Primární neuroendokrinní karcinom jater

Súhrn

Primární neuroendokrinní karcinom jater patří ke vzácně se vyskytujícím nádorům, který pravděpodobně vychází z roztroušených neuroendokrinních buněk žlučových cest. V našem případě šlo o 72-letého muže, u kterého docházelo postupně k úbytku váhy a k průjmům. Vzhledem k tomu, že pacient pobýval v Dominikánské republice, pomýšlelo se na parazitární onemocnění. To se však neprokázalo. Dalším vyšetřením byla zjištěna nádorová infiltrace jater. Byl proveden cytologický odběr tenkou jehlou z místa nádoru.

Vyšetření ukázalo, že se jedná o neuroendokrinní karcinom. Nádorové buňky exprimovaly neuroendokrinní markery (chromogranin, synaptofyzin, CD56 a NSE) stejně tak i epitelový marker AE1-AE3. Nádor byl považován za metastázu primárního nádoru, který se pravděpodobně nachází v gastrointestinálním traktu. Pacient se podrobil zevrubnému klinickému vyšetření včetně gastroskopie, kolonoskopie, ¹¹¹In-oktreoskenové scintigrafii, počítačové tomografii a vyšetření magnetickou rezonancí. Metody ukázaly metastázy v obratlech, pánvi, dlouhých kostech a lebce. Žádné další nádorové ložisko v plicích, v gastrointestinálním traktu nebo v pankreatu nebylo zjištěno. Pacient postupně kachektizoval a zemřel.

Pitva ukázala masivní multicentrickou nádorovou infiltraci jater. Histologicky šlo o dobře diferencovaný neuroendokrinní karcinom, který přecházel do intermediálních až malých buněk. V gastrointestinálním traktu, plicích a ani v pankreatu se při pitvě žádné nádorové ložisko nenašlo. Domníváme se, že šlo o primární neuroendokrinní karcinom jater.

Klíčová slova:
neuroendokrinní karcinom – játra – primární nádor

Většina dobře diferencovaných neuroendokrinních nádorů (WDNET) a dobře diferencovaných neuroendokrinních karcinomů (WDNEC) vzniká v gastrointestinálním traktu (GIT), méně často v plicích a v pankreatu. V játrech je jejich výskyt vzácný. Ojediněle jsou v játrech popsány i špatně diferencované neuroendokrinní karcinomy (malobuněčné karcinomy) (1–3). WDNET popsal jako první v játrech Edmondson v r. 1958 (4,5). Množství publikovaných případů je několik desítek, Modlin a spol. v r. 2005 (6) uvádějí 95 případů. Soga (2) v japonském registru zjistili 126 takových nádorů. Většina patří k WDNET. Nádory se odvozují pravděpodobně z neuroendokrinních buněk, které jsou roztroušeny mezi buňkami sliznice žlučových cest. Obdobně je tomu tak i u primárních neuroendokrinních nádorů žlučníku. Dřívější koncepce odvozovaly neuroendokrinní buňky z neurální lišty. V současné době se jejich embryologický původ odvozuje z endodermu. Podle některých autorů (4) mohou tyto nádory vznikat i z aberantních tkání pankreatu v jaterním parenchymu a případně i pluripotentních jaterních buněk (5,6).

MATERIÁL A METODIKA

72-letý muž byl přijatý do nemocnice s průjmy, které trvaly 2 měsíce, a s úbytkem váhy. Zavádějící informací byl pacientem uváděný pobyt v Dominikánské republice. V klinických úvahách bylo parazitární onemocnění. Vyšetření ultrazvukem ukázalo mnohočetná ložiska v játrech. To bylo potvrzeno počítačovou tomografií (CT) a magnetickou rezonancí (MR). Kromě jater se objevil ložiskový proces v obratlech. Zjistilo se, že v moči bylo výrazně zmnožené množství 5-hydroxyindoloctové kyseliny a chromograninu. Vyšetření ¹¹¹In-octreoskenovou scintigrafií ukázalo zvýšenou denzitu somatostatinových receptorů v jaterním parenchymu bez pozitivních ložisek v GIT, pankreatu a plících. Pro morfologické vyšetření jsme měli k dispozici tenkojehlovou cytologii a nekroptický materiál. Ten byl zpracován parafinovou technikou a řezy byly standardně barveny hematoxylinem a eozinem.

Imunohistologické vyšetření. Imunohistologické vyšetření bylo provedeno metodou avidin-biotin komplex (ABC metoda). Přitom byly provedeny pozitivní a negativní kontroly. Pro vyšetření byly použity následující protilátky (v závorce je pracovní ředění): pancytokeratin AE1-AE3, klon AE1-AE3 (1:50); CK20, klon Ks 20.8 (předředěná); CK7, klon OV-TL 12/13 (1:50); NSE, klon 2F11¹ (1:50); anti-human hepatocyte, klon OCH1E5 (1:50); polyclonal rabbit anti-human gastrin (1:2000); polyclonal rabbit anti-human somatostatin code A0566 (1:1000); monoclonal mouse anti-human serotonin, klon 5HT-H209 (1:100); polyclonal rabbit anti-human glucagon, code A0565 (1:1000). Tyto protilátky jsou produkty fy DAKO Glostrup, DK; synaptofyzin, klon 27G12 (1:100); chromogranin, klon 5H7 (1:100), protilátky pocházejí od fy NOVOCASTRA, Newcastle-upon-Tyne, UK; CA 19-9, klon 1116-NS-19-9 (1:100) LSBio, Seattle; rabbit anti-Pancreatic Polypeptide, klon 18-0043 (1:100), Invitrogen GmbH, Lofer, Rakousko; VIP (vasoactive Intestinal Peptide), (1:500), Immunostar, USA.

