Metformín u pacientov so psoriázou

Súhrn

Metformín zostáva zlatým štandardom liečby diabetes mellitus 2. typu. Avšak ako sa preukázalo, má potencionálne výhody aj pre pacientov so psoriázou. Metformín, okrem svojho hypoglykemického účinku, má i priamy protizápalový účinok prostredníctvom aktivácie adenozínmonofosfátom aktivovanej proteínkinázy a inhibície zápalových cytokínov. Realizované štúdie naznačujú, že metformín môže zlepšiť symptómy psoriázy a metabolického syndrómu, pričom v kombinácii s inými liečebnými modalitami ukazuje ešte výraznejšie výsledky. Ďalšie dôkazy svedčia o možnej prevencii rozvoja psoriázy u diabetických pacientov a jeho kombinované použitie s inými liekmi môže viesť k zlepšeniu kvality života a zníženiu kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Zároveň štúdie preukázali bezpečnosť metformínu u pacientov so psoriázou. Avšak na potvrdenie jeho účinnosti a úlohy v liečbe psoriázy je potreba ďalších randomizovaných klinických štúdií.

Klíčová slova:

psoriáza – diabetes mellitus 2. typu – metabolický syndrom

Úvod

Zlatým štandardom liečby diabetes mellitus 2. typu (DM2T) zostáva metformín [1]. Dobré výsledky dosiahnuté s metformínom ako prvolíniovou liečbou DM2T viedli k jeho úspešnému použitiu pri mnohých ďalších ochoreniach, ako je rakovina (nádory prsníka, endometria, hrubého čreva, konečníka, prostaty, rôzne iné nádory), nealkoholické stukovatenie pečene (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease – NAFLD), chronické ochorenie obličiek, metabolický syndróm, obezita, ochorenie koronárnych artérií, syndróm polycystických ovárií a akné [2,3]. Má tiež účinky proti starnutiu, i keď popisované skôr ako nepriame prostredníctvom zlepšenia bunkového metabolizmu a hypoglykemizujúceho účinku [4], a zlepšuje účinnosť fertilizácie in vitro [5]. Niektoré štúdie preukázali prínos metformínu aj u pacientov so psoriázou.

Psoriáza je chronické papuloskvamózne, zápalové, imunologicky mediované kožné ochorenie vyskytujúce sa na celom svete, prejavujúce sa v akomkoľvek veku a vedie k značnej záťaži pre jednotlivcov a spoločnosť [6]. Kožné prejavy sú charakterizované zápalovo začervenanými, ostro ohraničenými ložiskami najrôznejšej konfigurácie s typickým striebristolesklým olupovaním. Celosvetovo sa prevalencia psoriázy pohybuje v rozmedzí 0,6–4,8 %, pričom distribúcia medzi pohlaviami je rovnaká [7]. Počas imunitnej odpovede bunkového typu sú pomocné T-lymfocyty typu 1 (Th1) a typu 17 (Th17) aktivované interleukínom 12 (IL12) a interleukínom 23 (IL23), ktoré sú produkované antigén-prezentujúcimi bunkami (APC) v koži [8]. Prostredníctvom rozličných cytokínov, ako napr. faktor nekrotizujúci nádory alfa (TNFα), dochádza k chronickej inflamácii a zmenenej epidermálnej hyperproliferácii, diferenciácii, apoptóze a neoangiogenéze a charakteristickému klinickému obrazu lézií. Je spojená s niekoľkými dôležitými komorbiditami, vrátane depresie, psoriatickej artritídy, tromboembolizmu a kardiometabolického syndrómu [9]. Imunologické a genetické štúdie identifikovali IL17 a IL23 ako kľúčové faktory patogenézy psoriázy. Psoriázu nie je možné v súčasnosti vyliečiť, ale manažment by sa mal zamerať na minimalizáciu fyzického a psychického poškodenia pacientov v rannom štádiu ochorenia, identifikáciu a prevenciu súvisiacej multimorbidity s použitím personalizovaného prístupu k liečbe.

