Diabetes mellitus a chronické srdcové zlyhávanie

Súhrn

Pacienti s diabetes mellitus (DM) majú 2- až 4-krát vyššie riziko rozvoja srdcového zlyhávania, pričom bolo preukázané, že zvýšenie glykovaného hemoglobínu (HbA1c) o 1 % zvyšuje riziko srdcového zlyhávania o 8–36 %. Bolo preukázané, že až u 60 % pacientov so srdcovým zlyhávaním sa vyvinula inzulínová rezistencia. Z uvedeného dôvodu je problematika DM a srdcového zlyhávania častokrát prepojená. Bolo publikovaných veľké množstvo prác o liečbe pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním s redukovanou systolickou funkciou (HFrEF). Liečba inhibítormi SGLT2 (SGLT2i) priniesla jednoznačný benefit u diabetikov s HFrEF, ale aj u pacientov bez DM. V súčasnosti je ale relatívne malé množstvo publikovaných štúdií, ktoré by hodnotili účinnosť liečby u diabetikov s chronickým srdcovým zlyhávaním so stredne redukovanou (HFmrEF) a zachovanou systolickou funkciou (HFpEF) ľavej komory. V tomto článku chceme poukázať na tzv. evidence gap v problematike srdcového zlyhávania u pacientov s DM.

Klíčová slova:

diabetes mellitus – chronické srdcové zlyhávanie

Úvod

Aktuálne prežívame pandémiu ochorenia COVID-19, ktorá nás núti sústrediť takmer všetku našu pozornosť na výskum a diskusie ohľadom tejto problematiky. Niekedy ale preto zabúdame na svetovú, stále zhoršujúcu sa pandémiu obezity a diabetu. V súčasnosti približne 1 miliarda svetovej populácie trpí obezitou, 3,1 miliardy nadváhou, približne 500 miliónov osôb sa lieči na diabetes mellitus. Vo svete ročne zomrie celkovo 55 miliónov ľudí, pričom 4,7 milióna umrie v súvislosti s obezitou a 1,5 miliónov v súvislosti s diabetom [1]. Na druhej strane približne 822 miliónov jedincov trpí hladom a štatistiky uvádzajú, že približne 9,2 milióna zomrie na hlad [2]. Tento extrémny fenomén ľudstva ale nebudeme ďalej komentovať a sústredíme sa na jednu z komplikácií diabetu, a to na srdcové zlyhávanie (SZ). V tomto prehľadovom článku sa budeme venovať základnej patofyziológii vzniku SZ, jednotlivým podtypom SZ u pacientov s diabetes mellitus (DM) a tiež chceme poukázať na tzv. evidence gap v problematike liečby týchto podskupín pacientov. Táto problematika je veľmi komplexná a v súčasnosti je možné na ňu pozerať zo strany diabetológa alebo zo strany kardiológa. V tomto článku vám predstavujeme kardiologický pohľad na danú problematiku a chceme poukázať najmä na manažment chronického srdcového zlyhávania u pacientov s DM.

