Význam vitamínu D pri nešpecifických črevných zápalových ochoreniach

The role of vitamin D for inflammatory bowel diseases

Crohn’s disease and ulcerative colitis are chronic inflammatory bowel diseases (IBD) most frequently affecting young patients. The aetiopathogenesis of IBD remains unclear. Without understanding the causes of IBD, causal treatment cannot be known and therapy is based on chronic immunosuppresion, which entails considerable side effects and financial costs. Vitamin D is a hormonally active vitamin with strong immunomodulatory effects. The high prevalence of IBD in northern Europe and the USA, genetic association studies and, especially, the results of experimental studies on animals indicate the significant role of VD in the aetiopathogenesis of IBD. Vitamin D supplementation and the saturation of the organism with 25(OH)D3 reserves might represent a novel approach to the treatment of IBD that could be simple, effective, safe and cheap.

Key words:
inflammatory bowel disease – IBD – Crohn’s disease – ulcerative colitis – vitamin D – pathogenesis – therapy

Autoři: T. Hlavatý ; A. Krajčovičová; J. Payer
Působiště autorů: Gastroenterologické a hepatologické oddelenie, V. interná klinika LF UK a UN Bratislava
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2012; 66(1): 37-43
Kategorie: IBD: Review Article

Souhrn

Crohnova choroba a ulcerózna kolitída sú chronické črevné zápalové ochorenia (IBD) postihujúce najmä mladých ľudí. Etiopatogenéza IBD je naďalej nejasná. Bez pochopenia príčin IBD tak nie je známa kauzálna liečba a ťažisko liečby spočíva v chronickej imunosupresii s častými vedľajšími účinkami a vysokými finančnými nákladmi. Vitamín D (VD) je hormonálne aktívny vitamín so silnými imunomodulačnými účinkami. Vysoký výskyt IBD na severe Európy a USA, genetické asociačné štúdie a najmä výsledky z experimentálnych štúdií na zvieratách poukazujú na významnú úlohu VD v etiopatogenéze IBD. Suplementácia VD a nasýtenie zásob 25(OH)D3 v organizme by mohli predstavovať nový prístup k liečbe IBD, ktorý by bol jednoduchou a lacnou alternatívou liečby s minimálnymi vedľajšími účinkami.

Kľúčové slová:
črevné zápalové ochorenia – IBD – Crohnova choroba – ulcerózna kolitída – vitamín D – etiopatogenéza – liečba

Nešpecifické črevné zápalové ochorenia

Nešpecifické črevné zápalové ochorenia (IBD) sú chronické relapsujúce zápalové ochorenia gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce dve základné formy, ulceróznu kolitídu (UC) a Crohnovu chorobu (CD). Patogenéza týchto ochorení je aj napriek intenzívnemu výskumu doposiaľ stále neobjasnená. V prípade CD v súčasnosti prevláda predstava multifaktoriálnej etiológie za účasti genetickej predispozície a mikrobiálnych, imunologických a environmentálnych rizikových faktorov. Výsledkom ich vzájomných interakcií je zrejme narušená funkcia slizničného imunitného systému čreva, prenikanie nepatogénnych baktérií do hlbokých vrstiev sliznice a rozvoj zápalového procesu, ktorý preniká cez celú črevnú stenu. Súčasný pohľad na patogenézu UC kladie menší dôraz na genetické faktory a väčší význam prikladá faktorom vonkajšieho prostredia. Ich výsledkom je chronický superficiálny zápal črevnej sliznice. Významnú úlohu hrajú zrejme pohárikovité bunky a tvorba hlienu.

Výskyt IBD je významne vyšší v severných krajinách a prevalencia vykazuje známy, tzv. severo-južný gradient [1]. Úlohu hladiny vitamínu D, ako možného vonkajšieho rizikového faktora prispievajúceho k rozvoju IBD, naznačuje aj fakt, že dostupnosť vitamínu D je v severných zemepisných šírkach najmä v zime výrazne redukovaná a jeho nízka hladina je v populácii IBD pacientov pomerne rozšírená [2].

Vitamín D

Vitamín D (VD) je skupina sekosteroidov rozpustných v tukoch, ktoré majú v ľudskom organizme rôznorodé hormonálne účinky. Hlavnými formami VD sú ergokalciferol (vitamín D2) a cholekalciferol (vitamín D3). Biologické účinky hormonálne aktívnej formy vitamínu D3 (kalcitriol) sú sprostredkované naviazaním na nukleárny receptor pre vitamín D (VDR). VDR je ligand-dependentný transkripčný faktor zo skupiny steroidných hormonálnych receptorov, ktoré tkanivovo špecificky modulujú expresiu génov. Výskum VDR sa spočiatku zameriaval dominantne na jeho úlohu v regulovaní sérovej hladiny kalcia a kostného metabolizmu. Nedávne výskumy však preukázali prítomnosť VDR v mnohých rozličných bunkách a tkanivách, kde reguluje rôznorodé nekalcemické aktivity, ako je proliferácia, diferenciácia buniek a regulácia imunitných procesov [3]. Výsledky novších štúdií naznačujú, že nedostatok vitamínu D môže mať významnú úlohu v patogenéze autoimunitných chorôb (skleróza multiplex, reumatoidná artritída, IBD, diabetes mellitus typ 1, systémový lupus erythematosus, psoriáza), onkologických ochorení (prostaty, prsníka, kolorektálneho karcinómu, leukémií, Kaposiho sarkómu, pankreasu, squamózneho karcinómu) a kardiovaskulárnych ochorení (hypertenzia).