Metformín a jeho potencionálny benefit pre pacientov so psoriázou

Okrem hypoglykemického účinku môže metformín slúžiť ako protizápalový liek aktiváciou adenozínmonofosfátom aktivovanej proteínkinázy (AMPK) v signálnej dráhe extracelulárnej signálnej kinázy 1/2, ktorá následne inhibuje aktiváciu dendritických buniek a T-buniek, ako aj bunkovú proliferáciu [10]. Práve tieto spomenuté mechanizmy môžu zvýšiť účinnosť liečby metformínom u pacientov so psoriázou [11,12]. Výsledky metaanalýzy autorov Huang et al potvrdili, že intervencia metformínom bola schopná zlepšiť účinnosť liečby, čo dokazuje zníženie Psoriatic Area Severity Index (PASI) o 75 % a zníženie erytému, šupinatenia a indurácie (ESI) o 75 % [13]. Metformín preukázal signifikantne zlepšené percento parametrov metabolického syndrómu v porovnaní so skupinou pacientov so psoriázou, ktorým bolo podávané placebo [10]. Metaanalýza autorov Huang et al taktiež preukázala, že pridanie metformínu malo priaznivé účinky na glykémiu nalačno, triglyceridy, celkový a LDL-cholesterol u pacientov so psoriázou [13]. Metformín môže pôsobiť prostredníctvom aktivácie AMPK, ktorá nielen inhibuje aktiváciu indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého, dendritických T-buniek a monocytov/makrofágov, ale tiež aktivuje IL10 a TGFβ, čím má protizápalovú funkciu. Jedna štúdia uvádza, že met­formín má schopnosť znižovať priemerné hladiny IL6 a TNFα, čo avšak môže byť spôsobené použitím meto­trexátu u všetkých pacientov [10].

Metformín môže zmierniť príznaky hyperplastických epidermálnych ochorení. Metformín inhibuje proliferáciu ľudských imortalizovaných keratinocytových (HaCaT) buniek znížením regulácie AMPK a signálnych dráh Erk. Zdá sa, že metformín môže inhibovať prozápalové cyto­kíny a indukovať apoptózu HaCaT-buniek, pravdepodobne inhibíciou signalizácie mTOR [14]. Nedávno sa ukázalo, že metformín znižuje proliferáciu HaCaT-buniek a indukuje apoptózu HaCaT-buniek spôsobom závislým od dávky. Reaktívne formy kyslíka hrajú ústrednú úlohu v apoptóze HaCaT-buniek spúšťanej metformínom [15]. Metformín aktivuje enzým AMPK, ktorý potláča zápalové reakcie znížením aktivity dendritických buniek, T-lymfocytov, makrofágov, endotelových buniek a monocytov. Inhibíciou komplexu I (redukovaný nikotínamid adenín dinukleotid/NADH -ubichinón-reduktáza), ktorý sa nachádza vo vnútornej mitochondriálnej membráne, met­formín znižuje tvorbu reaktívnych foriem kyslíka a môže výrazne zmeniť reakcie T-buniek [16]. Všetky tieto účinky boli opätovne potvrdené a zdôraznené nedávnymi štúdiami, ktoré tvrdia, že metformín významne znižuje koncentráciu mRNA a proteínov TNFα, IL6, IL8 a IL1β indukovaných TNFα a inhibuje jadrovú lokalizáciu p65, podjednotky NF-κB [17].

Ukázalo sa, že metformín zlepšuje pečeňovú toxicitu súvisiacu s liekmi. Konkrétne znižuje toxicitu liečby metotrexátom u pacientov so psoriázou a psoriatickou artritídou, pre ktoré sa bežne predpisuje [18,19]. Z hľadiska kvality života kombinovaná liečba metformínom a metotrexátom výrazne zlepšuje kvalitu života pacientov so psoriázou v porovnaní s liečbou samotným metotrexátom. Existuje veľa podobností medzi metformínom a metotrexátom, pokiaľ ide o biokinetiku a závislosť od dávky.

