Transjugulární intrahepatální portosytémová spojka v terapii refrakterního ascitu: současný pohled jednoho pracoviště

Súhrn

Ascites a refrakterní ascites je jednou z nejzávažnějších komplikací portální hypertenze a jeho rozvoj je spojen s vysokou úmrtností. V případě refrakterity na léčbu zůstává jako léčebná modalita jaterní transplantace, provádění velkoobjemových paracentéz se substitucí albuminu nebo nechirurgické vytvoření portokaválního zkratu – transjugulární intrahepatální portosystémové spojky (TIPS). Místo v indikaci TIPS je stále diskutovaným tématem. Autoři přinášejí současný náhled na problematiku terapie refrakterního ascitu i vlastní zkušenosti s touto terapií u 361 nemocných v období posledních 22 let.

Klíčová slova:
portální hypertenze – refrakterní ascites – transjugulární intrahepatální portosystémová spojka

Přehled problematiky

Tvorba ascitu (volné tekutiny v dutině břišní) patří spolu s varikózním krvácením a jaterní encefalopatií mezi nejčastější a nejzávažnější komplikace portální hypertenze [1], která je i jeho nejčastější příčinou. V rámci diferenciální diagnostiky je ale třeba vyloučit i jiné možné příčiny, zejména srdeční selhávání, tumorózní nebo zánětlivé postižení peritonea nebo komplikovanou pankreatitidu.

V Evropě je nejčastějším patofyzio­logickým podkladem závažné portální hypertenze jaterní cirhóza (více než 80 %), méně častou příčinou bývá Budd-Chiari syndrom, venookluzivní choroba jater nebo prehepátální portální hypertenze.

Přesné patofyziologické mechanizmy nejsou dosud zcela známé. Jedním ze zásadních mechanizmů podílejících se na tvorbě ascitu u nemocných s jaterní cirózou jsou ale oběhové změny provázející asociovanou splachnickou vazodilataci se zvýšením minutového srdečního výdeje a zvětšením objemu extracelulární tekutiny s retencí sodíku. Posléze dochází ke snížení efektivního intravaskulárního objemu s aktivací sympatického nervového systému (SNS), osy renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a nadprodukcí adiuretinu (ADH) s retencí volné vody. Dochází k překročení poměru transudace/reabsorbce s akumulací ascitické tekutiny [2].

Klinicky dělíme ascites do tří stadií. První – ascites zjistitelný pouze zobrazovacím vyšetřením, druhé – ascites zjistitelný fyzikálním vyšetřením a vyžadující léčbu diuretiky s restrikcí sodíku v dietě a třetí – objemný až tenzní ascites. Riziko přechodu kompenzovaného stadia cirhózy do stadia dekompenzovaného s tvorbou ascitu je vysoké. V závislosti na progresi základního onemocnění se ascites objeví do 10 let od diagnózy jaterní cirhózy u 50–60 % nemocných [1,3]. Rozvoj ascitu je i významným negativním prog­nostickým ukazatelem. Pravděpodobnost úmrtí nemocných ve III. klinickém stadiu dle D´Amica, kam nemocní s ascitem patří, dosahuje v horizontu jednoho roku 20–40 % ­[3–7]. Mezi další prognostické ukazatele spolu s ­Child-Pugh a MELD skóre ­[8–10] patří i hodnoty natria a kreatininu v séru a hodnoty středního arteriálního tlaku [4,11]. Riziko dekompenzace velmi dobře odráží i hodnoty invazivně měřeného tlakového gra­dientu v jaterních žilách (hepatic venous pressure gradient – HVPG).

Při další progresi jaterního onemocnění dochází k vyčerpání kompenzačních mechanizmů. Zprvu zvýšený minutový srdeční výdej klesá, stupňuje se aktivita SNS, RAAS a ADH, rozvíjí se diluční hyponatremie a ascites přestává odpovídat na diuretickou léčbu. Hovoříme o refrakterním ascitu. Medián přežívání těchto nemocných se dále zkracuje a nepřesahuje šest měsíců [4]. Z klinického pohledu hovoříme o ascitu rezistentním nebo intraktabilním. Rezistentní je označován v případě, že k adekvátní mobilizaci tekutin nedochází ani při maximálních doporučených dávkách kombinované diuretické léčby (spironolakton, furosemid). Jako ascites intraktabilní pak v případě, že tato léčba nemůže být podávána pro závažné nežádoucí účinky (tab. 1) [12].

S přítomností ascitu se druží i další komplikace. Nemocní jsou v riziku rozvoje spontánní bakteriální peritonitidy (SBP). U hospitalizovaných nemocných je její výskyt vysoký (10–30 %) [13,14]. Diagnostická punkce se stanovením hodnoty polymorfonukleárních leukocytů a kultivačním vyšetřením ascitu je proto standardem péče o každého cirhotika s ascitem. I u adekvátně léčených nemocných ale dále zhoršuje jejich prognózu [15–17]. Úmrtnost epizody SBP dosahuje 10–30 % [13,18].