Štandardným parametrom hodnotenia vitamínu D v organizme je sérová koncentrácia 25-hydroxy-vitamínu D (25(OH)D3). Táto forma má pomerne dlhý cirkulačný polčas 15 dní a reflektuje endogénnu produkciu aj exogénny príjem VD. Aktuálne stanovené normálne rozmedzie sérovej hladiny VD je 30–80 ng/ml (75–200 mmol/l). Hladina VD pod 5 ng/ml je konsenzuálne považovaná za extrémny deficit VD, ktorý vedie k rozvoju rachitídy a osteomalácie. Predmetom diskusií však zostávajú hodnoty definujúce dolnú hranicu koncentrácie vitamínu D, normálne rozmedzie, ako aj cieľová hranica pre exogénnu suplementáciu [13–19].

Rozsiahly výskum posledných rokov poukazuje na všeobecne rozšírený deficit vitamínu D v populácii, a to najmä na konci zimného obdobia [7–11]. Kontinuálne zmeny životného štýlu vo vyspelých krajinách vedú už od čias priemyselnej revolúcie v 19. storočí k zníženej expozícii slnečného žiarenia najmä v populáciách veľkomiest. Samotná expozícia slnečného žiarenia je závislá od intenzity slnečného žiarenia (t. j. od geografickej polohy, ročného obdobia, počasia a dennej doby), dľžky expozície, obsahu melanínu v koži, oblečenia a používania kozmetiky s UV ochrannými faktormi.

Opakovane bolo poukázané na to, že v dôsledku zmien životného štýlu má západná populácia neadekvátny príjem vitamínu D, najmä ku koncu zimného obdobia [10,22–26]. Príjem vitamínu D v potrave (najmä planktón konzumujúce morské ryby) je v západnej kultúre nízky, kontinuálne sa zvyšuje doba pobytu v interiéroch a bežne sa používajú opaľovacie krémy s vysokým stupňom UV ochrany. Vysoký výskyt deficitu vitamínu D bol pozorovaný v niekoľkých veľkých populačných štúdiách. Interpretácia a vzájomné porovnanie výsledkov týchto štúdií je limitované rôznorodosťou študovaných populácií, zemepisnej šírky a rozdielnymi definíciami normálnych hodnôt sérového vitamínu D. Viaceré štúdie však naznačujú až 50% prevalenciu hypovitaminózy D na konci zimy a 20% na konci leta [27].

Sérové hladiny vitamínu D sú nižšie na konci zimy

Z nedávnej veľkej populačnej nemeckej štúdie vyplýva, že až 81 % mužov a 89 % žien malo príjem vitamínu D v potrave nižší ako 200 IU/deň, u 57 % mužov a u 58 % žien bola nameraná nedostatočná hladina vitamínu D stredného stupňa (< 20 ng/ml) a toto percento sa zvýšilo až na 75 % u seniorov nad 65 rokov, dokonca aj v letných mesiacoch [12]. V tejto štúdii bol nedostatok vitamínu D ťažkého stupňa (< 5 ng/ml) pozorovaný u 1,1 % osôb počas letných mesiacov a u 3,3 % počas zimných mesiacov. Deficit vitamínu D ťažkého stupňa (< 10 ng/ml) bol pozorovaný u 8,7 % osôb v lete a 18,1 % v zime. Rozhodujúcimi nezávislými faktormi nízkej hladiny VD boli ročné obdobie, príjem vitamínu D v diéte, fyzická aktivita a život vo vzťahu u oboch pohlaví. Doplnkovými faktormi boli vek, užívanie menopauzálnych hormónov u žien, čas odberu krvi a BMI u mužov [12]. Medzi rizikové faktory hypovitaminózy D sa zaraďuje aj obezita a vzostup jej prevalencie na západe tak môže takisto prispievať k populačnému deficitu VD [7].

Toxicita vitamínu D je vzácna a najčastejšie spôsobená dlhodobou suplementáciou extrémne vysokými dávkami (50 000 IU a viac denne). Spočíva v hyperkalciémii a eventuálne v ireverzibilnom poškodení obličiek.

Na základe minimálnych dávok potrebných na prevenciu rachitídy boli v prvej polovici 20. storočia stanovené adekvátne dávky denného príjmu VD na 200 medzinárodných jednotiek (IU) pre deti a dospelých do 50 rokov, 400 IU pre dospelých vo veku 51–69 rokov a 600 IU pre seniorov 70 a viacročných [4]. Tieto boli v roku 2010 zvýšené na 600–800 IU/deň a rovnako bol zvýšený horný limit denného príjmu na 4 000 IU/deň [5]. Zaujímavé však je, že endogénna produkcia VD už po 10–15 min pôsobenia intenzívneho slnečného žiarenia (tzv. minimálnej erytematóznej dávky) zvyšuje sérovú koncentráciu vitamínu D o hodnoty, ktoré v štúdiách zodpovedajú exogénnemu príjmu 10 000 jednotiek VD [4]. Viacerí autori preto navrhujú zvýšiť odporučenia denných dávok ešte vyššie [6].

Prevalencia deficitu vitamínu D v skupine pacientov s IBD

Zdá sa, že pacienti s črevnými zápalovými ochoreniami majú obzvlášť vysoký výskyt deficitu VD [2]. Nedostatok vitamínu D u IBD pacientov môže mať rôzne príčiny. Pravdepodobne sa jedná o dôsledok kombinácie nižšieho príjmu vitamínu D, malabsorbcie a zníženého pobytu na slnku. IBD je najrozšírenejšie v severných krajinách a tento dobre známy fenomén je nazývaný severojužný gradient prevalencie IBD [1]. Znížená expozícia slnečného žiarenia v severných zemepisných šírkach a následný deficit VD je pomerne plauzibilným vysvetlením tohto fenoménu.