Patofyziológia chronického srdcového zlyhávania u pacientov s diabetes mellitus

Pacienti s DM majú 2- až 4-krát vyššie riziko rozvoja srdcového zlyhávania [3], pričom bolo preukázané, že zvýšenie glykovaného hemoglobínu (HbA_1c) o 1 % zvyšuje riziko SZ o 8–36 %. V literatúre sa tiež popisuje, že SZ potencuje rozvoj inzulínovej rezistencie. Bolo preukázané, že až u 60 % pacientov so SZ sa vyvinula inzulínová rezistencia [3]. V štúdiach CHARM a EMPHASIS-HF bola incidencia DM približne 2-krát vyššia v porovnaní s populáciou s podobným vekom bez SZ [4,5]. Diabetes mellitus negatívne pôsobí na myokard viacerými cestami. Jednou z nich je tzv. ischemické alebo trombotické poškodenie, pri ktorých DM potencuje rozvoj aterosklerózy, spôsobuje endoteliálnu dysfunkciu, potencuje hyperkoagulačný stav, hyperagregabilitu trombocytov, a teda signifikantne zvyšuje riziko vzniku akútneho koronárneho syndrómu (AKS). Toto tzv. ischemické poškodenie myokardu, často po AKS, vedie primárne k systolickému SZ [6]. Okrem poškodenia na úrovni koronárnych artérií bolo preukázané, že DM poškodzuje aj priamo bunky myokardu a spôsobuje tzv. diabetickú kardiomyopatiu. Tento termín popísali už v roku 1972 Rubler et al, ktorí preukázali post mortem kardiomegáliu u pacientov s DM bez poškodenia koronárnych artérii [7]. Diabetická kardiomyopatia je definovaná ako prítomnosť diastolickej alebo systolickej dysfunkcie myokardu u pacientov s DM bez predchádzajúcej príčiny, ako je hypertenzia, valvulopatia, alebo koronárna choroba srdca. Za rozvojom diabetickej kardiomyopatie stojí viacero mechanizmov, ako je inzulínová rezistencia s hyperinzulinizmom, ktoré spôsobujú hypertrofiu kardiomyocytov. Pri hypertrofii myokardu dochádza k poškodeniu plnenia ľavej komory a k rozvoju diastolickej dysfunkcie [6]. Hyperglykémia vedie ku glykácii koncových produktov, čo vedie k fibróze a svalovina myokardu sa stáva menej poddajná, čo vedie tiež k rozvoju diastolickej dysfunkcie [6,8]. Hyperglykémia vedie k aktivácii systému renín- angiotenzín-aldosterón, čo vedie k nadprodukcii angiotenzínu II a aldosterónu, ktoré indukujú hypertrofiu myokardu a jeho fibrózu, čo tiež vedie k diastolickej dysfunkcii. U pacientov s DM dochádza k poškodeniu utilizácie glukózy, a preto je využitý viac metabolizmus voľných mastných kyselín, čo je energeticky náročný proces a môže dôjsť k poškodeniu kardiomyocytov, čo môže potencovať ďalšiu dysfunkciu myokardu. Ďalším mechanizmom rozvoja diabetickej kardiomyopatie je tzv. kardiovaskulárna autonómna neuropatia, pri ktorej dochádza v úvode k poškodeniu parasympatikovej inervácie s následným poškodením aj sympatikovej inervácie. U diabetikov je tiež poškodená kalciová homeostáza, ktorá môže tiež prispievať k fibróze kardiomyocytov [7–9]. Patofyziologické zmeny zhrnuje schéma 1.

V súčasnosti podľa odporúčaní ESC pre SZ klasifikujeme SZ podľa ejekčnej frakcie (EF) ľavej komory do 3 kategórii: srdcové zlyhávanie s redukovanou systolickou funkciou (HFrEF): EF ≤ 40 %; srdcové zlyhávanie so stredne redukovanou systolickou funkciou (HFmrEF): EF 40–49 % a srdcové zlyhávanie so zachovalou systolickou funkciou (HFpEF): EF ≥ 50 % [10].

Diabetes mellitus a chronické srdcové zlyhávanie s redukovanou systolickou funkciou (HFrEF)

Problematika HFrEF je jednoznačne najviac prebádanou podskupinou a väčšina doposiaľ publikovaných štúdii, ktoré sa venovali problematike DM a srdcového zlyhávania, bola zameraná práve na podskupinu pacientov HFrEF [10]. Vo všeobecnosti sa v súčasnosti u pacientov s HFrEF postupuje podľa známych a v klinickej praxi používaných odporúčaní ESC pre liečbu chronického srdcového zlyhávania z roku 2016 (poznámka autora: v čase písania článku ešte neboli predstavené guidelines ESC pre liečbu akútneho a chronického srdcového zlyhávania 2021). Tieto známe odporúčania sumarizuje schéma 2.

V podskupine pacientov s DM a HFrEF bolo preukázané v metaanalýze, že títo pacienti na liečbe ACEi majú signifikantne nižšiu morbiditu aj mortalitu [11]. Podobné výsledky boli preukázané aj u pacientov na liečbe ARB, vrátane štúdie CHARM, v ktorej efekt kandesartanu na kardiovaskulárnu (KV) mortalitu a morbiditu nebol ovplyvnený prítomnosťou DM [12]. Rovnako subanalýza štúdie PARADIGM-HF preukázala benefit ARNi u pacientov s DM [13]. Antagonisty aldosteronových receptorov (MRA – Mineralocorticoid Receptor Antagonists) podobne preukázali konzistentný benefit liečby u pacientov s DM [14]. Liečba betablokátormi signifikantne znižovala u pacientov s DM a HFrEF mortalitu, avšak lepšie výsledky boli preukázané u pacientov bez DM [15]. Liečba ivabradínom signifikantne znižovala KV-mortalitu a znižovala počet rehospitalizácií pre SZ u pacientov s DM [16]. Benefit liečby implantovateľným defibrilátorom (ICD – Implantable Cardioverter Defibrillator) a resynchronizačnou terapiou (CRT – Cardiac Resynchronization Therapy) bol porovnateľný u pacientov s DM aj bez DM [17]. Na základe uvedeného možno povedať, že odporúčaný algoritmus ESC pre liečbu HFrEF je použiteľný aj u pacientov s DM [10].

