Prognostické faktory metastatického karcinomu prostaty

Súhrn

Metastatický karcinom prostaty (mKP) je heterogenní skupinou onemocnění s mediánem přežití 42 měsíců. Základ léčby mKP tvoří vždy kombinace androgen deprivační terapie (ADT – androgen deprivation therapy) s novými antiandrogeny (ARTA – androgen receptor targeted agents), jako jsou enzalutamid, apalutamid, darolutamid, nebo s novým blokátorem syntézy testosteronu abirateron acetátem (AA) či s chemoterapií (docetaxel, kabazitaxel). Pro stanovení prognózy užíváme prognostické faktory, které korelují s délkou přežití bez ohledu na systémovou terapii. V této práci podáváme přehled aktuálně využívaných prognostických faktorů.

Klíčová slova:

karcinom prostaty – prognostické faktory – metastatický karcinom prostaty – prognóza.

ÚVOD 

Karcinom prostaty (KP) je nejčastějším nádorovým onemocněním u mužů. Přestože lokalizovaný nebo lokálně pokročilý KP má velmi dobrou prognózu, u pacientů s nově diagnostikovaným metastatickým karcinomem prostaty (mKP) je při samotné androgen deprivační terapii (ADT – androgen deprivation therapy) medián přežití pouze 42 měsíců (1). Současná léčba mKP nabízí již několik linií, avšak základem je vždy účinná hormonální léčba, která snižuje hodnotu testosteronu do kastračních hladin (≤ 1,7 nmol/l nebo ≤ 50 ng/dl). V posledních letech se dostala do popředí kombinovaná léčba, tedy kombinace ADT s novými antiandrogeny (ARTA – androgen receptor targeted agents) jako jsou enzalutamid, apalutamid, darolutamid nebo s novým blokátorem syntézy testosteronu abirateron acetátem (AA) či s chemoterapií (docetaxel, kabazitaxel). Metastatický karcinom prostaty je však velmi heterogenní skupinou onemocnění a pro stanovení optimální individualizované léčby musíme stanovit prognózu pacienta. K tomu používáme prognostické faktory, které korelují s délkou přežití bez ohledu na systémovou terapii a určují rizikové pacienty. Ty dělíme do tří základních skupin na sérové, tkáňové a klinické. V této práci podáváme přehled aktuálně využívaných prognostických faktorů u mKP.

SÉROVÉ PROGNOSTICKÉ FAKTORY

PSA, PSA velocita, čas zdvojení hodnoty PSA

Prostatický specifický antigen (PSA) je enzym produkovaný buňkami prostatických žlázek (2).

Jedná se o orgánově specifický marker, avšak ne nádorově specifický. Zvýšené hladiny můžeme detekovat jak při KP, tak i u benigní hyperplazie prostaty, prostatitidě, infekci močových cest či při močové retenci (3). Iniciální hladinu PSA (baseline PSA) používáme jako jeden ze základních prognostických faktorů. Již v roce 2010 studie na 4 568 mužích prokázala, že iniciální hodnota PSA je spolehlivý prognostický faktor. Muži s iniciální hodnotou PSA ≥ 4 ng/ml měli prokazatelně vyšší riziko úmrtí na KP (4). Další, přesnější, prognostickou výpověď mají specifické výpočtové jednotky – PSA velocita (PSA‑V) a čas do zdvojení PSA (PSA‑DT – PSA doubling time). Absolutní roční nárůst hladiny PSA udáváme jako PSA‑V. Čas do zdvojení hodnoty PSA vypočítáme pomocí kalkulátorů a udáváme jej v měsících nebo letech (5). Musíme však pamatovat na to, že výpočet těchto jednotek je důležitý pro určení prognózy již léčeného pacienta a neměli bychom je užívat v rámci diagnostiky KP. Otázkou zůstává jejich spíše teoretický význam při určení prognózy před zahájením léčby (6).

Hladina PSA po sedmi měsících léčby

Ve studii South West Oncology Group (SWOG) 9346 bylo rozděleno 1 134 pacientů s mKP dle hladiny PSA po sedmiměsíčním „indukčním“ cyklu ADT goserelinem a bicalutamidem do tří prognostických skupin. Medián přežití byl 13 měsíců u pacientů s hladinou PSA > 4 ng/ml, 44 měsíců u pacientů s hladinou PSA 0,2–4 ng/ml a 75 měsíců u pacientů s hladinou PSA < 0,2 ng/ml (7).