Vysoká prevalencia deficitu vitamínu D u pacientov s IBD bola pozorovaná v niekoľkých menších kohortových štúdiách [28–32]. V holandskej štúdii boli prediktívnymi faktormi dostatočnej hladiny VD na konci leta (dolná hranica sérovej koncentrácie 25(OH)D3 20 ng/ml) perorálna suplementácia vitamínom D, fajčenie, dovolenka s pobytom na slnku, vyhľadávanie slnka pri činnosti vonku a pravidelná návšteva solária [33]. V tejto štúdii bol pozorovaný signifikantný rozdiel v hodnotách vitamínu D medzi zimnými a letnými mesiacmi s rozdielom koncentrácií približne 3 ng/ml, p < 0,001. V štúdii na súbore 44 pacientov s Crohnovou chorobou pozoroval McCarthy prevalenciu deficitu vitamínu D (dolná hranica D3 < 20 ng/ml) u 18 % pacientov na konci leta a u 50 % pacientov na konci zimy [34]. Podobný nedostatok vitamínu D u 76 % pozorovaných osôb zaznamenala na konci leta aj japonská štúdia (dolná hranica D3 < 20 ng/ml) [30]. V írskej štúdii na súbore 58 pacientov s MC pozorovali Gilman et al nedostatok VD u 50 % pacientov (dolná hranica D3 < 20 ng/ml) na konci zimy a u 19 % pacientov na konci leta [35]. Početné retrospektívne analýzy definovali suplementáciu vitamínu D, nefajčiarov a ženské pohlavie ako nezávislé faktory asociované s nedostatočnou hladinou vitamínu D v lete a suplementáciu vitamínu D pri postihnutí hrubého čreva ako signifikantný faktor v zime.

Vitamín D a imunitný systém

Receptory pre vitamín D boli identifikované takmer vo všetkých bunkách ľudského organizmu [36]. Prvým impulzom pre výskum imunomodulačného účinku VD bolo objavenie receptorov pred VD v bunkách imunitného systému. Prítomnosť 1α-hydroxylázy v dendritických bunkách a makrofágoch svedčí pre lokálnu reguláciu syntézy VD v mieste zápalu [37]. Toto pozorovanie nasvedčuje pre autokrinný alebo parakrinný mechanizmus pôsobenia VD. Účinok VD na imunitný systém je komplexný. VD stimuluje proliferáciu regulačných T-lymfocytov a inhibuje proliferáciu iných imunitných buniek. VDR je v hojnom počte exprimovaný väčšinou imunitných buniek, vrátane antigén prezentujúcich buniek, monocytov, makrofágov, dendritických buniek, cytotoxických NK buniek, T- a B-lymfocytov [38–40]. Experimentálne bol preukázaný vplyv VD na inhibíciu diferenciácie CD4+ T-buniek na Th1-bunky, inhibíciu ich efektorových funkcií, stimuláciu produkcie regulačných T-lymfocytov, IL-4 a TGF ß [3]. Taktiež bol dokázaný in vitro účinok 1,25 (OH)D3 v potlačení produkcie IL-1ß v makrofágoch [41].

Mnohé štúdie takisto naznačujú silný protizápalový účinok a preventívny vplyv agonistov VDR na viaceré autoimunitné ochorenia. Agonisti vitamín D receptora priaznivo pôsobili na zvieracích modeloch systémového lupus erythematosus, diabetes I typu, reumatoidnej artritídy a sclerosis multiplex [42–49]. Vo viacerých in vitro aj in vivo štúdiách 1,25(OH)2D3 vyvolal diferenciáciu a aktivizáciu regulačných T-lymfocytov, ako možný mechanizmus imunomodulačného účinku vitamínu D [50,51]. Barrat et al poukazujú na účinok in vitro kombinácie 1,25(OH)2D3 a dexametozónu spočívajúci v indukcii T-regulačných buniek produkujúcich inhibičný IL-10 [50]. 1,25(OH)2D3 indukoval na experimentálnom myšacom modeli diabetes mellitus proliferáciu populácie CD4/CD25+ T-regulačných buniek a chránil myši pred rozvojom ochorenia [51]. V malej klinickej open label štúdii na 19 pacientoch s reumatoidnou artritídou sa preukázal priaznivý účinok VDR agonistu alfakalcidiolu (1α-hydroxyvitamín D3) u 89 % pacientov [52].

Experimentálne štúdie o vplyve vitamínu D na zvieracích modeloch IBD

Prvé štúdie, ktoré sa venovali vplyvu VD na funkciu gastrointestinálneho traktu na zvieracích modeloch, preukázali, že suplementácia VD u krtov holých, ktoré sú vzhľadom na život v podzemí prirodzene VD deficientné, vedie k 1,8-násobnému zvýšeniu príjmu potravy, zväčšeniu céka a k zvýšeniu fermentačných procesov v slepom čreve. Zaujímavosťou je, že produkcia mastných kyselín s krátkymi reťazcami (SCFA) vzrástla 1,4-násobne [53]. SCFA sú známymi nutričnými faktormi kolonocytov a ich deficit je dávaný do súvisu s rozvojom UC.

Pozitívny účinok agonistov receptore pre VD (VDR) na prevenciu a priebeh kolitídy sa ukázal v mnohých experimentálnych štúdiách na zvieracích modeloch IBD. V experimentálnom modeli kolitídy na IL-10 knock-outovaných myšiach bol pozorovaný priaznivý vplyv VD [54]. U IL-10 deficientných myšiek sa vo veku 5–8 týždňov rozvíja kolitída a tretina zomiera na anémiu a chudnutie. Absencia VD v diéte IL-10 deficientných myší vedie k rýchlejšiemu rozvoju kolitídy a jej ťažšiemu priebehu. Naopak, suplementácia VD v diéte signifikantne zlepšila závažnosť ochorenia. Suplementácia VD po začiatku ochorenia viedla k zastaveniu progresie ochorenia a zlepšeniu príznakov [46].