Doposiaľ sme sa pri antidiabetickej liečbe zaoberali najmä jej kardiovaskulárnou (KV) bezpečnosťou. S príchodom sodíkovo-glukózových kontrasportér 2 inhibítorov (SGLT2i) začínáme hovoriť o KV-benefite. V štúdii EMPAREG-Outcome liečba empagliflozínom signifikantne znižovala KV-mortalitu a u pacientov s DM znížila počet hospitalizácii pre srdcové zlyhávanie o 35 % [18]. Benefit v redukcii hospitalizácií bol preukázaný aj u pacientov bez DM, u ktorých liečba empagliflozínom signifikantne znižovala počet hospitalizácii pre SZ (13,2 % vs 18,3 %; HR 0,69; 95% CI 0,59–0,81) [19]. Liečba kanagliflozínom v porovnaní s placebom u pacientov s DM znížila riziko hospitalizácii pre SZ o 33 % [20]. Ďalším z rodiny SGLT2i je dapagliflozín, ktorý bol testovaný v štúdii DAPA-HF u pacientov s redukovanou systolickou funkciou a preukázal signifikantnú redukciu KV-mortality a redukciu dekompenzácie SZ, tiež redukciu výskytu rekurentného SZ a zlepšenie symptómov v porovnaní s placebom [21]. KV-benefit preukázali aj ďalšie zo skupiny SGLT2i, ako je ertugliflozín a sotagliflozín. Práve pre uvedený skupinový efekt liečby boli SGLT2i implementované do odporúčaní Kanadskej kardiologickej spoločnosti (CCS – Canadian Cardiology Society) pre liečbu SZ. CCS odporúča SGLT2i u pacientov s HFrEF u pacientov s alebo bez DM na zlepšenie symptomóv, kvality života, redukcie rizika hospitalizácie pre SZ alebo zníženie KV-mortality [22]. Schému tohto najnovšieho guideline ukazuje schéma 3.

Diabetes mellitus a srdcové zlyhávanie so stredne redukovanou systolickou funkciou (HFmrEF)

V súčasnosti je veľmi limitované množstvo dát o liečbe pacientov s HFmrEF a DM. Doposiaľ publikované štúdie u pacientov so srdcovým zlyhávaním boli primárne zamerané na pacientov s HFrEF, pričom ďalšie podtypy srdcového zlyhávania boli sledované len okrajovo. U pacientov s HFmrEF môže byť náročnejšia diagnostika, pričom sa odporúča v prípade redukovanej EF ĽK (40–49 %) doplniť vyšetrenie tkanivovým dopplerovským vyšetrením, vyšetrením globálneho longitudinálneho strainu alebo doplniť 3D-echokardiografiu [23]. Liečba je pomerne limitovaná, pretože nie sú doposiaľ publikované prospektívne štúdie, ktoré by špecificky hodnotili efekt farmakologickej liečby u pacientov s HFmrEF a DM. Doposiaľ publikované odporúčania vychádzajú len z post-hoc analýz štúdií, ktoré len čiastočne zahŕňali aj pacientov s HFmrEF [24].

Účinnosť liečby ARB bol u pacientov s HFmrEF okrajovo hodnotený v štúdii CHARM-PRESERVED, pričom subanalýza tejto štúdie, ktorá zahŕňala len 17 % zo všetkých pacientov z tejto štúdie, preukázala signifikantnú redukuciu KV-mortality alebo hospitalizácií pre SZ u pacientov s HFmrEF [25]. Pacienti s DM a HFmrEF neboli špecificky v tejto subanalýzach hodnotení.

Ďalšou skupinou liekov, ktorá bola testovaná u pacientov s HFmrEF, sú ARNI. Tie v metaanalýze, ktorá zahŕňala > 5 500 pacientov, neznížili celkovú KV-mortalitu, ale znížili počet hospitalizácií pre symptomatické SZ a tiež zlepšenie klinických symptómov u pacientov s HFmrEF [26]. Podobne aj v multicentrickej prospektívnej štúdii PARALLAX bolo preukázané, že liečba ARNI signifikantne znížila počet hospitalizácií (o 51 %) a tiež mortalitu (o 36 %) v porovnaní s placebom [27]. Pacienti s DM a HFmrEF neboli špecificky sledovaní.