POPIS PŘÍPADU

Cytologické vyšetření tenkou jehlou ukázalo, že jde o nádor tvořený středně velkými a malými hyperchromními buňkami. Nádorové buňky vykazovaly pozitivitu s následujícími markery: AE1-AE3, chromograninen, synpatofyzinem, CD56 a NSE. Závěr vyšetření konstatoval, že se jedná nejspíše o metastázu špatně diferencovaného neuroendokrinního karcinomu do jater.

Pacient stále trpěl kolikovitými bolestmi břicha, průjmy a úbytkem váhy. Vzhledem k tomuto závěru byla provedena série klinických vyšetření (včetně gastroskopie a kolonoskopie) s cílem zjistit primární nádorové ložisko. To se však nepodařilo. Vyšetření močového měchýře ani ledvin neukázalo nádorové změny. I přes zevrubné klinické vyšetření pomocí CT, MR a oktreoskenové scintigrafie nebylo, kromě jater, odhaleno žádné jiné nádorové ložisko v GIT nebo v plicích. V kostech se prokázala metastatická ložiska (obratle, pánev, dlouhé kosti, lebka). Pacient postupně kachektizoval a za 8 měsíců od stanovení diagnózy zemřel. Při pitvě bylo zjištěno, že játra jsou zvětšená a infiltrovaná velmi četnými ložisky a uzly velikosti až 3,5 cm (Obr. 1,2). Při pitvě GIT, pankreatu a plic se nádorové změny nenašly. Nádorová ložiska byla přítomna v obratlech Th6–L5 a dále podle oktreoskenové scintigrafie ve sternu, dlouhých kostech, pánvi a lebce. Histologicky byla v játrech přítomna nádorová ložiska tvořená středně velkými a malými nádorovými buňkami s kulatými nebo lehce oválnými hyperchromními jádry. Buňky byly uspořádány do acinů na periferii s palisádovitým uspořádáním (Obr. 3). Tato ložiska plynule přecházela v pruhy, snopce a ložiska malých hyperchromních buněk (Obr. 4). Mitotická byla < 2 mitózy/10 HPF, proliferační marker Ki-67 byl v úsecích nejvyšší aktivity asi 5 %/10 HPF. Imunohistologicky nádor exprimoval obdobné markery jako bylo uvedeno výše u punkčního cytologického vyšetření (Obr. 5,6,7). Vzhledem k tomu, že jak opakovaná klinická vyšetření tak pitva neobjevily žádné jiné primární nádorové ložisko, případ byl uzavřen jako WDENC jater. Histologicky nádor přecházel do středně velkých a malých buněk. Protilátky proti serotoninu, somatostatinu, gastrinu, VIP, glukagonu, pankreatickému polypeptidu, proti lidským hepatocytům se v nádorových buňkách neexprimovaly.

DISKUZE

Většina (asi 85 %) WDNET a WDNEC se objevuje v GIT, pouze asi 10 % vzniká v plicích. Ve zbývajících případech se tyto nádory objevují v larnygu, tymu, ledvinách ováriích a v kůži. Nejčastější lokalizace neuroendokrinních nádorů v GIT jsou: apendix, ileum, jejunum, rektum a tlusté střevo. V plicích se objevují převážně WDNET a jen vzácně jde o WDNEC (7). V játrech je přítomnost všech primárních neuroendokrinních nádorů neobvyklá. Stejně je tomu tak i ve žlučníku. Zde se nádory pravděpodobně také odvozují z roztroušených neuroendokrinních buněk sliznice a mohou sekundárně prorůstat do jater (8–11). Množství neuroendokrinních buněk v epitelu žlučovodů může výrazně kolísat. Roskams a spol. (12) ukázali, že některé buňky drobných žlučovodů při regeneraci jater získávají neuroendokrinní charakteristiky jak po stránce imunohistologické, tak i elektronově mikroskopické. Slouží jako fakultativní kmenové buňky, které se aktivují, když je regenerace hepatocytů nedostatečná nebo potlačená. Obdobně je tomu tak i u některých hepatocytů v periportální oblasti. V pozdějších fázích regenerace, buňky transformují v jiný buněčný typ, který již nemá neuroendokrinní charakteristiky. Pravděpodobně látky ze sekretorických granulí vedou k apokrinnímu či parakrinnímu ovlivnění a transformaci do jiných buněčných linií.

