Neuronal Ceroid Lipofuscinosis. Closing Chapter of a Long Story
Neuronální ceroid lipofuscinózy. Závěrečná
Neuronální ceroid lipofuscinózy představují skupinu dědičně podmíněných autosomálně recesiv-ních (výjimečně dominantních) onemocnění, která vzdorovala a do jisté míry stále vzdoruje defi-nitivnímu objasnění podstaty na molekulární úrovni. Společným rysem všech forem na klinickéúrovni je těžké neurologické postižení, provázené, kromě výjimek, postižením retinálním. Visce-rální příznaky, přes přítomnost střádání, nejsou známy, nebo jsou zcela výjimečné. Dnes je známocelé spektrum variant klinického průběhu, v němž však existují určité standardní historickéfenotypy, z nichž většina byla přiřazena určitému genotypu. Na úrovni buněčné jde o procescharakterizovatelný jako dědičně podmíněné lyzosomální střádání autofluorescentního hydrofob-ního materiálu, jehož podstatnou součástí jsou hydrofobní proteiny, zejména podjednotka c mito-chondriální ATP syntetázy a estery dolicholu s pyrofosfátem vázaným na cukerný řetězec bohatýna manózu. U jedné z forem (NCL1) je dominantním proteinem dvojice saposinů (A, D). Elektro-noptický vzhled je z největší části membranózní o různém uspořádání a periodicitě membrán,s různou tendencí ke kondenzaci nebo vakuolární distenzi nebo je zcela amorfní. Následky tohotoprocesu jsou pro biologii postižených buněk diametrálně odlišné. Neurony CNS zanikají, zatímcou ostatních postižených buněk jsou změny minimální. Patogeneze na molekulární úrovni začalabýt rozpoznávána teprve zavedením molekulárně genetických technik, pomocí kterých byla obje-vena skupina genů zodpovědných za klasické historické fenotypy. Tak původní infantilní forma(NC1) je dnes definována jako deficit palmitoylprotein thioesterázy (gen v lokusu 1p32), původnípozdně infantilní forma (NCL2) jako deficit pepstatin resistentní proteinázy (gen v lokusu11p15.5) a původní juvenilní forma (NCL3) jako defekt genu v lokusu 16p11.2-12.3, jehož proteinpostrádá doposud jakoukoliv funkční specifikaci. U tzv. časně juvenilní formy, zvané též varian-tní pozdně infantilní, byly prokázány dva kandidátní geny, jeden v lokusu 13q21 (NCL5), druhýv lokusu 15q21-23 (NCL6). Nejméně probádaná je stále forma adultní (Kufsova). V poslední době seobjevily dvě další formy NCL se samostatnými lokusy. Díky zavedení molekulárně genetickédiagnostiky se daří prokazovat v každém genotypu, vedle standardních fenotypů, řadu dalšíchfenotypových variant. Původní historické dělení NCL na bázi fenotypu se tak definitivně změnilona klasifikaci založenou na bázi genotypu a biochemie.
Klíčová slova:
neuronální ceroid lipofuscinóza - lyzosomální střádání - molekulární patogeneze -
Authors:
M. Elleder
Authors place of work:
Ústav dědičných poruch metabolismu, 1. LF UK a VFN, Praha
Published in the journal:
Čes.-slov. Patol., , 2000, No. 2, p. 43-59
Category:
Summary
Neuronal ceroid lipofuscinoses represent a group of diseases which has until quite recently resis-ted definite elucidation of the underlying defect(s) on the molecular level. The common feature ofall the NCLs is a serious and progressive neurological disorder, accompanied, with only fewexceptions, by retinal degeneration. Visceral symptoms, despite the presence of the storage pro-cess, are absent, or minimal. There are many clinical variants of the disease process, amongwhich a set of standard, historical phenotypes exists found to be linked to specific genotypes. Thedisorder is inherited and transmitted as an autosomal recessive trait. At the cellular level, it isfeatured by lyzosomal storage of autofluorescent hydrophobic material, the substantial part ofwhich consists of hydrophobic proteins and esterified dolichol. The dominant protein is thesubunit c of mitochondria ATP synthase. In one NCL type (NCL1) the dominant proteins aresaposins A and D. Ultrastructural appearance is membranous with several relatively specificpatterns with some tendency to condensation or, namely in NCL3 to vacuolar distension. Amor-phous appearance is associated with NCL1. The impact of the disease process on the cell biologydiffers substantially depending on the cell type. The brain neurons are most seriously affectedand degenerate, whereas other cell types mostly survive without detectable deterioration. Patho-genesis at the molecular level is now being elucidated using the modern molecular biology techni-ques, which have already enabled unravelling of a set of genes controlling majority of thestandard historical phenotypes. The original infantile form of NCL (NCL1) is now defined aspalmitoyl protein thioesterase deficiency (gen at the 1p32 locus), the late infantile form (NCL2) aspepstatin resistent proteinase deficiency (gen at the 11p15.5 locus) and the original juvenile form(NCL3) as a defect of the specific gene (locus 16p11.2-12.3), the product of which, the NCL3 prote-in, still lacks functional characterization. Two gene loci have been identified in the so-called earlyjuvenile, or variant late infantile NCL. One of them is in the 13q21 locus (NCL5 or Finnish variantlate infantile form), the second is in the 15q21-23 one (NCL6). Kufs form remains the least definedform of NCL. Recently two novel NCL variants were described with specific loci. Thanks tointroduction of molecular genetic based diagnosis it was possible to recognize, besides the standard phenotype, existence of further phenotypic variants. The phenotype based scheme of NCLhas thus been definitely substituted by classification based on genotype and biochemistry.
Key words:
neuronal ceroid lipofuscinosis - lysosomal storage - molecular pathogenesis - classifica-
Štítky
Anatomical pathology Forensic medical examiner ToxicologyČlánok vyšiel v časopise
Czecho-Slovak Pathology
2000 Číslo 2
Najčítanejšie v tomto čísle
- Neuronal Ceroid Lipofuscinosis. Closing Chapter of a Long Story
- Atypical Oxyphilic Metaplasia of the Uterine
- Assessment of Amphetamine and Metamphetamine in Human Hair by the
- Immunohistochemical Methods in the Differential Diagnosis of Primary