Takisto genetické vyradenie receptora pre VD (u VDR KO myší) vedie k ťažkému zápalu gastrointestinálneho traktu [55]. Lymfocyty u VDR KO myší produkovali po stimulácii viac IFN-γ a mali intenzívnejšiu odpoveď v reakcii zmiešaných lymfocytov v porovnaní s geneticky nemodifikovanými wild-type (WT) myškami. Navyše CD4+/CD25RBhigh T-bunky z VDR KO myší vyvolali po transfere na zdravé myši oveľa závažnejšiu kolitídu ako rovnaké lymfocyty z WT myší. U VDR/IL-10 dvojnásobne knock-outovaných myší (DKO) bol pozorovaný rýchlejší nástup IBD, ktorý viedol k smrti všetkých myšiek do 8. týždňa života. Myši s knock-outovaným iba VDR alebo iba IL-10 mali v danom čase iba mierne príznaky ochorenia [55]. Autori štúdie sa domnievajú, že závažnejší priebeh IBD u DKO myší bol daný imunitne a nie zmenou v metabolizme kalcia alebo zmenou funkcie tráviaceho traktu. Ďalším dôležitým pozorovaním tejto štúdie bolo, že u VDR KO myší sa po experimentálnej infekcii Schistosoma mansoni vyvinul rozsiahly granulomatózny zápal na rozdiel od WT myší. U VDR/IL-10 dvojnásobne knock--outovaných myší bolo možné na rozdiel od IL-10 KO myší pozorovať spontánny vývoj fulminantnej formy IBD aj napriek liečbe antibiotikami a chovaní v prostredí bez patogénov [56]. Ak však boli tieto isté myši držané v úplne abakteriálnom prostredí (t. j. vylúčenie aj nepatogénnych kmeňov), kolitída sa nevyvinula až do momentu kontaminácie prostredia baktériami. V experimentálnom prenose T-buniek, indukovali CD4+ T-lymfocyty z DKO myší, na rozdiel od CD4+ T-lymfocytov z IL-10 KO myší, rozvoj IBD u prijímajúcich myší s deficitom lymfocytov.

V zaujímavom experimente tí istí autori ukázali, že T-lymfocyty VDR KO myší majú nedostatočnú cirkuláciu do tráviaceho traktu (deficitný homing) s následnou redukciou počtu špecifických regulačných CD8αα intraepiteliálnych lymfocytov. Dôsledkom bola znížená hladina cytokínu IL-10 v sliznici a zvýšená zápalová odpoveď imunitného systému na normálnu bakteriálnu flóru gastrointestinálneho traktu [56]. Expozícia 1,25(OH)D3 viedla k inhibícii TNF-α a potlačeniu symptómov kolitídy u IL-10 knock-outovaných myší [57].

Dendritické bunky exponované dexametazónom a 1,25(OH)2D3 vykazovali slabšiu špecifickú CD4+/CD25-T-bunkovú odpoveď na enterálne antigény, ako aj nižšiu sekréciu cytokínov a účinne redukovali patologickú odpoveď gastrointestinálneho traktu po prenose CD4+/CD25-T-buniek u SCID myší [58].

Ďalším významným faktorom ovplyvňujúcim účinok vitamínu D je príjem kalcia v potrave. U myší s vyvolaným deficitom VD a chovaných diétou s nízkym obsahom vápnika sa rozvinula najťažšia forma experimentálnej kolitídy. Pri následnej liečbe vitamínom D bolo pozorované pri rovnakej nízkokalciovej diéte výrazné zlepšeniu symptómov kolitídy [46].

Výsledky štúdia Konga et al takisto poukazujú na dôležitú úlohu VD v homeostáze slizničnej bariéry a udržiavaní integrity epitelových spojení [59]. V experimentálnom modeli kolitídy navodenej dextran síranom sodným (DSS) sa skúmala úloha receptora pre VD na slizničnú bariéru. Zatiaľ čo VDR +/+ myši boli voči 2,5 % DSS odolné, u VDR-/- myší sa rozvinula ťažká kolitída vedúca v priebehu dvoch týždňov k smrti. Pomocou konfokálnej a elektrónovej mikroskopie sa po troch dňoch pôsobenia DSS u VDR -/- myší pozorovalo výrazné narušenie epiteliálnych junkcií. V bunkových kultúrach mal 1,25(OH)D3 zreteľný vplyv na integritu tesných spojení (tight junctions), zvyšoval expresiu junkčného proteínu a udržiaval tak štrukturálnu integritu tesných spojení pri pôsobení DSS [59].

V ďalšej štúdii sa sledovala úloha VD pri tvorbe mucínu v pohárikovitých bunkách [60]. U VDR knock-outovaných (KO) myší boli namerané nižšie hodnoty mucínu v pohárikovitých bunkách a tento mal navyše aberantnú štruktúru. Keď sa však normalizovala hladina kalcia, obsah a štruktúra mucínu u KO myší nebola signifikantne odlišná od normálnych (wild-type) myší. Bolo taktiež dokázané, že VD znižuje aktivitu NFkB v sliznici čreva po stimulácii baktériami [61].