Tekutá biopsie

Tekutá biopsie z periferní krve pacienta představuje jednu z nejšetrnějších metod získání informací o typu a povaze nádorových buněk. Zahrnuje nejen vyšetření krevních elementů, ale také vyšetření cirkulujících nádorových buněk (CTC – circulating tumor cells) nebo cirkulující nádorové DNA (ctDNA – circulating tumor DNA). Jako CTC označujeme buňky, které se oddělily od primárního tumoru nebo metastáz a vstoupily do krevního oběhu a svým průchodem krevním řečištěm mohou založit metastázy v dalších orgánech (8). Celkem 276 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním KP (mCRPC – metastatic castration‑resistant prostate cancer) vstoupilo do studie, jejímž cílem bylo potvrdit vztah mezi počtem CTC po léčbě a celkovým přežitím (OS – overall survival). V rámci studie došlo k odběru periferní krve před a po zahájení nové linie chemoterapie. Stratifikace proběhla podle předem stanovených příznivých (< 5 CTC/7,5 ml krve) nebo nepříznivých výsledků (≥ 5 CTC/7,5 ml krve). Z 276 zařazených pacientů bylo hodnoceno 231 pacientů. Pacienti s nepříznivým počtem CTC před léčbou měli kratší OS (medián 11,5 vs. 21,7 měsíců). Nepříznivý počet CTC po léčbě také predikoval kratší OS v období dvou až 20 týdnů (medián OS: 6,7–9,5 vs. 19,6–20,7 měsíců). U pacientů s iniciálně nepříznivým počtem CTC, u kterých byl po léčbě zjištěn příznivý počet CTC, se OS prodloužil (6,8 až 21,3 měsíců). Tato studie tedy stanovila přítomnost ≥ 5 CTC v 7,5 ml krve jako nepříznivý prognostický faktor, zatímco pokles počtu CTC po léčbě jako příznivý prognostický faktor (9, 10). V další rozsáhlé prospektivní studii Scher et al. hodnotili potenciál počtu CTC jako zástupného markeru účinnosti léčby u 711 pacientů s mCRPC předléčených docetaxelem. Počet CTC ≥ 5/7,5 ml po 12 týdnech léčby abirateron acetátem (AA) byl spojen s horším OS. Navíc kombinace počtu CTC a hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) představovala zástupný marker celkového přežití – dvouletý OS byl ve skupině s nízkým rizikem 46 % (CTC < 5/7,5 ml a LDH < 250 U/l) oproti dvěma procentům ve vysoce rizikové skupině (≥ 5 CTC/7,5 ml krve a LDH > 250 U/l) (11, 12). Lze předpokládat, že hodnocení počtu CTC může stanovit prognózu pacientů s mCRPC jak před, tak i během léčby, a také, že počet CTC může být použit společně s hladinou PSA jako zástupný marker při určení OS (13).

Hladina laktát dehydrogenázy

Je známo, že nádorové buňky mají odlišný metabolismus od zdravých buněk, což jim poskytuje selektivní výhodu v jejich proliferaci a přežití. Vzhledem k rychlému dělení jsou nádorové buňky často nuceny využívat jako hlavní energetický metabolismus anaerobní glykolýzu, což je spojeno se závislostí na glukóze a vyšší produkcí laktátu. Enzym LDH v této reakci katalyzuje redukci pyruvátu na laktát a její zvýšená hladina proto bývá často zvýšená u agresivních tumorů (14). Mnoho studií prokázalo, že kromě zásadní role v metabolismu nádorových buněk dochází k elevaci LDH i při proliferaci, invazi a metastazování buněk. Vysokou koncentrací LDH v séru proto pozorujeme u řady onkologických onemocnění (15). Li at al. zkoumali, zda vysoká koncentrace LDH koreluje s negativní prognózu u pacientů s mKP. Autoři provedli rozsáhlou metaanalýzu, do které zahrnuli 9 813 pacientů s mKP z celkem 38 studií. Potvrdili, že vyšší hladiny LDH u pacientů s mKP významně korelují s horším OS a horším přežitím bez progrese (PFS – progression free survival). Analýza jednotlivých podskupin prokázala, že negativní prognostický dopad vyšších hladin LDH na onkologické výsledky mKP byl významný bez ohledu na etnickou příslušnost, rok publikace, velikost vzorku, typ analýzy, typ léčby, věk a stav onemocnění. Výše uvedené studie potvrdily, že vysoká koncentrace LDH souvisí s negativní prognózou u pacientů s mKP (16).

