b a čas zdvojení PSA pod tři měsíce (2). Recentní metaanalýza studií zabývajících se elevací PSA po radikální léčbě stanovila následující parametry pro tzv. BR vysokého rizika: po RP čas zdvojení PSA kratší než jeden rok nebo GG 4–5, po RT doba do BR < 18 měsíců nebo GG 4–5 (3).

Scintigrafie skeletu nebo výpočetní tomografie (CT) mají pro vyhledávání metastáz v případě BR velmi nízkou senzitivitu. U asymptomatických pacientů s BR je při hodnotě PSA < 7 μg/ml na kostní scintigrafii méně než 5% pravděpodobnost pozitivního nálezu. Pouze 11–14 % pacientů po RP má pozitivní nález na CT (1). Pozitronová emisní tomografie v kombinaci s výpočetní tomografií (PET/CT) přináší vyšší přesnost při relativně nižších hodnotách PSA.

Prezentujeme případ pacienta s BR po RP. V rámci restagingu jsme využili PET/CT s 18F-fluciklovinem, které je v ČR dostupné od srpna 2018. Vlastnosti tohoto radiofarmaka a jeho srovnání s dalšími PET/CT metodami hodnotíme v následující diskuzi.

KAZUISTIKA

U stavebního inženýra, narozeného v roce 1948, jsme diagnostikovali KP při fúzní biopsii prostaty v září 2017. Klinická klasifikace byla T3bN0M0 při hodnotě PSA 7,59 μg/ml a poměru volného PSA k vázanému 17,0 %. Pacient neužíval žádné léky a neměl žádné významné komorbidity. V listopadu 2017 jsme provedli laparoskopickou RP s pánevní lymfadenektomií. V definitivní zprávě stanovil patolog klasifikaci pT3b pN0 (0/10 uzlin) cM0, GG 2 (dříve Gleasonovo skóre 3+4) s pozitivními chirurgickými okraji (R1). První hodnota PSA po operaci byla 0,05 μg/ml. Vzhledem k parametrům RP jsme indikovali adjuvantní RT, která proběhla v březnu 2018 (oblast lůžka, celkem 70 Gy/35 frakcí). Při hodnotě PSA 0,31 μg/ml podstoupil pacient v listopadu 2018 vyšetření ¹⁸F-fluciklovin PET/CT s nálezem solitární metastázy v dolním raménku kosti stydké vpravo (obrázek 1a– c). Po konzultaci na multidisciplinárním týmu (MDT) a po dohodě s pacientem jsme v prosinci 2018 tuto metastázu ozářili (celkem 40 Gy/5 frakcí) (obrázek 2). V lednu 2019 byla hodnota PSA 1,04 μg/ml, v únoru 2019 pak 0,88 μg/ml a o rok později 0,04 μg/ml. Onkologické konzilium doporučilo po radioterapii metastázy zahájit hormonální léčbu, po extenzivní konzultaci s pacientem jsme se dohodli na jejím odložení až podle vývoje PSA. Aktuální hodnota PSA v listopadu 2020 je 0,13 μg/ml a pacient je stále sledován bez další léčby.

DISKUZE

Informujeme o případu pacienta s BR po RP, kterého jsme vyšetřili pomocí PET/CT s ¹⁸F-fluciklovinem.

V současnosti můžeme využít tři modality PET/CT v případě BR po radikální léčbě. Nejdelší zkušenosti máme s využitím PET/CT s ¹⁸F-fluorometylcholinem. Ve dvou metaanalýzách dosáhlo PET/CT s cholinem pro určení ložisek relapsu senzitivity 86–89 % a specificity 89–93 % (4, 5). Specificita PET/CT s cholinem pro kostní léze je také výrazně vyšší než u scintigrafie skeletu s méně nesprávně pozitivními nebo nejasnými nálezy. Naopak má ale ve srovnání s dalšími PET/CT metodami mnohem nižší citlivost v hodnocení uzlinových metastáz. Výsledek vyšetření s cholinem zásadně ovlivňuje hodnota PSA. Při hodnotě < 1 μg/ml ukázalo pozitivní nález pouze 5–24 % skenů, zatímco při PSA > 5 μg/ml to bylo 67–100 % případů. Doporučení EAU pak zmiňují v případě BR možnost využití PET/CT s cholinem při PSA ≥ 1 μg/ml (1). Toto vyšetření má proti ostatním hybridním metodám výhodu v širší dostupnosti, nižší ceně a větších zkušenostech s hodnocením nálezů.