Výsledky početných štúdií s vitamínom D na experimentálnych zvieracích modeloch IBD tak jednoznačne poukazujú na dôležitú úlohu vitamínu D v kontrole zápalového procesu v sliznici gastrointestinálneho traktu. Vzhľadom na to, že vitamín D nemá negatívne účinky na antiinfekčnú imunitu a neznižuje prirodzenú obranyschopnosť organizmu, možno konštatovať, že výsledky experimentálnych štúdií jednoznačne podporujú rozšírenie výskumu vitamínu D pri IBD na predklinické a klinické štúdie.

Úloha vitamínu D v etiopatogenéze IBD

Deficit vitamínu D môže hrať významnú úlohu v etiopatogenéze IBD. Viacerí autori poukazujú na to, že mechanizmom by mohla byť zmena životného štýlu a nedostatočná expozícia slnečného žiarenia, ktorá vedie k deficitu vitamínu D. Tento má za následok potenciáciu imunitnej odpovede regulovanej Th1-lymfocytmi, a tým zvýšenie náchylnosti na rozvoj imunopatologických ochorení, ako je CD [62]. Výsledky genetických štúdií takisto poukazujú na možný vplyv vitamínu D v etiopatogenéze IBD. VDR gén sa mapuje do oblasti na chromozóme 12, ktorá bola v celogenómových asociačných štúdiách asociovaná s IBD. Takisto niektoré polymorfizmy VDR génu boli asociované s predispozíciou ku CD [63]. Menšia štúdia z Iránu naznačila možnú asociáciu Fok I polymorfizmu vo VDR receptorovom géne a CD [64]. Polymorfizmus VDR génu Bsml bol v jednej štúdii asociovaný s UC [65].

V holandskej štúdii na súbore 316 pacientov s IBD boli nízke hladiny vitamínu D (< 16,8 ng/ml) asociované so zvýšenou aktivitou ochorenia [33]. V menšej štúdii Josepha et al boli sérové hladiny 25(OH)D3 signifikantne nižšie u pacientov s CD v porovnaní s kontrolnou skupinou [66]. Nižšia hladina VD bola asociovaná s nižšou expozíciou slnečného žiarenia a ťažším priebehom ochorenia. Aktivita ochorenia hodnotená podľa Harvey-Bradshawovho indexu negatívne korelovala so sérovou hladinou 25(OH)D3 (r = -0,484; p < 0,004).

Vo viacerých štúdiách bola pozorovaná sezonalita exacerbácií IBD. Výsledky týchto štúdií nie sú úplne konzistentné, väčšina však poukazuje na zvýšenú aktivitu ochorenia na konci zimného obdobia alebo v jarných mesiacoch a naopak zníženú aktivitu na konci letného obdobia [67].

Možnosti využitia vitamínu D v liečbe črevných zápalov

Vitamín D môže byť vďaka svojmu imunomodulačnému účinku novou bezpečnou a efektívnou modalitou v liečbe imunopatologických stavov včítane IBD. Zdá sa, že vitamín D selektívne reguluje imunitné procesy bez negatívneho ovplyvnenia protiinfekčnej imunity organizmu [68]. Vitamín D signifikantne zabraňuje rozvoju prinajmenšom dvoch experimentálnych imunopatologických chorôb a predľžil prežívanie transplantovaných orgánov účinnejšie ako liek prvej voľby cyklosporín [45,46,69].

Napriek rozsiahlym výsledkom z experimentálnych zvieracích modelov a in-vitro štúdií, máme v súčasnosti k dispozícii iba veľmi málo klinických údajov o účinku VD na aktivitu alebo imunitné reakcie IBD pacientov. U pacientov s UC 1,25-(OH)2 D3 blokuje proliferáciu kolonocytov a T-lymfocytov [70,71]. V malej štúdii na súbore 35 pacientov s CD, ktorí dostávali 1,25(OH)D3 (0,25 µg dvakrát denne) alebo 25(OH)D3 (1 000 IU/deň) bolo pozorované signifikantné zníženie klinickej aktivity ochorenia meranej pomocou CDAI, ako aj hladiny CRP [72]. Iná klinická štúdia ukázala, že UVB žiarenie pri návšteve solária po dobu 10 min, trikrát týždenne po dobu 6 mesiacov normalizovalo sérovú hladinu 25(OH)D3 u pacientov s Crohnovou chorobou a syndrómom krátkeho čreva [73]. Toto pozorovanie naznačuje, že UVB žiarenie (helioterapia) by mohla byť plnohodnotnou alternatívou k farmakologickej suplementácii vitamínom D alebo syntetickými analógmi VD. V reumatologických a neurologických štúdiách pacienti s nedostatkom VD dobre tolerovali farmakologické podávanie 25(OH)D3 do bolusovej dávky až 280 000 IU týždenne [6,74].

Pacienti s IBD majú zvýšené riziko vzniku osteoporózy [75,76]. Patogenéza osteoporózy asociovanej s IBD je multifaktoriálna. Rizikovými faktormi sú terapia steroidmi, malnutrícia, chronický vyčerpávajúci zápal a nedostatok vitamínu D. Nízka hladina vitamínu D je významným rizikovým faktorom osteoporózy v celej populácii, pretože vyúsťuje do sekundárneho hyperparatyreoidizmu a zvýšenej kostnej resorpcie. Suplementácia vitamínu D a vápnika je všeobecne uznanou prevenciou rozvoja osteoporózy a kostných fraktúr.

Vitamín D hrá zrejme svoju úlohu aj v prevencii kolorektálneho karcinómu. Pacienti s UC aj CD majú zvýšené riziko rozvoja kolorektálneho karcinómu (CRC) [77]. Svojím vplyvom na dráhu ß-katenínu a vrodenú imunitnú odpoveď ovplyvňuje vitamín D vznik aj progresiu CRC a je preto sľubnou chemopreventívnou substanciou [78,79].