Psoriáza je ochorenie asociované so zápalovou reakciou. Štúdia autorov Kim et al hodnotila výskyt auto­imunitných ochorení u diabetických pacientov na kombinovanej terapie inhibítorom dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4i) a metformínom oproti liečbe samotným metformínom [20]. Výsledky naznačujú, že použitie kombinovanej terapie inhibítorov DPP4 s metformínom znižuje riziko autoimunitných ochorení, čím sa otvárajú nové farmakologické cesty na terapeutické zacielenie týchto ochorení.

Pacienti s diabetes mellitus (DM) majú oproti zdravej populácii vyššie riziko rozvoja psoriázy [21]. Preukázalo sa, že pacienti s DM majú naopak znížené riziko psoriázy, ak často užívajú metformín v porovnaní s tými, ktorí ho užívajú príležitostne. Na druhej strane, pacienti, ktorí majú v anamnéze liečbu inzulínom, hoci často užívajú metformín, nemajú nižšie riziko rozvoja psoriázy. Recentná retrospektívna štúdia na kohorte 234 585 pacientov užívajúcich metformín oproti skupine 125 921 pacientov neužívajúcich metformín dokázala nižšie riziko rozvoja imunologicky mediovaných ochorení, medzi ktoré patrí aj psoriáza [22].

Randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia publikovaná v roku 2016 bola prvou, ktorá hodnotila pro­gresiu psoriázy u pacientov s metabolickým syndrómom – výsledky tejto štúdie preukázali, že metformín spôsobuje výrazné zlepšenie PASI v porovnaní s placebom a tiež zlepšenie metabolického syndrómu [23]. Rovnaká štúdia zistila pokles kardiovaskulárnych (KV) rizikových faktorov (lipidový profil a krvný tlak), ktoré môžu prispieť k zníženiu závažnosti DM a KV-mortality u pacientov so psoriázou s metabolickým syndrómom. Rovnakí autori realizovali podobnú štúdiu aj v roku 2017, pričom sledovali pacientov so psoriázou a metabolickým syndrómom po podaní metformínu v dávke 1 000 mg denne [24]. Po liečbe metformínom bola preukázaná redukcia PASI, ESI a 45 % pacientov malo úplne zlepšenie. U pacientov užívajúcich metformín došlo k významnému zníženiu telesnej hmotnosti, BMI, obvodu pása, sérovej koncentrácie triacylglycerolov, celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu.

Autori Lebkowska et al popísali kazuistiku pacienta s inzulínovou rezistenciou typ B asociovanou so zmiešanou chorobou spojivového tkaniva (Sharpov syndróm) [25]. Tento pacient bol úspešne liečený kombináciou metformínu, hydroxychlorochinolónu a meto­trexátu. Moore et al prezentovali prípad pacienta so psoriázou, ktorá sa zhoršila zahájením inzulínovej terapie [26]. Zastavenie podávania inzulínu a opätovné nasadenie metformínu viedlo k ústupu psoriázy.

El-Gharabawy et al v svojej štúdii sledovali pacientov so psoriázou, ktorí si aplikovali topickou liečbu (uhoľný decht, analógy vitamínu D₃ a kortikosteroidy) a per­orálne metformín 850 mg v dávke 2-krát denne [27]. Liečba liekmi proti psoriáze v kombinácii s metformínom a pioglitazónom viedla k významnému zníženiu CD4⁺ T-buniek, ale nezistila sa žiadna významná zmena CD8⁺ T-buniek.

Nedávna štúdia dokázala, že pacienti so psoriázou a metabolickým syndrómom liečení metotrexátom a metformínom vykazovali merateľné zlepšenie stavu ochorenia v porovnaní s pacientmi liečenými monoterapiou metotrexátom [28]. PASI u pacientov so psoriázou s metabolickým syndrómom užívajúcich kombináciu metformínu a metotrexátu bolo signifikantne nižšie ako u pacientov liečených metotrexátom v monoterapii. Skupina s kombinovanou liečbou metformínom a metotrexátom tiež preukázala významný pokles koncentrácie glukózy a triglyceridov v krvi po 3 mesiacoch. Súčasné dôkazy o prínosoch metformínu u pacientov so psoriázou sú uvedené v tab.