Další závažnou komplikací spojenou s progresí základního onemocnění je rozvoj hepatorenálního syndromu jak II. (pomalu progredujícího), tak I. typu (rychle progredujícího) [19]. Výskyt je udáván u 20 % nemocných s acitem v průběhu jednoho roku a objevuje se zejména u nemocných s již rozvinutou diluční hyponatremií a nízkým systémovým krevním tlakem [20]. Prog­nóza je velmi závažná s mediánem přežívání dva týdny u I. typu a šest měsíců u II. typu [20,21]. Na léčbu albuminem a vazokonstriktory odpoví jen část nemocných [22] a prognóza zůstává obecně nepříznivá.

U 5–10 % nemocných s acitem můžeme též nalézt klinicky významný, převážně pravostranný hydrothorax. Odpověď na kombinovanou léčbu diuretiky bývá v tomto případě horší než u nemocných s ascitem [23,24].

Léčba refrakterního ascitu zahrnuje provádění velkoobjemových paracentéz se substitucí albuminu (large volume paracentesis – LVP), v případě možnosti navození adekvátní natriu­rézy i podávání diuretik, provedení trans­jugulární intrahepatální portosystémové spojky (TIPS) a jaterní transplantaci [17].

Jaterní transplantace by měla být zvážena u všech nemocných s ascitem, zejména ascitem refrakterním na prvním místě.

Velkoobjemové paracentézy jsou efektivní a bezpečnou terapií za předpokladu současné substituce albuminu v doporučované a v prospektivních studiích ověřené dávce (8 g na litr vypuštěného ascitu) [12,16,17]. Jedná se však o léčbu čistě symptomatickou.

Vytvoření TIPS jako side-to-side portosystémové spojky vede k dekompresi portálního řečiště se snížením portosystémového gradientu. Následkem toho dochází ke snížení aktivity RAAS, ADH a SNS [25–27] a zvýšení efektivního intravaskulárního objemu. Tím je ovlivněn základní patofyziologický mechanizmus tvorby ascitu. Zlepšuje se perfuze ledvin, zvyšuje se natriuréza a ve vysokém procentu dochází k mobilizaci ascitické tekutiny. Léčba pomocí TIPS má však své limitace a jako každý výkon relativní i absolutní kontraindikace. Mezi ně patří zejména výraznější pokročilost jaterního onemocnění s Child-Pugh skóre 12 a více, MELD nad 18 a u nemocných s ascitem zejména kontraindikace kardiovaskulární (závažná plicní hypertenze, pokročilá srdeční insufi­cience) [28,29]. U nemocných s elevací kreatininu a vysokým MELD skóre je ale na druhou stranu nutno brát zřetel na možný podíl hepatorenálního selhávání, které pokročilost stanovenou pomocí MELD skóre nadhodnocuje [30].

Místo TIPS v terapii refrakterního ascitu je stále v některých otázkách diskutováno. Dosud byly publikovány výsledky šesti prospektivních randomizovaných studií porovnávajících TIPS s LVP celkem u 390 nemocných (tab. 2) [26,27,31–34].

Všechny studie se shodují na signifikantně vyšším efektu na kontrolu ascitu bez nutnosti paracentéz u nemocných s TIPS, ale současně na vyšším výskytu jaterní encefalopatie. Rozvoj jaterní encefalopatie je ale z části ovlivnitelný průměrem zkratu [30].

Ani mezi experty nepanuje shoda v interpretaci výsledků studií hodnotící vliv na přežívání [30,35–38]. První Lebrecova studie na rozdíl od všech následujících ukázala zhoršené přežívání nemocných po TIPS v porovnání s LVP, zejména u pacientů s pokročilejším jaterním onemocněním ve skupině C dle Childa a Pugha [26]. Diskutovanou slabinou této studie je zejména absence vylučovacích kritérií stran pokročilosti jaterního onemocnění a výrazně nižší technická úspěšnost zákroku v porovnání s pozdějšími pracemi i běžnou klinickou praxí. Studie však přinesla první, velmi zajímavé výsledky týkající se hemodynamických změn a humorální odpovědi po TIPS [26]. Naproti tomu tři pozdější práce v hodnocení vlivu na přežívání přinesly výsledky zcela opačné [30,33,34]. Největší studie severoamerická a studie španělských autorů rozdíly v přežívání u obou metod nepotvrdily (tab. 2) [27,32], stejně jako následně provedené multivariantní analýzy zahrnující prvních pět studií (včetně první studie Lebrecovy) [35–37]. Naopak následná multivariantní analýza při vyloučení diskutabilní Lebrecovy práce a hodnocení individuálních dat pacientů již favorizovala TIPS před LVP nejen stran snížení rizika hepatorenálního selhávání, ale i celkového přežívání [39]. Přesto je dle současných doporučení EASL jako metoda první volby doporučována velkoobjemová paracentéza.