TKÁŇOVÉ PROGNOSTICKÉ FAKTORY

Gleasonovo skóre/International Society of Urological Pathology Grading KP popisujeme pomocí Gleasonových stupňů 3–5. Z dříve užívaného rozmezí Gleasonových stupňů 1–5 byly po modifikaci skóre v roce 2005 Mezinárodní společností pro urologickou patologii (ISUP – International Society of Urological Pathology) stupně 1 a 2 vyřazeny. Gleasonovo skóre (GS) následně představuje součet nejčastějšího a pak druhého nejčastějšího stupně. Pokud detekujeme přítomen pouze jeden stupeň, pak se GS rovná dvojnásobku stupně a pokud ve vzorcích pozorujeme tři různé stupně, tak GS zahrnuje nejčastější plus nejvyšší stupeň bez ohledu na procento z celé nádorové tkáně (17). Další zásadní modifikace skóre nastala v roce 2014, kdy se nově začaly používat třídy dle ISUP od 1 do 5, které rozlišují nejasnosti gradingu u pacientů s GS 7. Nově dle konsenzu ISUP z roku 2019 do gradingu zařazujeme přítomnost intraduktálního karcinomu, která představuje negativní prognostický faktor. Vysoké GS řadíme mezi negativní prognostické faktory.

KLINICKÉ PROGNOSTICKÉ FAKTORY

Performance status

Performance status (PS) slouží ke zhodnocení celkového stavu pacienta. Nejčastěji používané škály jsou:

• Karnofského performance status (KPS) od 0 do 100 bodů (18)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 5 bodů (19)

ČÍM NIŽŠÍHO SKÓRE PACIENT DOSÁHNE, TÍM HORŠÍ PROGNÓZU MÁ

Bolest spojená s nádorovým postižením skeletu

Bolest spojená s nádorovým postižením skeletu u KP (PCIBP – prostate cancer induced bone pain) je ochromující, chronický, morbidní stav, který významně zasahuje do funkční kapacity a kvality života (20). Nádorové buňky, buňky kostní matrix a také zánětlivé buňky produkují mediátory, které aktivují nociceptory, poškozují nervová vlákna a vylučují růstové faktory odpovědné za patologický růst a reorganizaci senzorických a sympatických nervových vláken, která inervují kosti, a za tvorbu neuromu. Všechny tyto procesy vedou k periferní a centrální senzibilizaci, a tím k refrakterní bolesti (21). Metastázy ve skeletu jsou nejčastěji lokalizovány v obratlích (69 %), dále v pánevních kostech (41 %), dlouhých kostech (obvykle proximální femur) (25 %) a lebce (14 %) (22). Přesné mechanismy, které způsobují metastazování KP přednostně do kostí, nejsou jasné. Jeden z aspektů představuje krevní zásobení. Krev z prostaty odtéká do plexus venosus prostaticus, z něhož se krev vlévá do vena iliaca interna, která se propojuje s plexus venosi vertebrales (Batsonovou pletení) (23, 24). Je třeba zdůraznit, že lokalizace a množství metastatických kostních lézí ne vždy koreluje s intenzitou pociťované bolesti. Někteří pacienti s diseminovaným onemocněním pociťují slabou až střední bolest, zatímco jiní pacienti s jedinou lézí uvádějí silnou nebo velmi silnou bolest (25). Proto je nutné ke každému pacientovi s PCIBP přistupovat individuálně. Vztah mezi prognózou pacientů s mCRPC a PCIBP studovali Halabi a spol. Ve studii hodnotili 599 mužů s mCRPC, PS dle ECOG 0-2, kteří vyplnili standardizovaný dotazník Brief Pain Inventory (BPI), který posuzuje dopad bolesti na řadu každodenních činností a kvalitu života. Mezi skórem intenzity bolesti z dotazníku BPI a rizikem úmrtí byla statisticky významná souvislost. Medián doby přežití byl 17,6 měsíce u mužů se slabou bolestí a 10,2 měsíce u mužů udávající vysokou bolest. Intenzita bolesti byla nepřímo spojena s pravděpodobností poklesu PSA. Tato analýza potvrdila, že přítomnost bolesti je statisticky významným negativním prognostickým faktorem (26).