Viaceré práce potvrdili benefit liečby spironolaktónom u pacientov s HFmrEF. Metaanalýza 11 štúdií, ktorá zahŕňala > 4 500 pacientov, preukázala, že liečba spironolaktónom redukovala počet hospitalizácií, koncentrácie NT-proBNP, funkčnú triedu u pacientov s HFmrEF ale aj HFpEF [28]. Predpokladá sa, že spironolaktón znižuje progresiu fibrózy myokardu u pacientov s HFmrEF [29]. Pre uvedené výhoda je liečba spironolaktónom v odporúčaniach AHA na liečbu HFmrEF (IIb) [30]. U pacientov s DM a HFmrEF nie sú dostupné dáta.

Betablokátory nepreukázali benefit u pacientov s HFmrEF v registrovej štúdii OPTIMIZE-HF [31]. Naopak v štúdii CHART-2 bola liečba betablokátormi asociovaná s redukciou KV-mortality [32]. Metaanalýza 11 štúdii preukázala, že liečba betablokátormi bola asociovaná so zlepšením EF ĽK, ale len u pacientov so sínusovým rytmom, kým u pacientov s AF nezlepšila prognózu [33]. ESC neodporúča zatiaľ vo svojich odporúčaniach z roku 2016 liečbu betablokátormi u pacientov s HFmrEF [10]. U diabetikov nie sú dostupné dáta.

Diuretiká sú liekom, ktorý sa odporúča u pacientov HFmrEF pri známkach kongescie aj u diabetikov [10]. Zosumarizované možnosti liečby a ich kľúčové štúdie uvádza tab. 1.

O SGLT2i u pacientov s HFmrEF ešte zatiaľ len prebiehajú štúdie (EMPEROR-Preserved, DELIVER a PRESERVED-HF), u ktorých sa očakáva, že na základe ich výsledkov budú SGLT2i liekom voľby u pacientov s HFmrEF a DM [24].

U pacientov s DM a HFmrEF sú doposiaľ len veľmi obmedzené možnosti medikamentóznej liečby, bude potrebná realizácia ďalších štúdií, ktoré sa budú tejto problematike viac venovať.

Diabetes mellitus a srdcové zlyhávanie so zachovalou systolickou funkciou (HFpEF)

Väčšina pacientov s DM je prezentovaná práve HFpEF, práve preto je dôležité poznať optimálnu medikamentóznu liečbu. Podobne ako v podskupine HFmrEF je veľmi limitované množstvo dát aj u pacientov s HFpEF.

U pacientov s DM a HFpEF nebola doposiaľ poublikovaná žiadna štúdia, ktorá by hodnotila účinnosť liečby ACEi alebo ARB. Štúdia CHARM zahŕňala aj pacientov s HFpEF a približne 28 % pacientov s DM bolo zaradených v oboch ramenách štúdie. Subanalýza štúdie u pacientov s DM nie je doposiaľ publikovaná. V tejto štúdii mali pacienti na liečbe kandesartanom nižší počet hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie, nebol ale zistený rozdiel v KV-mortalite [25].

Ďalšou potencionálne použiteľnou liekovou skupinou u pacientov s HFpEF sú ARNI. Liečba ARNI v 2. fáze klinického testovania viac redukovala biomarkery SZ ako samotná liečba valsartanom [34]. V randomizovanej klinickej štúdii PARAGON-HF, ale nebola potvrdená účinnosť ARNI u pacientov s HFpEF. Táto štúdia randomizovala 4 822 pacientov so HFpEF, pričom 42,2 % malo DM. Liečba ARNI neviedla k signifikantnému poklesu KV-mortality ani neviedla k zníženiu hospitalizácií z dôvodu SZ [35]. Subanalýza u pacientov s DM žiaľ nebola publikovaná.