Jak ukazuje ale i poslední randomizovaná studie, při tvrdších indikačních kritériích vylučujících pokročilejší nemocné po stránce jaterní insuficience mohou být výsledky přežívání signifikantně lepší.

Současně je třeba mít na paměti zmíněný příznivý efekt TIPS na snížení aktivity SNS, ADH a RAAS a renální perfuzi [26,27,31,40]. Tímto efektem i v prospektivních studiích porovnávajících TIPS s LVP došlo ke snížení výskytu HRS v TIPS skupinách [27] nebo alespoň k dlouhodobému zlepšení hodnot krea­tininu [31] na rozdíl od paracentézy, která v určitém procentu i při adekvátní substituci může vést k postparacentézní dysfunkci. Data o využití TIPS v terapii HRS jsou ale bohužel sporá. Přesto např. v práci Brensinga u nemocných odpovídajících na terapii vazokonstriktorem (terlipresinem) byl pozitivní efekt na snížení úmrtnosti na 31 nemocných s HRS II. i I. typu prokázán [41]. Přesto dle dosud platných doporučení je použití TIPS v terapii hepatorenálního selhávání stále diskutovaným tématem a není obecně přijato [17,28].

Naopak u nemocných s refrakterním jaterním hydrothoraxem je TIPS považován za efektivní léčebnou alternativu s poměrně vysokou odpovědí 60–80 % [42–45].

V případě rozsáhlejších endovaskulárních zákroků, mezi které provedení TIPS beze sporu patří, je důležitá cena a cost efektivita dané terapie. Z randomizovaných studií jsou výsledky cost analýzy dostupné jen ze studie Ginese. V této práci, v podmínkách pracovišť v USA a Španělsku, v časovém horizontu dvou let vyznělo srovnání ve prospěch LVP [27].

Pro náš středoevropský region nebyla dosud studie porovnávací nákladovost obou metod provedena. V našich podmínkách se cena nekomplikovaného TIPS, zejména v závislost na použitém druhu stentu, pohybuje v úrovni ­50–150 tis. Kč, naproti tomu LVP při evakuaci 6–7 litrů, za adekvátní substituce albuminem vychází přibližně na 5–6 tis. Kč na jednu paracentézu.

Zkušenosti centra v Hradci Králové

Fakultní nemocnice Hradec Králové patří od září roku 1992 mezi pracoviště, kde je trans­jugulární intrahepatální portosystémová spojka v rámci léčby refrakterního ascitu prováděna. Od tohoto data, do února 2014 podstoupilo léčbu refrakterního ascitu pomocí TIPS celkem 361 pacientů, z toho bylo 121 (34 %) žen (do tohoto souboru byli zařazeni i nemocní se současným recidivujícím varikózním krvácením a jaterním hydrothoraxem). Průměrný věk námi léčených pacientů byl 56 let, přičemž nejmladšímu a nejstaršímu nemocnému bylo 12 a 82 let. U všech nemocných byla tíže onemocnění klasifikována dle Child-Pugh klasifikace a později i MELD a Na-MELD skóre. Jak plyne z vlastní indikace, skupinu nemocných tvořili zejména nemocí s pokročilejší chorobou, řazení z 61 % a 39 % do skupiny B a C dle Child-Pugh. Průměrné MELD a ­Na-MELD skóre bylo 16 a 20 bodů (tab. 3). Jak ukazují i laboratorní hodnoty, vyšší hodnoty MELD a Na-MELD skóre plynuly z často asociované diluční hyponatremie a u některých nemocných i z počínajícího nebo již rozvinutého hepatorenálního selhávání.

Stejně jako u ostatních nemocných s diagnózou již rozvinuté jaterní cirhózy byla nejčastější příčinou jaterní léze konzumace alkoholu (63 %). Druhou a třetí nejpočetnější skupinu tvoří nemocní s neobjasněnou příčinou – 13 % a nemocní s jaterní cirhózou na podkladě chronické infekce HBV a HCV – 10 % (graf 1).

Technická úspěšnost byla na našem pracovišti vysoká a přesahovala 99 %. Jen u třech nemocných se v této indikaci nepodařilo zkrat vytvořit, u dvou pro asociovanou prehepatální portální hypertenzi s kavernomem porty a u jedné nemocné pro závažné technické komplikace. Jejich stav byl dále řešen pokračováním v paracentézách, provedením peritoneovenózního zkratu a jaterní transplantací.