Játra jsou orgánem, kam velmi často metastazují nádory GIT, včetně neuroendokrinních karcinomů. Proto jsou zprávy o výskytu primárních neuroendokrinních nádorů jater přijímány s určitou nedůvěrou. Dala a spol. (13) naopak uvádějí, že přehnaná nedůvěra nedovolí některé nádory diagnostikovat jako primární jaterní nádory. Ty pak unikají ze statistických přehledů. V současné době je v klinické praxi řada sofistikovaných a dostatečně citlivých metod, které mohou primární ložisko v GIT odhalit. Tyto metody byly užity i v našem případě (oktreoskenová scintigrafie, CT, MR, gastroskopie, kolonoskopie). Samotné imunohistochemické vyšetření nádoru nemůže v současné době rozlišit mezi metastatickým rozsevem a primárním neuroendokrinním nádorem jater. U nádorových buněk jsme se snažili pomoci protilátek zjistit tvorbu některých hormonů (somatostatinu, glukagonu, serotoninu, gastrinu, VIP, PP), ale výsledek vyšetření byl zřejmě negativně ovlivněný autolýzou nekroptického materiálu. Nádorové buňky rovněž nereagovaly s protilátkou proti lidským hepatocytům a také výsledek reakce nádorových buněk s proliferačním markerem Ki-67 byl zřejmě ovlivněný autolytickým procesem.

Na molekulárně genetické úrovni Zhao a spol. (7) hledali rozdíly na mezi WDNET v GIT a v plicích. Prokazovali alterace genomu metodami komparativní genové hybridizace a pomocí interfázové fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Domnívají se, že nádory v obou lokalizacích se vyvíjejí rozdílnou molekulárně genetickou cestou. U nádorů GIT prokázali inaktivaci jednoho nebo několika supresorových genů na chromozomu 18, zatím co u plicních WDNEC jde spíše o inaktivaci genů na chromozomu 11q.

Spolehlivou metodou, kterou můžeme primární mimojaterní lokalizaci zjistit je pitva a následné histologické vyšetření. Ta byla v našem případě provedena a ani podrobné vyšetření GIT včetně pankreatu neukázalo nádorovou infiltraci. Do širšího rámce neuroendokrinních nádorů jater je možné zahrnout i případy dříve publikovaných nádorů: hepatocelulárního karcinomu či cholangiocelulárního karcinomu s neuroedokrinním syndromem (5,6,14). Hepatocelulární karcinomy se většinou objevují u nemocných s jaterní cirhózou zatímco primární neuroendokrinní nádory se nacházejí v necirhotických játrech. Histologicky často buňky hepatocelulárního karcinomu připomínají hepatocyty. Mají poměrně obsáhlou eozinofilní cytoplazmu. Imunohistologicky jsou pozitivní s protilátkou proti lidským hepatocytům a také s protilátkou proti karcinoembryonálnímu antigenu (CEA) v intercelulárních kanalikulech. Tyto markery se v našem případě neexprimovaly. Avšak podle některých sdělení (15,16) mohou neuroendokrinní nádory rovněž exprimovat markery adenokarcinomů jako jsou CEA a CA19-9. Cholangiocelulární karcinom zpravidla exprimuje cytokeratin 7 (17,18).

Rovněž radiologický obraz může přispět k diagnóze. Hepatocelulární karcinomy jsou často hypervaskulární, s prominujícími novotvořenými cévami, arterio-venózními shunty a vaskulárními jezírky.

Primární neuroendokrinní nádory jater se objevují nejčastěji u pacientů v průměrném věku kolem 50 let. Byly však popsány i případy u dětí ve věku 8–11 let (19). Zpravidla se nádor projevuje jako jedno nádorové ložisko velikosti kolem 10 cm, místy v okolí s menšími satelitními nádorovými uzly. V zobrazovacích metodách má nádorové ložisko často cystickou úpravu připomínající až hemangiom. Metastazují do kostí a do lymfatických uzlin (2,20). V našem případě nádor rostl multicentricky. Dispersní nádorový rozsev v jaterním parenchymu značně připomínal metastázy. Podobné případy byly již publikovány v několika předcházejících sděleních (4,21–24,26). Ojediněle jsou v literatuře zaznamenány i případy primárního špatně diferencovaného neuroendokrinního karcinomu (malobuněčného karcinomu) jater, který je histologicky neodlišitelný od obdobného nádoru plic (27–29).

Primární neuroendokrinní nádory jater se objevují vzácně. Vždy je nutné vyloučit metastatický rozsev do jater. Mnohdy se to v průběhu života pacientů nepodaří a pak teprve pitva může vést k jednoznačnému závěru.

PODĚKOVÁNÍ

Autoři děkují Dr. O. Koperek z Klinisches Institute für Pathologie, AKH Vídeň, za pomoc při imunohistologickém vyšetření speciálními protilátkami.

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. J. Mačák, CSc.

Ústav patologie LF OU a FN Ostrava-Poruba

Tř. 17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava-Poruba

tel: 737054581

e-mail: macak.jirka@seznam.cz