Sarkopenie

Sarkopenii (SP) definujeme jako progresivní a generalizované postižení skeletálních svalů spojené s větší pravděpodobností nepříznivých událostí včetně pádů, zlomenin, fyzické nemohoucnosti a mortality (27). Z klinického hlediska dělíme SP na primární a sekundární. Primární SP představuje proces spojený se stárnutím organismu, u kterého neidentifikujeme další příčiny. Oproti tomu se na sekundární SP, kromě stárnutí, podílejí i další faktory, jako jsou onemocnění (malignity, zánětlivé stavy, neurologická onemocnění a další), fyzická inaktivita nebo malnutrice (podvýživa, malabsorpce, anorexie vyvolaná léčbou, obezita) (28). K rychlé diagnostice využíváme jednoduchý dotazník SARC‑F. Ten se skládá z pěti částí, které značí zkratka dotazníku: S – strenght (síla), A – assistance in walking (asistence při chůzi), R – rise from a chair (vstávání ze židle), C – climb stairs (chůze do schodů), F – falls (pády). Každá část je obodována 0–2 body. Maximální počet je 10 bodů, minimum 0 bodů, pokud je součet bodů ≥ 4, můžeme u pacienta predikovat vznik SP (29). Ohataka et al. analyzovali soubor 77 pacientů s mCRPC, kteří podstoupili chemoterapii docetaxelem. Cílem studie bylo objasnění korelace mezi podáním chemoterapie a SP a dále zjistit vliv SP na dobu přežití. Sarkopenii definovali stanovením indexu kosterního svalstva (SMI – skeletal muscle index), který se určuje pomocí plochy kosterního svalstva na CT vztažené na druhou mocninu výšky pacienta. Cutoff v této studii byl stanoven na index musculus psoas major v úrovni obratle L3 < 5,7 cm2/m2. Autoři zjistili SP u 26 (34 %) pacientů. Střední doba sledování byla 499 dní a během tohoto období zemřelo 35 (45 %) pacientů, přičemž pacienti se SP vykazovali po zahájení léčby významně kratší dobu přežití. Tato studie potvrdila, že SP je negativním prognostickým faktorem tolerance léčby docetaxelem, a také zvyšuje riziko úmrtí (30).

Vznik kostních příhod

Karcinom prostaty má nejvyšší výskyt kostních metastáz ze všech urologických malignit (31).

Růstem metastatických nádorových buněk a jejich kostní destrukcí může docházet ke kostním příhodám (SREs – skeletal related events). Mezi SREs řadíme patologické zlomeniny a s nimi spojené operační výkony na kostech, kompresi míchy, paliativní radioterapii skeletu a nutnost užívání antiresorpční léčby (32, 33). Vzhledem k tomu, že se KP vyskytuje především u starší populace pacientů, u které je vysoká prevalence osteoporózy, použití ADT jako léčebné metody má kumulativní škodlivé účinky na kostní minerální hmotu, což zvyšuje riziko zlomenin skeletu (34). To prokázala i práce z roku 2005, ve které autoři analyzovali záznamy více než 50 000 mužů s diagnózou KP a incidencí SREs s následnou nutností hospitalizace. U pacientů, kteří splnili podmínku pětiletého přežití, prodělalo SREs 19,4 % pacientů na ADT, ve srovnání s 12,6 % mužů, kteří ADT neměli. V analýzách proporcionálních rizik, upravených pro charakteristiky pacienta a nádoru, existoval statisticky významný vztah mezi ADT a následným rizikem zlomeniny (35). Další autoři hodnotili korelaci výskytu patologické fraktury s OS u 195 pacientů s KP na ADT. Pomocí vícerozměrné analýzy bylo zjištěno, že medián OS dosáhl 121 vs. 160 měsíců u mužů s anamnézou vs. bez anamnézy fraktury skeletu od diagnózy KP (36).