Další metoda PET/CT využívá vazbu radionuklidy (⁶⁸Ga, popř. ¹⁸F) značených ligandů prostatického specifického membránového antigenu (PSMA) na povrch prostatických buněk. Jedná se o vyšetření s nejvyšší specificitou, která je dána právě vlastnostmi použitého ligandu. Metaanalýza 16 studií s celkem 1 309 pacienty ukázala jasnou závislost výsledku PSMA–PET/CT na hladině PSA v době vyšetření. Při hodnotě PSA 0,2–1,0 μg/ml to bylo 58 %, při PSA 1–2 μg/ml 76 % a v případě PSA > 2 μg/ml 95 % pozitivních skenů. Tato metoda ale vykazuje relativně vysoký záchyt i při zcela nízkých hladinách PSA (při PSA 0,0–0,2 μg/ml celkem 42 % pozitivních nálezů). Souhrnná senzitivita, respektive specificita, dosáhla vždy 86 % na úrovni pacienta a 80 %, respektive 97 % na úrovni jednotlivých lézí (6). Jedním z limitů pro masivní využití PSMA‑PET/ CT je především (v době psaní tohoto textu) chybějící registrace některého z možných radiofarmak. Relativně krátký poločas rozpadu radionuklidu ⁶⁸Ga ve srovnání se značeným fluorem (67 minut vs. 109 minut) vyžaduje přítomnost „on‑site“ generátoru, tedy představuje pro zdravotnické zařízení nemalou počáteční investici v řádu milionů Kč. Radiofarmaka značená fluorem lze naopak převážet na větší vzdálenost, i z produkčních míst v zahraničí. ¹⁸F značené ligandy PSMA jsou však v ČR prakticky nedostupné. V roce 2021 je v ČR ⁶⁸Ga‑PSMA‑PET/ CT dostupné v rámci Specifického léčebného programu ve FN Plzeň. Počátkem roku byl Ministerstvem zdravotnictví na žádost České společnosti nukleární medicíny s podporou Onkologické, Urologické společnosti a Společnosti radiační onkologie, biologie a fyziky schválen Specifický léčebný program pro použití PSMA PET/CT (⁶⁸Ga‑PSMA- 11) v rámci lokalizace zdroje BR u KP a primárního stagingu KP vysokého rizika. Tento program by měl postupně zpřístupnit vyšetření v širším rozsahu, iniciálně ve VFN Praha a Masarykově onkologickém ústavu v Brně. Aktuální doporučení EAU zmiňují možnost provedení PSMA‑PET/ CT po RP při hodnotě PSA > 0,2 μg/ml, pokud ale výsledek vyšetření ovlivní další léčebný postup (1).

¹⁸F–fluciklovin je syntetická aminokyselina, původně vyvinutá k lokalizační diagnostice mozkových nádorů. ¹⁸F‑fluciklovin PET/CT má mírně vyšší senzitivitu v detekci místa relapsu KP po radikální léčbě ve srovnání s ¹⁸F‑cholin PET/CT (7). Autoři citované studie zjistili při vyšetření celkem 100 pacientů u fluciklovinu senzitivitu 37 %, specificitu 67 %, přesnost 38 % a pozitivní, respektive negativní prediktivní hodnotu 97 %, respektive 4 %. U cholinu to pak bylo 32 %, 40 %, 32 % a 90 %, respektive 3 %. Multicentrická studie, která hodnotila celkem 596 pacientů s BR, zaznamenala ¹⁸F‑fluciklovin PET/CT pozitivní nález u 67,7 % případů. Celkem 38,7 %, respektive 32,6 %, pozitivních nálezů bylo v místě lůžka po operaci, respektive v pánevních uzlinách. Vzdálené metastázy se zjistily u 26,2 % pacientů. Ve skupině s nejnižším kvartilem hodnoty PSA (< 0,79 μg/ml) byl pozitivní nález v 41,4 %, při PSA 0,80–2,03 μg/ml pak téměř 60 % a při PSA 2,04– 6,00 více než 75 %. V rámci studie provedli autoři u 143 pacientů histologickou verifikaci. Pozitivní prediktivní hodnota pro lokální recidivu dosáhla 71,8 % a pro postižení uzlin 92,3 %. Celková senzitivita vyšetření dosáhla 90,7 % a specificita 40,0 % (8). Dopad vyšetření na změnu terapeutického postupu hodnotila studie LOCATE (9), která zjistila pozitivní nález u 122 z 213 pacientů s mediánem PSA 1,0 μg/ml. Změna léčebné strategie po vyšetření nastala u 126 (59 %) pacientů a 70 % těchto změn se řídilo podle pozitivity PET/CT. Výsledek PET/CT může také ovlivnit volbu ozařovacích objemů. V jiné studii bylo po provedení ¹⁸F-fluciklovin PET/CT u 41 pacientů nalezeno celkem 55 patologických lézí. Výsledek vyšetření ovlivnil volbu plánovacích objemů u 46 ložisek, přičemž jen devět lézí by bylo zahrnuto v cílových objemech při standardním plánování RT (10).