Vzhľadom na rozsiahle a konzistentné výsledky z experimentálnych, ako aj malých klinických štúdií je možné predpokladať významnú úlohu suplementácie vitamínu D a helioterapie v prevencii a/alebo liečbe nešpecifických črevných zápalových ochorení. Potvrdenie týchto predpokladov si však vyžaduje uskutočniť ďalšie štúdie.

Záver

Vitamín D (VD) je hormonálne aktívny vitamín so silnými imunomodulačnými účinkami. Vysoký výskyt IBD na severe Európy aj USA, genetické asociačné štúdie a najmä výsledky z experimentálnych štúdií na zvieratách poukazujú na významnú úlohu VD v etiopatogenéze IBD.

Nakoľko klinické dáta takmer absentujú, je dôležité realizovať štúdie, ktoré by skúmali, či a akým mechanizmom je VD zapojený do etiopatogenézy IBD, aký je jeho vplyv na mukozálny imunitný systém a na zloženie mikrobiálnej flóry. Suplementácia VD a nasýtenie 25(OH)D3 zásob v organizme by mohli predstavovať nový prístup v liečbe IBD, ktorý by bol jednoduchou a lacnou alternatívou liečby s minimálnymi vedľajšími účinkami.

Táto práca bola podporená grantom MZSR č. 2007/19-UK-02

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 20. 1. 2012

Přijato/Accepted: 10. 2. 2012

doc. MUDr. Tibor Hlavaty, PhD.

Gastroenterologické a hepatologické oddelenie

V. interná klinika LF UK a UNB

Univerzitná nemocnica Bratislava

Ružinovská 6, 826 06 Bratislava

tibor.hlavaty2@gmail.com

Zdroje

1. Sonnenberg A, McCarty DJ, Jacobsen SJ. Geographic variation of inflammatory bowel disease within the United States. Gastroenterology 1991; 100(1): 143–149.

2. Andreassen H, Rix M, Brot C et al. Regulators of calcium homeostasis and bone mineral density in patients with Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 1998; 33(6): 1087–1093.

3. Nagpal S, Na S, Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands. Endocr Rev 2005; 26(5): 662–687.

4. Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2004; 80 (6 Suppl): 1678S–1688S.

5. Ross CA, Taylor CL, Yaktine AK et al. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. The National Academies Press 2011.

6. Kimball SM, Ursell MR, O'Connor P et al. Safety of vitamin D3 in adults with multiple sclerosis. Am J Clin Nutrition 2007; 86(3): 645–651.

7. Lips P. Worldwide status of vitamin D nutrition. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 121(1–2): 297–300.

8. Rucker D, Allan JA, Fick GH et al. Vitamin D insufficiency in a population of healthy western Canadians. CMAJ 2002; 166(12): 1517–1524.

9. Looker AC, Dawson-Hughes B, Calvo MS et al. Serum 25-hydroxyvitamin D status of adolescents and adults in two seasonal subpopulations from NHANES III. Bone 2002; 30(5): 771–777.

10. Nesby-O'Dell S, Scanlon KS, Cogswell ME et al. Hypovitaminosis D prevalence and determinants among African American and white women of reproductive age: third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. Am J Clin Nutr 2002; 76(1): 187–192.

11. Holick MF, Siris ES, Binkley N et al. Prevalence of Vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(6): 3215–3224.

12. Hintzpeter B, Mensink GBM, Thierfelder W et al. Vitamin D status and health correlates among German adults. Eur J Clin Nutr 2008; 62(9): 1079–1089.

13. Lips P. Which circulating level of 25-hydroxyvitamin D is appropriate? J Steroid Biochem Mol Biol 2004; 89–90(1): 611–614.

14. Dawson-Hughes B, Heaney R, Holick M et al. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int 2005; 16(7): 713–716.

15. Lips P, Chapuy MC, Dawson-Hughes B et al. An international comparison of serum 25-hydroxyvitamin D measurements. Osteoporos Int 1999; 9(5): 394–397.

16. Carter GD, Carter CR, Gunter E et al. Measurement of Vitamin D metabolites: an international perspective on methodology and clinical interpretation. J Steroid Biochem Mol Biol 2004; 89–90(1): 467–471.

17. Binkley N, Krueger D, Cowgill CS et al. Assay Variation Confounds the Diagnosis of Hypovitaminosis D: A Call for Standardization. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(7): 3152–3157.

18. Hollis BW. Comparison of Commercially Available 125I-based RIA Methods for the Determination of Circulating 25-Hydroxyvitamin D. Clin Chem 2000; 46(10): 1657–1661.

19. Carter GD, Carter R, Jones J et al. How Accurate Are Assays for 25-Hydroxyvitamin D? Data from the International Vitamin D External Quality Assessment Scheme. Clin Chem 2004; 50(11): 2195–2197.

20. Prentice A, Goldberg GR, Schoenmakers I. Vitamin D across the lifecycle: physiology and biomarkers. Am J Clin Nutr 2008; 88(2): 500S–506S.

21. Binkley N, Novotny R, Krueger D et al. Low Vitamin D Status despite Abundant Sun Exposure. J Clin Endocrin Metab 2007; 92(6): 2130–2135.

22. Gloth FM 3rd, Gundberg CM, Hollis BW et al. Vitamin D deficiency in homebound elderly persons. JAMA 1995; 274(21): 1683–1686.

23. Malabanan A, Veronikis IE, Holick MF. Redefining vitamin D insufficiency. Lancet 1998; 351(9105): 805–806.

24. Thomas MK, Lloyd-Jones DM, Thadhani RI et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 1998; 338(12): 777–783.

25. Tangpricha V, Pearce EN, Chen TC et al. Vitamin D insufficiency among free-living healthy young adults. Am J Med 2002; 112(8): 659–662.