CHAARTED kritéria

Americká studie Chemo‑hormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer (CHAARTED) publikovaná v roce 2018 zahrnovala 790 pacientů s metastatickým hormonsenzitivním KP (mHSPC – metastatic hormone sensitive prostate cancer) ≤ 2 s ECOG. Pacienti byli randomizováni 1 : 1 k podání docetaxelu a ADT nebo k ADT samotné. Primární cíl předpokládal, že pacienti v rameni s docetaxelem budou mít o 33 % delší OS ve srovnání s kontrolní skupinou. Efekt docetaxelu však byl prokázán pouze ve skupině pacientů s tzv. vysokoobjemovým onemocněním (HV – high volume), které autoři definovali jako přítomnost viscerálních metastáz nebo čtyř a více kostních metastáz, z nichž alespoň jedna metastáza byla lokalizována mimo osový skelet. U těchto pacientů dosáhl medián OS signifikantně vyšších hodnot (49,2 měsíců vs. 32,2 měsíců). Ostatní pacienty autoři zařadili do skupiny s nízkoobjemovým onemocněním (LV – low volume) a v této skupině nebyl rozdíl statisticky významný. Díky této studii nově vzniklo rozdělení pacientů do dvou prognostických skupin dle tzv. CHAARTED kritérií. Z této studie vyplývá, že pacienti s HV onemocněním mají horší prognózu (37).

High Risk vs. Low Risk onemocnění

Studie LATITUDE randomizovala celkem 1 199 pacientů s mHSPC, k podání AA a prednisonu s ADT nebo ADT s dvojím placebem. Zařazeni byli pacienti spadající do prognosticky rizikové skupiny (high risk) s PS 0–2, mKP a splňující nejméně dvě z následujících kritérií: GS 8–10, nejméně tři kostní ložiska nebo přítomnost měřitelných viscerálních metastáz. Primární cíle této studie sledovaly OS a přežití bez radiografické progrese (rPFS – radiographic progression free survival). Po střední době sledování autoři zjistili, že AA snížil riziko úmrtí o významných 38 %. Střední doba rPFS byla také signifikantně nižší, a to o 53 %. Studii proto brzo otevřeli a všem pacientům, kteří užívali dvojí placebo, nabídli léčbu AA (40).

Metachronní vs. synchronní (de novo) metastatické onemocnění

Další americká retrospektivní studie, publikovaná v roce 2018, analyzovala kohortu pacientů, léčených na Dana‑Farber Cancer Institutu, Boston, USA v letech 1990–2013, které rozdělili do následujících skupin: pacienti s LV a HV onemocněním a dále na pacienty s metachronními metastázami (metastázy zjištěné s časovým odstupem od zjištění primární diagnózy) a pacienty se synchronními (nebo-li de novo) metastázami. Bylo prokázáno, že pacienti s LV onemocněním a metachronními metastázami měli významně delší OS (92,4 vs. 25,6 měsíců), a také delší čas do progrese do mCRPC (43,2 vs. 12,2 měsíců). Z výše uvedeného vyplývá, že synchronní onemocnění zhoršuje prognózu (41).

ZÁVĚR

V současné době neexistuje žádná standardizovaná klasifikace pacientů s mKP dle prognostických skupin. Pacienty zařazujeme do těchto skupin dle prognostických faktorů, které dělíme do tří skupin – sérové (PSA, PSA‑V, PSA‑DT, hladina PSA po sedmi měsících ADT > 4 ng/ml, tekutá biopsie, hladina LDH), tkáňové (vysoké Gleasonovo/ISUP skóre) a klinické (nízké skóre PS, přítomnost PCIBP, přítomnost SP, výskyt SREs, zařazení pacienta do skupiny high volume a do skupiny high risk onemocnění a synchronní onemocnění).

Střet zájmů: Autorka prohlašuje, že má následující možný konflikt zájmů: přednášející Ipsen.

Prohlášení o podpoře: Podpořeno projektem MZ ČR – RVO‑VFN64165.

Došlo: 20. 2. 2023
Přijato: 28. 4. 2023

Kontaktní adresa:
MUDr. Alžběta Kantorová
Urologická klinika VFN a 1. LF UK
Ke Karlovu 6
128 00 Praha 2
e‑mail: alzbeta.kantorova@vfn.cz

Ces Urol 2023; 27(2): 86-94