Ako už bolo spomenuté, cytokíny IL17 a IL23 boli identifikované ako kľúčové v patogenéze psoriázy a udržiavaní subklinického systémového zápalu. Štúdia in vitro japonských autorov ukázala inhibičný efekt metformínu na upreguláciu IL23 cez poškodenie Nfkbiz-upregulácie, čo vedie k zníženej produkcii IL23 dendritickými bunkami [31]. Recentná genetická štúdia z Veľkej Británie preukázala, že aktivácia AMPK metformínom má protektívny efekt proti neskorému nástupu psoriázy [32].

Čo sa týka bezpečnostného profilu metformínu, v observačnej štúdii s 2 277 pacientmi so psoriázou a DM2T, ktorí dostávali metformín, sa v porovnaní so skupinou rovnakej veľkosti bez metformínu nezistila žiadna zvýšená úmrtnosť, závažná psoriáza, hospitalizácia súvisiaca so psoriázou ani žiadna iná príčina hospitalizácie [30]. Bezpečnosť metformínu je všeobecne akceptovaná u pacientov so psoriázou, dokonca aj u pacientov s komorbiditami, ako je koronárna choroba srdca, artériová hypertenzia a dyslipidémia. Užívanie metformínu môže byť problémom u pacientov so zlyhaním obličiek, pretože je kontraindikovaný pri chronickom ochorení obličiek pri poklese glomerulovej filtrácie eGFR < 0,5 ml/s/1,73 m².

MET – metformín MS – metabolický syndróm MTX – metotrexát PASI – Psoriatic Area Severity Index

Záver

Ako sa ukazuje, metformín je viac než len perorálne antidiabetikum, najmä vďaka svojmu priamemu protizápalovému účinku. Metformín pôsobí na mitochondriálnu funkciu a bunkovú homeostázu, pretože práve dysregulácia autofágie alebo mitochondriálnej funkcie v imunitných bunkách zvyšuje náchylnosť na rozvoj autoimunitných a zápalových ochorení [33]. Chronický zápal je kľúčovým faktorom v patofyziológii psoriázy ako i ostatných komorbidít, napríklad DM2T. Je popisované, že pacienti so psoriázou majú vyššie riziko rozvoja abdominálnej obezity, inzulínovej rezistencie a dyslipidémie, čo sú súčasti metabolického syndrómu [34]. Práve obezita a súvisiaci chronický subklinický systémový zápal môžu byť zásadné faktory spájajúce DM2T a psoriázu. Na základe doteraz známych zistení možno povedať, že metformín hrá dôležitú úlohu pri liečbe auto­imunitných ochorení, metotrexát v kombinácii s met­formínom dosahuje lepšie výsledky ako meto­trexát v monoterapii, rovnako ako dobré výsledky boli preukázané u topickej liečbe v kombinácii s metformínom. Rovnako metformín znižuje riziko rozvoja psoriázy u diabetických pacientov a taktiež dobré výsledky boli dosiahnuté u pacientov so psoriázou a metabolickým syndrómom so zlepšením ochorenia.

Môžeme zhodnotiť, že použitie metformínu je bezpečné u pacientov so psoriázou spojenou s DM2T, metabolickým syndrómom a obezitou. Antidiabetiká môžu byť užitočné pri liečbe psoriázy, najmä pri koexistujúcom DM2T alebo keď je imunosupresia kontraindikovaná. Okrem toho pri psoriáze sprevádzanej metabolickým syndrómom s nedostatočnou odpoveďou na biologické terapie by metformín mohol byť alternatívnou liečbou a dôležitým doplnkom pri liečbe tohto chronického auto­imunitného ochorenia. Pretože psoriázu často sprevádzajú komorbidity, terapeutický manažment choroby musí brať do úvahy aj komorbidity. Avšak na reálne využitie v každodennej klinickej praxi je potrebné pre­ukázať účinnosť a pozitívny efekt metformínu vo väčších randomizovaných klinických štúdiách u pacientov so psoriázou.

Práca bola podporená projektom Dlhodobý strategický výskum prevencie, intervencie a mechanizmov obezity a jej komorbidít ITMS2014+: 313011V344.

Autori článku nie sú v konflikte záujmu.