Jedinou indikaci ¹⁸F-fluciklovin PET/CT představuje aktuálně detekce recidivy KP u dospělých mužů na základě zvýšených hladin PSA po primární kurativní léčbě (11). ¹⁸F-fluciklovin obdržel v této indikaci schválení v USA i v Evropě. Výhodou fluorem značeného fluciklovinu proti PSMA značeného galiem je rutinní registrace a úhrada. Delší poločas rozpadu umožňuje jeho transport od zahraničních výrobců. Vyšetření fluciklovinem je tak dnes v ČR dostupné v řadě PET center. Podle doporučení EAU lze ¹⁸F‑fluciklovin využít pro restaging po RP při hodnotách PSA ≥ 1 ng/ml. Naše zkušenosti, včetně zmíněné kazuistiky, ale ukazují, že určitou míru pozitivity vyšetření lze očekávat již při nižších hodnotách. Data Ústavu nukleární medicíny a Urologické kliniky 1. LF UK a VFN ze 170 vyšetření u 150 pacientů provedených pro BR KP s mediánem PSA 0,94 μg/ml vykazují ve shodě s předchozí literaturou celkovou detekabilitu patologických lézí na úrovni pacienta 74 %. Při PSA do 1 μg/ml byly léze detekovány u 41 % vyšetření, do 0,5 μg/ml pak u 30 % vyšetření (nepublikováno). Při detekci kostního postižení se ¹⁸F‑fluciklovin obvykle intenzivně akumuluje v lytických lézích, mírně ve smíšených a akumulace může chybět ve sklerotických metastázách. Kombinace CT a PET s ¹⁸F‑fluciklovinem vykazuje pro lokalizaci kostních metastáz lepší výsledky než konvenční kostní scintigrafie (12). V přímém srovnání s PSMA‑PET/ CT dosáhlo vyšetření s ¹⁸F‑fluciklovinem horších výsledků – detekabilita lézí na úrovni pacienta byla 26 % pro ¹⁸F‑fluciklovin a 56 % u PSMA PET (13). Lze tedy předpokládat, že PSMA PET bude v budoucnosti preferovanou modalitou.

V současnosti při BR po RP obvykle indikujeme tzv. záchrannou RT na oblast lůžka po operaci. Při selhání radikální RT je nejčastější volbou hormonální léčba. Nové hybridní zobrazovací metody mohou buď upravit ozařovací pole po RP nebo naplánovat stereotaktickou RT na zjištěná metastatická ložiska. V léčbě relapsů po RT se stále více zvažuje záchranná (salvage) RP a v rámci klinických studií se i provádí. Je však nutné pečlivě uvážit výrazně vyšší riziko komplikací ve srovnání s primární operací (14). Další možností je také tzv. záchranná lymfadenektomie v případě PET/CT pozitivního nálezu v uzlinách po RP.

ZÁVĚR

Ukazuje se, že správná indikace vyšetření pomocí ¹⁸F‑fluciklovin PET/CT dokáže identifikovat zdroj PSA v případě BR po RP. U prezentovaného pacienta jsme využili cílenou RT na oblast metastázy KP s cílem oddálení hormonální léčby.

Došlo: 1. 2. 2021

Přijato: 2. 3. 2021

Kontaktní adresa:

MUDr. Otakar Čapoun, Ph.D., FEBU

Urologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze Ke Karlovu 6, 120 00 Praha 2

e‑mail: otakar.capoun@vfn.cz

Střet zájmů: Žádný.

Prohlášení o podpoře: Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo podpořeno farmaceutickou firmou.

Podpořeno projektem MZ ČR RVO‑VFN64165.