Průměrný portosystémový gradient v celé skupině léčených byl před výkonem 21 mmHg a výkonem došlo k jeho redukci v průměru na 8 mmHg. To znamená snížení o 60 % (graf 2). Při výkonu pro refrakterní ascites je vždy snahou snížení gradientu nejen pod 12 mmHg jako u nemocných s varikózním krvácením, ale spíš pod 10 mmHg. Za celé sledované období od roku 1992 došlo k výraznému vývoji a změně spektra používaných stentů, zejména k posunu od nepotahovaných ke stentům potaženým ePTFE (graf 3).

Standardním postupem po výkonu bylo sledování nemocných ve 3–6měsíčních intervalech. Průměrná doba sledování u našich nemocných dosud činí 23,2 měsíce. Efekt na ascites byl hodnocen měsíc po vytvoření zkratu a dále během sledování. Zhodnocení nemohlo být provedeno u nemocných, kteří do jednoho měsíce zemřeli, a u nemocných, kteří vypadli ze sledování a nepodstoupili ani jednu ambulantní kontrolu (celkem 19 %) (graf 4A).

U hodnocených nemocných došlo ke kompletnímu vymizení ascitu u 49 % a u 31 % nemocných byl dále po výkonu ascites dobře kontrolován podávanými diuretiky. U 17 % nemocných došlo v průběhu sledování ke klinicky významné recidivě ascitu v souvislosti se stenózou zkratu, která byla uspokojivě řešitelná reintervencí s dobrou odpovědí. Pouze u 3 % nemocných musela být dále prováděna terapie pomocí LVP (graf 4B), přičemž sedm z těchto nemocných tvořili pacienti s pokračujícím významným abú­zem alkoholu a závažnou progresí jaterní insuficience. Tyto výsledky jsou více než srovnatelné s publikovanými daty.

Přežívání nemocných v našem souboru včetně časné jedno- a tříměsíční úmrtnosti také odpovídá publikovaným údajům. V jednom, třech, šesti a dvanácti měsících přežívalo 88,7 %, 76 %, 68,5 % a 56,8 % nemocných. Jaterní transplantaci následně podstoupilo 21 nemocných. Kumulativní přežívání dle Kaplan-Meiera v celé skupině ve 24 měsících přesahovalo 48 % (graf 5).

Při rozdělení nemocných do dvou podskupin dle Child-Pugh skóre je patrné očekávané horší přežívání nemocných ve skupině C, ale nedosahuje statistické významnosti (graf 6) na rozdíl od dělení nemocných dle MELD (MELD pod 18 a MELD 18 a více) (graf 7). Tento rozdíl opět odpovídá publikovaným údajům favorizujícím MELD skóre před Child-Pugh klasifikací u nemocných s refrakterním ascitem a odráží význam hodnot kreatininu pro stratifikaci nemocných [9,10,30]. To je jedním z problémů správné indikace nemocných k výkonu. I při lepší predikci pomocí MELD není znám jednoznačný ukazatel nebo skupina ukazatelů, které by s vysokou prediktivní silou jednoznačně určovaly vhodné a méně vhodné kandidáty výkonu.

Po provedení zákroku je jako u jiných nemocných zcela zásadní jejich další sledování s pokračováním terapie základního onemocnění a u nemocných s alkoholovou etiologií motivace k trvalé abstinenci. Následná péče o nemocné se zkratem sestává zejména z prevence nebo terapie přidružené jaterní encefalopatie, infekcí a samozřejmě sledování průchodnosti spojky pomocí ultrazvuku spolu se současným vyhledáváním hepatocelulárního karcinomu. Na rozdíl od nemocných indikovaných k výkonu pro varikózní krvácení jsou většinou dostatečné ultrazvukové, klinické a laboratorní kontroly bez nutnosti provádění kontrolních endoskopických vyšetření. Při každé z kontrol je samozřejmostí i hodnocení stavu nemocného s ohledem k možné indikaci k transplantaci jater.

Závěr

V současné době lze jistě říci, že trans­jugulární intrahepatální portosystémová spojka je již zavedenou metodou v terapii refrakterního ascitu a cirhotického pohrudničního výpotku. Jisté rezervy jsou stále ve výběru nemocných s maximálním profitem. V současných podmínkách je v popředí i otázka cost efektivity dané terapie. Vstupní finanční zátěž u nemocných léčených pomocí TIPS je samozřejmě vysoká, na druhou stranu je třeba mít na paměti, že provádění velkoobjemových paracentéz bez adekvátní substituce finančně náročným albuminem dnes již nelze považovat za terapii lege artis.

Podpořeno projektem MZ koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00179906 a Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. CZ.1.07/2.3.00/20.054, HEPIN II.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 1. 3. 2014

Přijato: 7. 4. 2014

MUDr. Tomáš Fejfar Ph.D.

II.interní gastroenterologická klinika

LF UK a FN Hradec Králové

tomas.fejfar@fnhk.cz