26. Lips P, Duong T, Oleksik A et al. A Global Study of Vitamin D Status and Parathyroid Function in Postmenopausal Women with Osteoporosis: Baseline Data from the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Clinical Trial. J Clin Endocrin Metab 2001; 86(3): 1212–1221.

27. Sullivan SS, Rosen CJ, Halteman WA et al. Adolescent girls in Maine are at risk for vitamin D insufficiency. J Am Diet Assoc 2005; 105(6): 971–974.

28. Jahnsen J, Falch JA, Mowinckel P et al. Vitamin D status, parathyroid hormone and bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2002; 37(2): 192–199.

29. Sentongo TA, Semaeo EJ, Stettler N et al. Vitamin D status in children, adolescents, and young adults with Crohn disease. Am J Clin Nutr 2002; 76(5): 1077–1081.

30. Kuwabara A, Tanaka K, Tsugawa N et al. High prevalence of vitamin K and D deficiency and decreased BMD in inflammatory bowel disease. Osteoporosis International 2009; 20(6): 935–942.

31. Pappa HM, Gordon CM, Saslowsky TM et al. Vitamin D Status in Children and Young Adults With Inflammatory Bowel Disease. Pediatrics 2006; 118(5): 1950–1961.

32. Souza HNd, Lora FLg, Kulak CAM et al. Low levels of 25-hydroxyvitamin D (25OHD) in patients with inflammatory bowel disease and its correlation with bone mineral density. Arq Bras Endocrinol Metabol 2008; 52(4): 684–691.

33. Bours P, Wielders J, Vermeijden J et al. Seasonal variation of serum 25-hydroxyvitamin D levels in adult patients with inflammatory bowel disease. Osteoporos Int 2010; 22(11): 2857–2867.

34. McCarthy D, Duggan P, O'Brien M et al. Seasonality of vitamin D status and bone turnover in patients with Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21(9): 1073–1083.

35. Gilman J, Shanahan F, Cashman KD. Determinants of vitamin D status in adult Crohn's disease patients, with particular emphasis on supplemental vitamin D use. Eur J Clin Nutr 2006; 60(7): 889–896.

36. Stumpf WE, Sar M, Reid FA et al. Target cells for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in intestinal tract, stomach, kidney, skin, pituitary, and parathyroid. Science 1979; 206(4423): 1188–1190.

37. Kreutz M, Andreesen R, Krause SW et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 production and vitamin D3 receptor expression are developmentally regulated during differentiation of human monocytes into macrophages. Blood 1993; 82(4): 1300–1307.

38. Miyaura C, Abe E, Nomura H et al. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 suppresses proliferation of murine granulocyte-macrophage progenitor cells (CFU-C). Biochem Biophys Res Commun 1982; 108(4): 1728–1733.

39. Koeffler HP. Vitamin D: myeloid differentiation and proliferation. Haematol Blood Transfus 1985; 29: 409–417.

40. Tanaka H, Abe E, Miyaura C et al. 1 alpha,25-Dihydroxycholecalciferol and a human myeloid leukaemia cell line (HL-60). The presence of a cytosol receptor and induction of differentiation. Biochem Biophys Res Commun 1983; 117(1): 86–92.

41. Tsoukas CD, Watry D, Escobar SS et al. Inhibition of Interleukin-1 Production by 1,25-Dihydroxyvitamin D3. J Clin Endocrin Metab 1989; 69(1): 127–133.

42. Tsoukas CD, Provvedini DM, Manolagas SC. 1,25-dihydroxyvitamin D3: a novel immunoregulatory hormone. Science 1984; 224(4656): 1438–1440.

43. Weishaar RE, Simpson RU. Involvement of vitamin D3 with cardiovascular function. II. Direct and indirect effects. Am J Physiol 1987; 253(6): E675–E683.

44. Smith EL, Pincus SH, Donovan L et al. A novel approach for the evaluation and treatment of psoriasis. Oral or topical use of 1,25-dihydroxyvitamin D3 can be a safe and effective therapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 1988; 19(3): 516–528.

45. Cantorna MT, Hayes CE, DeLuca HF. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 reversibly blocks the progression of relapsing encephalomyelitis, a model of multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93(15): 7861–7864.

46. Cantorna MT, Munsick C, Bemiss C et al. 1,25-Dihydroxycholecalciferol prevents and ameliorates symptoms of experimental murine inflammatory bowel disease. J Nutr 2000; 130(11): 2648–2652.

47. Cantorna MT. Vitamin D and autoimmunity: is vitamin D status an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence? Proc Soc Exp Biol Med 2000; 223(3): 230–233.

48. Mathieu C, Adorini L. The coming of age of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) analogs as immunomodulatory agents. Trends Mol Med 2002; 8(4): 174–179.

49. Cantorna MT, Hayes CE, DeLuca HF. 1,25-Dihydroxycholecalciferol Inhibits the Progression of Arthritis in Murine Models of Human Arthritis. J Nutrition 1998; 128(1): 68–72.

50. Barrat FJ, Cua DJ, Boonstra A et al. In Vitro Generation of Interleukin 10 producing Regulatory CD4+ T Cells Is Induced by Immunosuppressive Drugs and Inhibited by T Helper Type 1 (Th1) and Th2-inducing Cytokines. J Exp Med 2002; 128(1): 603–616.

51. Gregori S, Giarratana N, Smiroldo S et al. A 1Î±,25-Dihydroxyvitamin D3 Analog Enhances Regulatory T-Cells and Arrests Autoimmune Diabetes in NOD Mice. Diabetes 2002; 51(5): 1367–1374.