U blokátorov aldosterónových receptorov (MRA – Mineralocorticoid Receptor Antagonists) bolo publikovaných viacero štúdií, ktoré priniesli kontroverzné výsledky. Deswal et al v randomizovanej štúdii u pacientov s HFpEF preukázali, že liečba eplerenonom viedla k zlepšeniu diastolickej funkcie ľavej komory [36]. Ďalšia publikovaná štúdia bola randomizovaná klinická štúdia TOPCAT, ktorá celkovo zaradila 3 445 pacientov s HFpEF, pričom 32,5 % malo DM. Pacienti na liečbe spironolaktónom mali v porovnaní s liečbou placebom porovnateľnú KV-mortalitu, avšak mali nižšiu incidenciu hospitalizácií pre SZ (12,0 % vs 14,2 %; p = 0,04) [37]. Na základe výsledkov tejto štúdie ACC (American College of Cardiology) odporúča zvážiť u vybraných pacientov s HFpEF podanie MRA za účelom zníženia rehospitalizácií pre SZ [38]. Okrem toho u pacientov s DM bolo preukázané, že liečba eplerenonom bola asociovaná s redukciou objemu ľavej komory a redukciou NT-proBNP [39].

Kľučkové diuretiká sú odporúčané na redukciu znakov a symptómov kongescie u pacientov s HFpEF [10], avšak ich efekt na mortalitu a morbiditu nebol doposiaľ v randomizovaných štúdiach sledovaný.

Účinnosť liečby betablokátormi u pacientov s HFpEF nebola doposiaľ jednoznačne potvrdená. V štúdii SENIORS bola liečba nebivololom asociovaná so znížením rehospitalizácií pre SZ, avšak v tejto štúdii bolo za HFpEF považovaná EF ľavej komory ≥ 35 % [40]. Na druhej strane v japonskej štúdii nepriniesla liečba karvedilolom zlepšenie prognózy u pacientov s HFpEF [41]. Žiadna zo štúdii nebola zameraná na diabetikov s HFpEF, preto nemožno jednoznačne povedať o benefite liečby u týchto pacientov.

Ďalším bradykardizujúcim liekom testovaným u pacientov s HFpEF bol ivabradín. Liečba ivabradínom v klinickej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii EDIFY (liečba ivabradínom u pacientov s chronickým SZ so zachovanou systolickou funkciou ľavej komory). Účinnosť liečby ivabradínom bola porovnateľná s placebom [42]. Subanalýza u pacientov s diabetom nebola doposiaľ publikovaná.

Liečba SGLT2i preukázala jednoznačný klinický benefit u pacientov s HFrEF, avšak štúdie u pacientov s HFpEF stále prebiehajú. Jednou z nich je štúdia EMPEROR-Preserved (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction), ktorá plánuje zaradiť približne 5 750 pacientov s HFpEF s ale aj bez DM, ktorí budú randomizovaní na liečbu placebom alebo empagliflozínom [43]. Ďalšou prebiehajúcou štúdiou u pacientov s HFpEF s DM, ale aj bez DM je randomizovaná klinická štúdia DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure), ktorá plánuje zaradiť 6 263 pacientov, ktorí budú rozdelení na liečbu dapagliflozínom v dávke 10 mg/denne alebo placebom [44]. Výsledky týchto štúdii môžu odpovedať na otázku, či liečba SGLT2i je účinnou u diabetikov s HFpEF.

Záver

Chronické srdcové zlyhávanie u pacientov s DM je veľmi komplexnou záležitosťou a v súčasnosti je publikovaných relatívne malé množstvo štúdií, ktoré by sa tejto problematike špecificky venovali. Diabetici s HFrEF by mali byť iniciálne liečení SGLT2i, ktoré ukázali jednoznačný benefit aj u pacientov bez DM. Liečba pacientov s HFmrEF a DM je v súčasnosti málo preštudovaná a v rámci zníženia rehospitalizácií pre SZ sa zdá byť účinná liečba kandesartanom. U pacientov s HFpEF a DM so známkami kongescie sa odporúča liečba kľučkovými diuretikami, na zváženie je liečba kandesartanom a perspektívne možno liečba SGLT2i.

Konflikt záujmov

Tomáš Bolek, Matej Samoš, Jakub Benko, Jakub Jurica, Martin Jozef Péč, Marek Cingel, Marián Mokáň nemajú žiadny konflikt záujmov.

Práca bola podporená projektom v rámci operačného programu „Výskum a inovácie Európskeho fondu regionálneho rozvoja“ ITMS2014+:313011V344 „Dlhodobý strategický výskum prevencie, intervencie a mechanizmov obezity a jej komorbidít“.

 MUDr. Tomáš Bolek, PhD.

ato.bolek@gmail.com

www.unm.sk

Doručené do redakcie 27. 7. 2021

Prijaté po recenzii 30. 8. 2021