52. Andjelkovic Z, Vojinovic J, Pejnovic N et al. Disease modifying and immunomodulatory effects of high dose 1 alpha (OH) D3 in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheumatol 1999; 17(4): 453–456.

53. Yahav S, Buffenstein R. Cholecalciferol supplementation alters gut function and improves digestibility in an underground inhabitant, the naked mole rat (Heterocephalus glaber), when fed on a carrot diet. Br J Nutr 1993; 69(1): 233–241.

54. Kühn R, Löhler J, Rennick D et al. Interleukin-10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 1993; 75(2): 263–274.

55. Froicu M, Weaver V, Wynn TA et al. A crucial role for the vitamin D receptor in experimental inflammatory bowel diseases. Mol Endocrinol 2003; 17(12): 2386–2392.

56. Yu S, Bruce D, Froicu M et al. Failure of T cell homing, reduced CD4/CD8Î±Î± intraepithelial lymphocytes, and inflammation in the gut of vitamin D receptor KO mice. PNAS 2008; 105(52): 20834–20839.

57. Zhu Y, Mahon BD, Froicu M et al. Calcium and 1α,25-dihydroxyvitamin D3 target the TNF-α pathway to suppress experimental inflammatory bowel disease. Eur J Immunol 2005; 35(1): 217–224.

58. Pedersen AE, Schmidt EGW, Gad M et al. Dexamethasone/1α-25-dihydroxyvitamin D3-treated dendritic cells suppress colitis in the SCID T-cell transfer model. Immunology 2009;127(3): 354–64.

59. Kong J, Zhang Z, Musch MW et al. Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294(1): G208–G216.

60. Paz HB, Tisdale AS, Danjo Y et al. The role of calcium in mucin packaging within goblet cells. Experimental Eye Research 2003; 77(1): 69–75.

61. Wu S, Liao AP, Xia Y et al. Vitamin D Receptor Negatively Regulates Bacterial-Stimulated NF-ÎşB Activity in Intestine. Am J Pathol 2010; 177(2): 686–697.

62. Peyrin-Biroulet L, Oussalah A, Bigard M-A. Crohn's disease: The hot hypothesis. Med Hypotheses 2009; 73(1): 94–96.

63. Simmons JD, Mullighan C, Welsh KI et al. Vitamin D receptor gene polymorphism: association with Crohn's disease susceptibility. Gut 2000; 47(2): 211–214.

64. Naderi N, Farnood A, Habibi M et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms in Iranian patients with inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23(12): 1816–1822.

65. Dresner-Pollak R, Ackerman Z, Eliakim R, et al. The BsmI Vitamin D Receptor Gene Polymorphism Is Associated with Ulcerative Colitis in Jewish Ashkenazi Patients. Genet Test 2004;8(4):417-20.

66. Joseph AJ, George B, Pulimood AB et al. 25 (OH) vitamin D level in Crohn's disease: association with sun exposure & disease activity. Indian J Med Res 2009; 130(1): 133–137.

67. Lewis JD, Aberra FN, Lichtenstein GR et al. Seasonal variation in flares of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2004; 126(3): 665–673.

68. Cantorna MT, Hullett DA, Redaelli C et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Prolongs Graft Survival Without Compromising Host Resistance To Infection or Bone Mineral Density. Transplant 1998; 66(7): 828–831.

69. Hullett DA, Cantorna MT, Redaelli C et al. Prolongation of Allograft Survival By 1,25-Dihydroxyvitamin D. Transplantation 1998; 66(7): 824–828.

70. Thomas MG, Nugent KP, Forbes A et al. Calcipotriol inhibits rectal epithelial cell proliferation in ulcerative proctocolitis. Gut 1994; 35(12): 1718–1720.

71. Stio M, Bonanomi AG, d'Albasio G et al. Suppressive effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and its analogues EB 1089 and KH 1060 on T lymphocyte proliferation in active ulcerative colitis. Biochem Pharmacol 2001; 61(3): 365–371.

72. Miheller P, Műzes G, Hritz I et al. Comparison of the effects of 1,25 dihydroxyvitamin D and 25 hydroxyvitamin D on bone pathology and disease activity in Crohn's disease patients. Inflamm Bowel Dis 2009; 15(11): 1656–1662.

73. Koutkia P, Lu Z, Chen TC et al. Treatment of vitamin D deficiency due to Crohn's disease with tanning bed ultraviolet B radiation. Gastroenterology 2001; 121(6): 1485–1488.

74. Leventis P, Kiely PDW. The tolerability and biochemical effects of high dose bolus vitamin D2 and D3 supplementation in patients with vitamin D insufficiency. Scan J Rheumatology 2009; 38(2): 149–153.

75. Vestergaard P. Prevalence and pathogenesis of osteoporosis in patients with inflammatory bowel disease. Minerva Med 2004; 95(6): 468–480.

76. Schoon EJ, van Nunen AB, Wouters RSME et al. Osteopenia and Osteoporosis in Crohn's Disease: Prevalence in a Dutch Population-based Cohort. Scand J Gastroenterol 2000; 35 (Suppl): 43.

77. Farraye FA, Odze RD, Eaden J et al. AGA medical position statement on the diagnosis and management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2010; 138(2): 738–745.

78. Byers S, Rowlands T, Beildeck M et al. Mechanism of action of vitamin D and the vitamin D receptor in colorectal cancer prevention and treatment. Rev Endocr Metab Disord 2011 [Epub ahead of print].

79. Touvier M, Chan DSM, Lau R et al. Meta-Analyses of Vitamin D Intake, 25-Hydroxyvitamin D Status, Vitamin D Receptor Polymorphisms, and Colorectal Cancer Risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20(5): 1003–1016.